JPH03500781A - 結晶（５ｒ，６ｓ）‐２‐カルバモイルオキシメチル‐６‐［（１ｒ）‐ヒドロキシエチル］‐２‐ペネム‐カルボン酸及びその医薬処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 日６−２−カルバモイルオ　ジメチル−６−ＩＲ−ヒ゛ロ　ジエチル　−２−ぺ ゛ムーカルボン　゛　の　。

処方血 本発明は、ペネム酸類、それらの製造及びそれらを含む医薬処方物（製剤）に係 る。

本発明は、酸１分子当たり２分子の水を含有する、式（Ｉ）で表される（５Ｒ， ６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル】 −２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形を提供する。

この結晶ペネム酸は望ましい高い物理的安定性及び固体状態での化学的安定性及 び少ない吸湿性を呈する。これらの特性は、対応するアモルファスもしくは凍結 乾燥した（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒ ドロキシエチル１−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウムの特性から予期しえ ないし、それよりも優れる。該ペネムは、ＵＳ−Ａ−４４８２５６５及びＵＳ− Ａ−４５０８６４９に記載かつ特許請求されているように、広いスペクトルの抗 菌剤として有用である。医薬用途に関して、結晶化合物を使用すると、そのアモ ルファスもしくは凍結乾燥形態とは全く異なってより容易に適当な投与形態に調 製可能である。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシ エチル１−２−ペネム−３−カルボン酸（ＦＣＥ　２２１０１）の安定な結晶形 は、ペネム酸１分子当たり２分子の水を伴い、かつ以下の物理化学的特性を有す る：ｆａｌ　融点（ＤＳＣ）：　８３〜８５℃（分解）で融解開始（水−ア＋１ ４３℃（ｃ＝０．１．　アセトン）（ＣＩ　ＤＭＳＯ−ｄ、溶液中２００　ＭＨ ｚで記録した３Ｈ’　ＮＭＲスペクトルについて、メインシグナルの帰属は以下 のようである： 表土：　濃さく！￥）　、！：して表した２０”Ｃにおける安定性ＦＣＥ　２２ ＋０１ ナトリウム塩　９６．５　８８．２ ＦＣＥ　２２１０１ 酸・２Ｈｔ０　９９．４　９３．７ 表Ｉは、本発明の結晶ペネム酸が先行技術のナトリウム塩より大きな化学的安定 性を呈することを示す。ペネムナトリウム塩に関するデータ間の差が、２分子の 水を有するペネム酸に関するデータ間の差よりも大きい。

本発明は更に、ペネム酸１分子当たり２分子の水を含有する結晶の＜５Ｒ，６Ｓ ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２ −ペネム−３−カルボン酸の製造方法を提供する。該方法は以下の過程を有する ：ｆａｌ　（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）− ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウムを含有する溶液を 酸もしくは酸性樹脂で処理する、（ｂｌ　任意に存在する不純物もしくは残留物 を除去する、（Ｃ１ペネム酸の得られた結晶形を回収する。

結晶ペネム酸の製造は以下の方法によって実施してもよい： カッしＮ ペネムナトリウム塩のバッチを強力チオン交換樹脂（好ましくはマクロ網状タイ プのもの）の十分量とともに極性非水性溶媒中に分散させる。かく拌中に、殆ど の不溶性ペネムナトリウム塩でそのナトリウムイオンが水素イオンと交換すると 共に、ペネム酸の得られた遊離酸形が溶媒中に溶解する。樹脂をろ過により分離 するが、これは再生可能である。ろ過液は水で１：１に希釈する。

活性炭処理によって着色不純物由来の汚染を除く。

ろ通抜の溶液からの極性非水性溶媒の除去（真空蒸発による）及び冷却により、 高純度で最終生成物を結晶化させる。生成物は、結晶化プロセスを順次繰り返す ことにより更に精製可能である。結晶生成物は室温（もしくはそれ以下）、真空 下（例えば１３３〜２６７Ｐａ（１〜２　ｍ１ｅｎ））、無水リン酸のような乾 燥剤の存在下で乾燥する。

好ましい極性非水性溶媒はアセトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒド ロフラン及びエタノールである。

好ましいカチオン交換樹脂は：　Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ。

Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ　１５．　Ａ＋ｎｂｅｒｌｉｓｔ　ＸＮ−１０１０及びＡｍ ｂｅｒｌｉｔｅ　２００（全て　Ｈ＋形のもの）である。

力抜■ 別法として、ペネムナトリウム塩をゲルタイプの強力チオン交換樹脂（Ｈ゛形の Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ１２０のような）を充填したカラム中を、アセトン− 水で溶出させながら通過させる。生成物を含有するフラクションを木炭で処理し 、ろ過、濃縮、及び結晶ペネム酸が完全に沈澱するまで０〜５℃に冷却する。

方法Ω 別の方法は、ペネムナトリウム塩を水に溶解し、強酸（硫酸のような）の水溶液 を添加することである。ペネム酸は粉末状に沈澱する。これをろ過し、含水量ｌ Ｏ〜１２％に達するまで（これは水２分子に等しい）室温、真空下で乾燥する。

結晶ペネム酸は抗菌剤として有用である。典型的には非経口的に投与され、例え ば筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内に投与される。治療に効果的量が細菌感染を受 けたホストに投与される。感染のタイプ及び感染した個体の状態によって、活性 成分約１００■〜約５ｇの毎日の非経口的投与量が、約７０ｋｇの重さの温血動 物（ヒトを含む）の治療に使用される。好ましい投与量は約５００■〜約２ｇで ある。

本発明は、（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６＝［（ＩＲ）− ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形及び医薬的に許容可 能なキャリアもしくは希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。本発明は更に、（ ５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエ チルツー２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形及び弱塩基を含む医薬組成物（こ れは医薬的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤を含んでもよい）を提供する。

その向上した安定性のため、２分子の水を有する（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモ イルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カ ルボン酸の結晶形は特に医薬用途によく適する。化合物は非経口的に投与される ので、薬剤は注射に先立って滅菌水と混合する再構成用の粉末形態で市販可能で ある。ＦＣＥ　２２１０１酸／２Ｈ，Ｏの有効貯蔵期間は、その増強した安定性 により、ベネムナトリウム塩のを効貯蔵期間よりも長く、したがって顕著な物質 の分解なしに再構成前の貯蔵を延ばせる。これは、上布する場合に有意義な結晶 ＦＣＥ　２２１０１酸／２Ｈ２０の効果である。

再構成用粉末は理論的には結晶ＦＣＥ　２２１０１酸／２Ｈ２０゜のみ含有可能 であるにも係わらず、再構成において得られた組成物が所望のｐＨ約４．５〜約 ８．０を有する純粋な溶液を示すように、典型的にはモル比１：１で弱塩基と当 該化合物の乾燥混合物とするのが好ましい。

使用する適当な弱塩基は、有機または無機物（塩基性アミノ酸または炭酸塩のよ うな）でよい。好ましい有機塩基はアルギニン、好ましい無機塩基は炭酸ナトリ ウムである。以下の表■に示したように、化学的安定性試験において、貯蔵温度 ３０’Ｃ及び３５℃で結晶ＦＣＥ　２２１０１酸／２）１．０及びアルギニンの 滅菌乾燥ブレンドは固体状態で良好な化学的安定性を示す。表は、投与形態の物 質を異なる温度で３か月及び６か月貯蔵後のＨＰ　Ｌ　Ｃ実証方法により測定さ れた関連物質の％量を記載する。

いずれにしても、他の生理学的に許容可能な付形剤を含有してもよい結晶ＦＣε ２２１０１　酸／２Ｈ２０及びアルギニンを含む医薬組成物は、先に医療用途で 使用された凍結乾燥したナトリウムペネムカルボキシレート（Ａ、　Ｍ。

Ｌｏｖｅｒｒｎｇ、　Ｄ、Ａ、　Ｌｅ＊ｉｓ、　Ｌ、０．　Ｗｈｉｔｅ、　Ｃ， ＭｃＭｕｌｌｉｎ、　）Ｆ、Ｒ。

Ｒｏｕｔｈ、　Ａ、Ｐ、　ＭｃＧｏｗａｎ、　Ｄ、Ｓ、　Ｒｅｅｖｅｓ、　”Ｈ ｕｍａｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ＋ｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｐｅｎｅ ｒｎ　ＦＣＥ　２２１０１”。

２７ｔｈ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｉ ｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｎｅｗ 　Ｙｏｒｋ、４−７　０ｃｔｏｂｅｒ１９８７）よりもかなり安定である。

事実、以下の表■に立証されるように、異なる温度における貯蔵後にＨＰＬＣで 測定した関連物質の％量に関し、結晶ＦＣＥ　２２１０１酸／２Ｈ２０及びアル ギニンの滅菌乾燥ブレンドは温度と極めて密接に関連する一般的上昇傾向を示す が、２５℃で１２か月後でさえ最低値を維持する。反対に、凍結乾燥したナトリ ウムペネムカルボキシレートは全ての貯蔵温度で２〜３倍高い関連物質量を示し 、保健当局によって一般に課せられる長期貯蔵有効期間と比較して不満足な有効 貯蔵期間を示す。

も 衰 υ 医薬組成物は滅菌した注射用水性もしくは油性のサスペンションの形態であって もよい。このサスペンションは適当な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を使用する 公知の技術にしたがって処方し得る。適当な懸濁剤は例えばナトリウムカルボキ シメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビア ゴムである。適当な分散もしくは湿潤剤は天然リン脂質（例えばレシチン）、ま たは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステア レート）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または酸化エチレンと部分エステル（ 脂肪酸及びヘキシトール由来）との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソル ビトールモノオレエート）、または酸化エチレンと部分エステル（脂肪酸及び無 水へキシトール由来）との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモ ノオレエート）であり得る。

滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の滅菌 注射用溶液もしくは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であっても よい。許容可能な付賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル溶液、等帳場化ナトリウ ム溶液が使用可能である。更に、溶媒もしくは懸濁媒体として滅菌不揮発性油が 通常使用される。

この目的には合成モノもしくはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油が使 用可能である。更にオレイン酸のような脂肪酸を注射用処方物の調製において使 用する。

以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明する。

皇血拠よ 純度８６．７％を有すル（）ＩＰＬｃ　Ｇ、：、にり決定＞　（５Ｒ，６Ｓ）− ２−カルバモイルオキシメチル−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−ペ ネム−３−カルボン酸ナトリウムから開始した。５ｇのこの物質を１５ｇのＤｏ ｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ８　（Ｈ＋形）の５０艷のアセトン中かく拌サスペンション に添加した。ペネムナトリウム塩の溶解完了後、溶液をろ過し、樹脂を約５−の アセトンで洗浄した。ろ過液を５０４の脱イオン水で希釈した。得られた溶液を 、室温で、１時間、かく押下１０ｇの活性炭処理で脱色し、次いでＣｅ１ｉｔｅ を通してろ過した。

減圧でアセトン除去及び水溶液の冷却によって、ＦＣＥ２２１０１遊離酸を結晶 化させた。結晶沈澱物をろ過し、５ｄの冷脱イオン水で３回洗浄した。アセトン −水からの同様の結晶化を２回繰り返した。最後に生成物を室温、減圧（１３３ 〜２６７Ｐａ（１〜２　ｗＨｇ））、４８時間、無水リン酸の存在下で乾燥した 。該方法により、ＨＰＬＣ（２１０ｍ）における純度＞９９．５％を有する結晶 ペネム遊離酸ＦＣＥ　２２１０１を、総酸率６０％で得た。

災廉拠又 ゛、′°の； 約１．１２５ｋｇの滅菌結晶ＦＣＥ　２２１０１酸／２８２０及び約６２０ｇの 滅菌し一アルギニンのサンプルを、滅菌室で操作するメカニカルブレンダー内に 置いた。操作時間を最適化して、均質なブレンドを得た。ブレンドを細分し、適 当量をバイアル中にディスペンスし、滅菌状態を維持するため封じた。注射用溶 液を調製するには、この方法によって製造した約８８０■のブレンドを、注射用 滅菌水の１．５ｍ／（筋肉内）もしくは１０．０ｍ／（静脈内）に溶解した。

閏咋調査報告 ”””””−’　”””−’　”・　ＰＣＴ／ＥＰ　８９１００９２４国際調査 報告　ＰＣＴ／ＥＰ　８９１００９２４

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．酸１分子当たり２分子の水を含有する、（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイル オキシメチル−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボ ン酸の結晶形。
2. ２．請求項１に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［ （１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形の製造方 法であって、以下の過程を有する方法： （ａ）（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６［（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウムを含有する溶液を酸もし くは酸性樹脂で処理し、（ｂ）任意に存在する不純物もしくは残留物を除去し、 （ｃ）前記ペネム酸の得られた結晶形を回収する。
3. ３．請求項１に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［ （１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形及び医薬 的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤を含む医薬組成物。
4. ４．請求項１に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［ （１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形及び弱塩 基を含む医薬組成物。
5. ５．弱塩基がアルギニンである請求項４に記載の医薬組成物。
6. ６．さらに医薬的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤を含む請求項４に記載の 医薬組成物。
7. ７．抗菌剤として使用するための請求項１に記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２−カルバ モイルオキシメチル−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３− カルボン酸の結晶形。