JPH03500884A - 月経前又は後期黄体期症候群の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 月経前又は後期黄体期症候群の処置 毎月月経の始まる前の数日間は、数百万人のアメリカ合衆国の婦人は、気分及び 食欲障害の症状にかかる。これらの症状は、季節的感情障害（Ｓｅａｓｏｎａｌ 　Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ　ＤｉｓｏｒｄｅｒＸＳ　Ａ　Ｄ）、炭水化物欲求肥満（ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｃｒａｖｉｎｇ　ｏｂｅｓｉｔｙ）又は食欲不振の ない大食の変種ｆｉｌｉｃｎｏｎ−ａｎｏｒｅｘ４ｃｖａｒｉａｎｔｓ　ｏｆ　 ｂｕｌｉｍｉａ）にかかっている患者により報告される症状に顕著に類似してい ることがある。この症候群は、最初、アール・ティ・フランク（Ｒ，Ｔ、Ｆｒａ ｎｋ）により１９３１年に“月経前緊張”（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ　ｔｅｎ ５ｉｏｎ）と名付けられた。ＵＣＬＡのガイ・アブラハム（Ｇｕｙ　Ａｂｒａｈ ａｍ）によれば、“婦人科医の診療室にくる患者１０人の内３人又は４人は月経 前緊張にかかっており、一部の人は自殺を試みたりする程重い場合がある”、と 述べられている。カレント・プログレス・イン・オブステトリ月経前症候群（Ｐ ＭＳ）の初期の記述は、“神経の緊張”、頭痛及び体重増加との関連に集中して いた。観察されｔ；体重増加は、最初は、塩分及び水分の過剰の保持のせいであ るとされた。これは一部のＦＭＳ患者では実際に起こっていた。しかしながら、 それは、ＰＭＳ患者が炭水化物、特に甘味のある食物を熱望し過度に摂取する一 般的傾向の結果でもあることがまもなく明らかになった。ＰＭＳは、後期賞体期 症候群とも呼ばれる。　Ｄ、　Ｎ、　Ｓ、　ＩＩ＋、改定版アメリカン・サイキ アトリック・アソシエージ２ン（Ｒｅｖｉｓｅｄ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃ ｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）（１９８７）。

ＦＭＳの病因について多数の示唆がなされた。例えば、成る人達は、子宮毒素に より引き起こされると推測した。他の人達は、甘味料の過度の摂取が原因であり 、この過度の摂取に続いて、多分過剰のインシュリンが分泌され、脳グルコース が不十分となり、その結果しばしば観察される抑うつや不安が生じるということ を示唆した。挙動症候群は、しばしば観察される組織浮腫から生じ、心理学的変 化は月経の不快感により発生する喪失感又は社会生活の複雑性から生じることも 仮定された・しかしながら、これらの理論のいずれも正当性が実証されてし・な し・。Ｐ−ＭＳは、子宮摘出後も持続することがあり、子宮毒素がその原因では あり得ない。ＦＭＳの高いインシュリン血症は、低血糖レベルとは関連がなく、 そして多分原因であるよりはむしろ、挙動障害（即ち、月経前の婦人が高炭水化 物食事を選ぶ傾向があり、これはインシュリン分泌を増強する）の結果であり、 ＰＭＳの気分及び食欲の変化は組織腫脹（ｔｅｓｓｕｅｓｗｅｌｌｉｎｇ）とは 余り相関関係がなく、そして人間生活の精神力学的又は社会的複雑性を多分免れ ている霊長類も又月経前に挙動の特徴的変化を示す。

ＦＭＳの症状を克服又は減少させるための多くの処置が示唆された。

これらには、炭水化物を含まない食事、ビタミン補給、卵巣ホルモン、解毒剤、 卵巣及び下垂体の照射及び利尿剤の使用が含まれる。しかしながら、これらの方 法はすべて、限定的な成功しか収めなかった。従って多数の婦人に反復してよく 起こる気分及び食欲障害を処置する手段は非常に有利であろう。

１Ｓ表千３−５００８８４　（４） 本発明は、セロトニン介在神経伝達（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ　 ｎｅｕｒＯＬｒａｎｓ。１ｓｓｉｏｎ）を選択的に高める作用物質（ａｇｅｎｔ ）の投与は、月経前症候群（（ＰＭＳ）と通常関連のある気分の障害（例えば抑 うつ、不安）及び食欲の障害（例えば炭水化物欲求、体重増加）の処置に有用で あるという発見に基づいている。セロトニン介在神経伝達又は脳シナプス内のセ ロトニンの作用を高めるのに有用な作用物質又は薬剤は、セロトニン作動薬Ｃｓ ｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ　ｄｒｕｇｓ）と呼ばれ、そして１）シナプス内に 存在するセロトニンの量を増加させる作用がある薬剤、及び２）一般にシナプス 後のセロトニン受容体を活性化させることにより脳シナプス内に存在するセロト ニンの作用を高める作用がある薬剤が含まれる。。

脳シナプス内のセロトニンの量を増加させる作用がある薬剤としては、セロトニ ンの生産を増加させるか、その放出を引き起こすか又はその再吸収（ｒｅｕｐｔ ａｋｅ）を抑制する作用のある薬剤、シナプス前の受容体を遮断する薬剤、モノ アミンオキシダーゼの活性を遮断する薬剤が含まれる。

関連した薬剤、セロトニン作用薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）は １セロトニン介在神経伝達を高める能力をこれらの薬剤と分かち合う。

１種又はそれ以上のこれらのセロトニン作動薬は、月経の始まる前の個々の婦人 で観察されるであろう気分及び／又は食欲の障害を減少又は防止するのに有効な 量で個々の婦人に投与することができる。この薬剤（１種又はそれ以上の）は、 例えば、経口的に、皮下又は他の注射により、静脈内に、非経口的に、経皮的に 又は直腸内に投与することができ、そして粉剤、錠剤、カプセル剤溶液剤又は乳 剤などの種々の形態で投与することができる。これらの種々の形態では、セロト ニン作動薬は、例えば充填剤、希釈剤、結合剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇｓ ）又は着色剤又は被覆材料として作用するのに必要な追加の物質と組み合わせる ことができる。

セロトニン作動薬を投与する期間の長さは、個人により変わるが、一般に月経の １−１４日前に始められ、そして月経の開始後数日間（例えば３日間）続けるこ とができる。

本発明の１つの態様では、セロトニンを放出しそして再吸収によるその不活性化 を抑制するｄ−７エンフルラミン（ｄ−ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）又はｄ、Ｉ −減又は防止するのに十分な及び／又は体重増加及び食欲増加を抑制するのに十 分な量で、婦人の月経期間の始まる前に個々の婦人に投与される。

他の態様では、セロトニンの再吸収を抑制する作用があるフルオキセチン（ｆｌ ｕｏｘｅｔｉｎ）を、これらの作用を抑制するのに十分な量で投与する。

本発明の方法に従うセロトニン作動薬の投与は、月経期間の始まる前に気分及び ／又は食欲の障害を起こす婦人には非常に有利である。その理由は、投与された 薬剤（１週又はそれ以上）はこのような有害な月経前症状を軽減又は防止するか らである。

本発明の詳細な説明 本発明は、月経が始まる前に起こる気分及び／又は食欲の障害を軽減又は防止す るのに有用な組成物及びこのような障害を処置するためのその使用に関する。こ のような組成物は、１種又はそれ以上のセロトニン作動薬（即ち、セロトニン介 在神経伝達を選択的に高める１種又はそれ以上の薬剤）を含む。

本発明の組成物に含まれるセロトニン作動薬には、脳シナズス内に存在するセロ トニンの量を増加させること、シナプス後のセロトニン受容体を活性化させるこ と又はその両方によってセロトニン介在神経伝達ヲ高める作用がある。このよう なセロトニン作動薬１種又はそれ以上を、本発明の組成物に存在させることがで き、そしてセロトニン作動薬単独で（即ち、セロトニン作動薬（１種又はそれ以 上の）のみ）又は下記する他の能力を発揮する他の物質（例えば、充填剤、結合 剤など）と組み合わせて存在させることができる。

神経伝達体（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）セロトニン（５−ヒドロキシ トリプタミン又は５−ＨＴ）は、３−（β−アミノエチル）−５−ヒドロキシイ ンドールである。これは、種々の平滑筋及び神経を刺激又は抑制し、中でも、外 分泌腺及び内分泌腺による分泌及び呼吸系、心臓血管系及び中枢神経系の機能に 対する効果を及ぼす。中枢神経系（ＣＮＳ）内では、セロトニンは脳髄及び背髄 での神経伝達体として作用し、脳髄及び背髄において、セロトニンは、トリプタ ミン作動性神経又はセロトニン作動性神経と呼ばれる神経の化学的伝達体である 。これらの神経は、睡眠、食欲、栄養選択、血圧、気分、内分泌性分泌、攻撃性 （ａｇｇｒｅｓｓｉｖｉｔｙ）及び多数の他の外部刺激に対する感受性の制御に 関与している。

多数の物質又は薬剤がセロトニン活性に影響を及ぼすことが示された。

例えば、内在性セロトニンレベルは、セロトニンの前駆体であるトリプトファン を投与することにより増加させることができる。７エルンストローム・ジェイ・ デー（Ｆｅｒｎｓｔｒｏｍ、Ｊ、Ｄ、）及びヴルトマン・アール・ジェイ（Ｗｕ ｒｔｍａｎ、Ｒ，Ｊ、）、　、サイエンス、上ヱユ、：１４９−１５２（１９７ １）。

セロトニン介在神経伝達を選択的に高める薬剤の投与は、体重増加及び特に炭水 化物に対する食欲増加を抑制し、そして月経の始まる前に多くの婦人に起こる抑 うつ及び他の消極的気分状態を減少させることが発見された。セロトニン介在神 経伝達を選択的に高める作用物質又は薬剤は、これらの効果を及ぼす点で特に有 効であることが示された。

脳シナプス内のセロトニンの量を増加させること又はシナプス後のセロトニン受 容体を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤を投与する と、前記の通常起こる有害な作用が軽減又は排除される。

例えば、月経期間が始まる前にｄ−７エンフルラミン（食欲減退薬）を投与する と、公認された試験を用いて（実施例１参照）評価して、抑うつ及び他の消極的 （ｎｅｇａｔ　１ｖｅ）気分状態（例えば、緊張、怒り、混乱、被刺激性）が減 少し、そして薬剤を与えなかった場合（即ち、プラシボを与えられた場合）に見 られる高炭水化物食物の大食を低下させる。ｄ−フェンフルラミン類似体である ｄ、Ｉ−７エンフルラミンは同じ効果を及ぼす。

同様に、セロトニンの再吸収を抑制し、従って脳シナプスで利用可能なセロトニ ンの量を増加させるフルオキセチンを投与すると、投与しない場合に月経期間の 前に患者に見られる抑うつされた気分及び炭水化物欲求が軽減されることが見出 だされた。更に、これは、検査された患者において通常月経前の期間と関連して いる体重増加を抑制するのに有効であった。

ｄ−７エンフルラミン、ｄ、１−フェンフルラミン及びフルオキセチンの代わり に又はこれらに追加して、セロトニン介在神経伝達の作用を有する他の薬剤を投 与することができる。例えば、所定の時間に又は成る期間にわたり存在するセロ トニンの量は、下記の効果のいずれかを有する薬剤を投与することにより高める ことができる。

１、セロトニンの生産を増加させる（例えば、トリプトファン、リチウム）、 ２、セロトニンの放出を引き起こす（例えば、ｄ−７エンフルラミン、ｄ、　ｌ −７ｘンフルラミン、クロリミプラミン（ｃｈｌｏｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（ クロミプロミンとしても知られている）、 ３、セロトニンの再吸収を抑制する（例えば、フルオキセチン、フルボクサミン （ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、シタロブラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、７エモ キセチン（ｒｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、シアツブラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｔｎ ｅ）、０ＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１．ＬＭ５００８、セルトラリン（ｓｅｒ ｔｒａｌｉｎｅ）又はｌ５−４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニ ル）−１，２，３，４−テトラヒトａ−１−ナフチルアミン、バロキセチン（ｐ ａｒｏｘｅｔ　１ｎｅ）、ＤＵ２４５６５、インダルピン（１ｎｄａ　ｌｐ　１ ｎｅ）、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシェード（ａｌａｐｒ ｏｃｉａｔｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、シアニミプラミン（ｃ ｙａｎｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシレール（ｄｅｓｙｒｅｌＸ　トラゾドン（ ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）塩酸塩又はトラゾドン、アミトリブチリン（ａｍｉ　ｔｒ ｉｐｔｙｌ　１ｎｅ）、又はエラビル（ｅｌａｖｉｌＸアミトリブチリン塩酸塩 ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）又はトフラニル（ｔｏｆｒａｎｉｌ Ｘイミプラミン塩酸塩）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）又はス ルモンチル（ｓｕｒｍｏｎｔｊｌ）、ドクセビン（ｄｏｘｅｐ４ｎ）又はシネフ ァン（ｓｉｎｅｑｕａｎＸドクセビン塩酸塩）、プロトリブチリン（ｐ「０ｔｒ ｉｐｔｙｌｉｎｅ）又はビバクチル（ｖｉｖａｃｔｉｌ）（グロトリプチリン塩 酸塩）、ノルトリブチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）又はアベンチル（ａ ｖｅｎｔｙｌ）（ノルトリブチリン塩酸塩）、ジベンゾキソアゼピン（ｄｉｂｅ ｎｚｏｘａｚｅｐｉｎｅ）（アモクサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）又はアセンジ ン（ａｓｅｎｄｉｎｅ）としても知られている〕、４、シナプス前の受容体を遮 断する（例えば、メチルボリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メチルセルギド（ ｍｅｔｈｙｌｓｅｒｇｉｄｅ）、シブロへブタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉ ｎｅ）（シナプス後の受容体も遮断することができる）、又は、５、モノアミン オキシダーゼを遮断する（例えば、デプレニル（ｄｅｐｒｅｎｙｌ）、マルプラ ン（ｍａｒｐｌａｎ）又はインカルボアジド（１ｓｏｃａｒｂｏａｚ　１ｄｅ） 、ナルディル（ｎａｒｄｉｌＸ７エネルジン硫酸塩）又は７エネルジン、パーネ ート（ｐａｒｎａｔｅＸ　）ラニルシブロミンｉ酸塩）又はトラニルシブロミン Ｑｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、フラジリドン（ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏ ｂｅｍｉｄｅ）又はアウロリックス（ａｕｒｏｒｉｘ）、プロ７アロミン（ｂｒ ｏｆａｒｏｍｉｎｅ））ｅＤＵ２４５６５、ＣＧＰ６０８５／Ａ及びＷＹ２５０ ９３の化学名は、それぞれ、６−ニトロキパジン、４−（５，６−シメチルー２ −ベンゾフラニル）ピペリジンＭＣＩ及びｌ　−［１−（［インドール−３−イ ルコメチル）ピペリド−４−イル］−３−ベンゾイル尿素である。クララセン・ ケイ（３）：１９８−２０２（１９８４）；クラコラスキー・イー・シー（Ｋｕ ｌａｋｏｖｓｋｉ、Ｅ、Ｃ，）等、クリニカル・アンド・エキスペリメンタル・ ハイバーチｄｌ（ＣＩｉｎ、Ｅｘｐ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　、Ａコ）、　７（４ ）：５８５−６０４（１９８５）；ジゴリー・ジー・エル（Ｄｉｇｇｏｒｙ、Ｇ 、Ｌ、）等、アーキベ・インターナショナーレ・７アーマコデイナミー・工・デ ・テラピー（Ａｒｃｈ。

組り乃肛耶虫虹１旦）、２４８（１）＝８６−１０４（１９８０）。

別法として、シナプス後のセロトニン受容体を活性化するキパジン（ｑｕ　１ｐ ａｚ　１ｎｅ）、ｗ−ＣＰＰ、ＭＫ２１２又はＣＭ５７４９３などの薬剤を投与 することにより、セロトニン介在神経伝達を高めることができる。

いずれの場合にも、これらの薬剤は個々に又は組み合わせて投与することができ る。投与されるべき個々の薬剤の量は個人的に決定され、少なくとも一部は、個 人個人の大きさ、処置されるべき症状の重さ及びめられる結果の考慮に基づいて いる。

作用物質又は薬剤は、経口的に、皮下又は他の注射により、静脈内に、非経口的 に又は直腸内に投与することができる。薬剤の投与される形態（例えば、粉末、 錠剤、カプセル、溶液、乳液）は、投与される経路に基づくであろう。

本発明の組成物は、セロトニン作動薬の他に随意に他の成分を含む。

特定の組成物に含まれる化合物は、主として組成物の投与方法により決定される 。例えば、錠剤の形態で経口的に投与されるべき組成物は、１種又はそれ以上の セロトニン作動薬、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えば、カルボキシ メチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン）、補助薬、香味剤、着色剤及び被 覆材（例えば、ワックス又は可塑剤）を含むことができる。液体の形態で投与さ れるべき組成物は、１種又はそれ以上のセロトニン作動薬と、随意に乳化剤、香 味剤及び／又は着色剤を含むことができる。

一般に、本発明の組成物は、予想される月経期間の始まりの前に個人に投与され る。薬剤（１種又はそれ以上の）投与期間の長さは、個人により変わるが、一般 に、月経の始まる前の１−１４日であり、そして月経が始まりｔ；後も続けても よい（例えば３日間）。毎日投与されるセロトニン作動薬の投与量も個人により 変わり、成る程度は、処置されるべき症状のタイプと重さにより決定される。投 与されるセロトニン作動薬がｄ−７エンフルラミン又はｄ、１−７エンフルラミ ンである場合には、約７邦／日乃至約６０ｍｇ／日の投与量が投与される。実施 例Ｉに記載のように、３０＋ｎｇ／日のｄ−７エンフルラミンの投与量は、患者 の抑うつ及び他の消極的な気分状態を減少させるのに有効であることが示された 。フルオキセチンを投与する場合には、約５　ｍｇ／日乃至約１２０ｍｇ／日の 投与量が投与される。実施例■に記載のように、１日置きに与えられた４０　ｍ ｇ／日の投与量は、フルオキセチンを与えられなかった患者により報告された抑 うつされた気分及び炭水化物欲求を軽減するのに有効であることが示された。こ れは、通常起こる体重増加を抑制するのにも有効であった。（実施例■参照）、 セロトニン作動薬は、１つの投与量で又は多数の小さい投与量に分けて、成る期 間にわたって投与することができる。

例えば、ｄ−７工ンフルラミン３０ｒｎｇ／日を、その日１日間に一連のより小 さな投与量に分けて投与することができる。

本発明を下記の実施例により説明する。これらの実施例はいずれにせよ限定する ものであると解釈するべきではない。

ｍユ　ＰＭＳに関連した気分及び食欲障害に対するｄ−７エンフルラミンの効果 の評価 １７人の婦人に、予想される月経期間の前の１５日間ｄ−７エンフルラミン（３ ０＋ａｇ／日）又はプラシポを与えた。各被検者は、６つの無作為の試験期間に 参加した。この試験期間の内の３つの試験期間においては、各々はｄ−７エンフ ルラミンを与えられ、他の３つの試験期間においては、プラシボを与えられた。

気分及び食欲障害についてのハミルトンの抑うつ等級及びＰＭＳ症状評価等級（ Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　５ｃａｌｅ　ａｎｄｔｈｅ　ＰＭＳ 　Ｓｙｍｐｔｏｍｓ　Ｒａｔｉｎｇ　５ｃａｌｅ、ｆｏｒ　ｍｏｏｄ　ａｎｄ　 ａｐｐｅｔｉｔｅ　ｓ）＋ｍｔｏｍｓ）を用いて月経が始まる１−３日前に気分 を評価した。ハミルトン・エヌ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｎ）、ジャーナル・オブ・ ニューロサージエリ−・アンド・サイキエイトリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎ ｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ　ａｎｄ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、２３：５６−６２ （１９６０）ｉスタイナー・エム（Ｓｔｅｉｎｅｒ、Ｍ）等、アクタ・サイキア トリカ・スカンジナビ力（Ａｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ　５ｃａｎｄｉ ｎａｖｉａ）、６２：１７７−１９０（１９８０）。１つの薬剤期間及び１つの プラシポ期間中、食物摂取量は自己報告書により（被検者が外来患者である場合 には）及び直接に（被検者が入院患者である場合には）測定した。被検者は体重 も測定された。表１に示されたように、１７人の患者の内１５人は、薬剤処理の 後押うつ及び他の消極的気分状態（緊張、怒り、混乱及び被刺激性）の減少ｔ− 報告しＩ；が、これらのことはプラシポ処理の場合は報告されなかった。

分のＰＭＳ症状に対するＤ−フェンフルラミンの効果幻平均評価値：　１８　８ ＊　これらの試験でのより高い評価値は症状がより重いことを示す。

プラシポを与えられた患者では高炭水化物食物の摂取は増加したが、ｄ−７エン フルラミンで処理された患者では増加しなかった。食欲及び気分（スタイナー等 、前述の文献により記載の“ＦＭＳ症状チェックリスト”により測定した）を月 経が始まる前の１−３日間評価した。結果を表２に示す。これは、試験した１７ 人の婦人の内１１人の平均得点を反映分及び食欲のＰＭＳ症状に対するＤ−フェ ンフルラミンの効果気分評価値　プラシポ　Ｄ−７エンフルラミン（平均評価値 ） ＰＭＳ症状チェックリスト 気分　３８０ 食欲　８１ 食物摂取量 カロリー　３３００　１６６０ ＣＨＯ（ｇ）本　２３２　１３０ タンパク質　７８８５ （これらの試験でより高い評価値は症状がより重いことを示している） ＊ＣＨＯ−炭水化物 実施例ＩＩ　ＦＭＳに関連した気分及び食欲の障害に対するフルオキセチンの効 果の評価 被検者の月経期間の予想される始まりの２週間前に出発して、フルオキセチン（ ４０＋ｎｇ７日）を１日置きに投与した。抑うつされた気分及び炭水化物欲求の 軽減が報告された（ＦＭＳ症状評価等級を用いて）。プラシボを投与された被検 者の平均評価値は３６及び１０（それぞれ気分及び食欲について）であり、フル オキセチンを投与された被検者では９及び３であった。フルオキセチンも又、こ れらの特定の被検者の月経前の期間に関連した通常の体重増加を抑制しＩ；。

当業者は、ルーチンな実験のみで、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対す る多くの均等物を認識し又は確かめることができるであろう。

かかる均等物は下記の請求の範囲に含まれることを意図する。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成２年４月２１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８８１０３７０９ ２、発明の名称 月経前又は後期黄体期症候群の処置 ３、特許出願人 ４、代理人　〒１０７ 電話　５８５・２２５６ ７、補正の説明 請求の範囲第３項と第４項を補正し、請求の範囲第１８項〜第２１項を加入しま した。

請求の範囲第１項、第２項及び第５項〜第１７項に補正はありません。

請求の範囲 １、婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置する 医薬を製造するだめの、セロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬 剤の使用。

２、前記１種又はそれ以上の薬剤が、脳シナプス内に存在するセロトニンの量を 増加させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤、脳シナプス後セロ トニン受容体（ｂｒａｉｎ　ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ　５ｅｒｏｔｏｎｉｎ 　ｒｅｃｅｐｖｏｒｓ）を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を高 める薬剤及び脳シナプス内に存在するセロトニンの量を増加させること及び脳シ ナプス後セロトニン受容体を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を 高める薬剤から成る群より選ばれる、請求の範囲第１項記載の使用。

３、前記１種又はそれ以上の薬剤が、セロトニン生産を増加させる薬剤、セロト ニン放出を引き起こす薬剤、セロトニン再吸収を抑制する薬剤及びシナゲス前の セロトニン受容体を遮断する薬剤から成る群より選ばれる請求の範囲第１”Ｊ記 載の使用。

４、前記１種又はそれ以上の薬剤が、ｄ−７エンフルラミン、ｄ、ｌ−７エンフ ルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、フルオキセチン、パロキセチ ン、フルポクサミン、シタロブラム、フルオキセチン、シアツブラミン、０ＲＧ ６５８２、ＲＵ２５５９１．ＬＭ５００ｇ、ｌＳ−４５−Ｎ−メチル−４−（３ ，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミ ン、ＤＵ２４５６５、インダルビン、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、ア ラプロシェード、ジメリジン、トラゾドン、アミトリブチリン、イミプラミン、 トリミプラミン、ドクセピン、プロトリブチリン、ノルトリブチリン、ジベンゾ キソアゼビン、メチルボリン、メチルセルギド、シブロへブタジン、キパジン、 ｍ−ＣＣＰ、ＭＫ２１２、ＣＭ５７４９３から成る群より選ばれる、請求の範囲 第１項記載の使用。

５、月経前症候群を持った婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障 害又は両者を処置する医薬を製造するための、ａ、脳シナプス内のセロトニンレ ベルを増加させる薬剤とセロトニン放出を引き起こす薬剤、 ｂ、脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン再吸収を遮 断する薬剤、 Ｃ４脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン放出のシナ プス抑制を遮断する薬剤、 １８、婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者をｊｆＬ Ｈする医薬を製造するための、セロトニン介在神経伝達を高める２種又はそれ以 上の薬剤の使用。

１９、前記２種又はそれ以上の薬剤が、脳シナプス内に存在するセロトニンの量 を増加させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤、脳シナプス後セ ロトニン受容体（ｂｒａｉｎ　ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ　５ｅｒｏｔｏｎｉ ｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を 高める薬剤及び脳シナプス内に存在するセロトニンの量を増加させること及び脳 シナプス後セロトニン受容体を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達 を高める薬剤から成る群より選ばれる、請求の範囲第１８”Ｊ記載の使用。

２０、前記２種又はそれ以上の薬剤が、セロトニン生産を増加させる薬剤、セロ トニン放出を引き起こす薬剤、セロトニン再吸収を抑制する薬剤及びシナプス前 のセロトニン受容体を遮断する薬剤から成る群より選ばれる請求の範囲第１８項 記載の使用。

２１、前記２種又はそれ以上の薬剤が、リチウム、ｃｌ−７エンフルラミン、ｄ 、Ｉ−７エンフルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、フルオキセチ ン、バロキセチン、フルポクサミン、シタロブラム、フルオキセチン、シアツブ ラミン、０ＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、ｌ５−４５−Ｎ−メ チル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１ −ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ ２５０９３、アラプロシュート、ジメリジン、トラゾドン、アミトリブチリン、 イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン、プロトリブチリン、ノルトリブチ リン、ジベンゾキソアゼピン、メチルボリン、メチルセルギド、シブロへブタジ ン、キパジン、ｍ−ＣＣＰ１ＭＫ２１２、ＣＭ５７４９３から成る群より選ばれ る、請求の範囲第」８項記載の使用。

国際調査報告 １−Ｉ＃ｒＩｌｌｌＪ−Ｉ　Ａ−ｊＩ”ａｂ−Ｎ−、ＰＣＴ／ｌＪ５　Ｂ８１０ ３７０９１１１１１１１１ｉｉｌａＨ１，１１１，１ＡＩ＋６．ＰＣＴ／ＵＳε １３１０３７０９国際調査報告 ＰＣＴ／ＬＩＳ　ａ８１０３７０９

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置する 医薬を製造するための、セロトニン介在神経伝達を高める１種又はそれ以上の薬 剤の使用。
2. ２．前記１種又はそれ以上の薬剤が、脳シナプス内に存在するセロトニンの量を 増加させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤、脳シナプス後セロ トニン受容体（ｂｒａｉｎ　ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ 　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を高 める薬剤及び脳シナプス内に存在するセロトニンの量を増加させること及び脳シ ナプス後セロトニン受容体を活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を 高める薬剤から成る群より選ばれる、請求の範囲第１項記載の使用。
3. ３．前記１種又はそれ以上の薬剤が、セロトニン生産を増加させる薬剤、セロト ニン放出を引き起こす薬剤、セロトニン再吸収を抑制する薬剤、シナプス前のセ ロトニン受容体を遮断する薬剤及びモノアミンオキシダーゼを遮断する薬剤から 成る群より選ばれる請求の範囲第１項記載の使用。
4. ４．前記１種又はそれ以上の薬剤が、トリプトフアン、リチウム、ｄ−フェンフ ルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、 フルオキセチン、パロキセチン、アルボクサミン、シタロプラム、フェモキセチ ン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、１Ｓ− ４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８ ５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジン、トラゾドン、アミト リプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン、プロトリプチリン、 ノルトリブチリン、ジベンゾキソアゼピン、メテルゴリン、メチルセルギド、シ プロヘプタジン、デプレニル、インカルボアジド、フェネルジン、トラニルシプ ロミン、フラゾリドン、プロカルバジン、モクロベミド、プロファロミン、キバ ジン、ｍ−ＣＣＰ、ＭＫ２１２、ＣＭ５７４９３から成る群より選ばれる、請求 の範囲第１項記載の使用。
5. ５．月経前症候群を持った婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障 害又は両者を処置する医薬を製造するための、ａ．脳シナプス内のセロトニンレ ベルを増加させる薬剤とセロトニン放出を引き起こす薬剤、 ｂ．脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン再吸収を遮 断する薬剤、 ｃ．脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン放出のシナ プス抑制を遮断する薬剤、 ｄ．セロトニン再吸収を遮断する薬剤とセロトニン放出のシナプス前の抑制を遮 断する薬剤、 ｅ．セロトニン放出を引き起こす薬剤とセロトニン再吸収を遮断する薬剤、又は 、 ｆ．セロトニン放出を引き起こす薬剤とセロトニン放出のシナプス前の抑制を遮 断する薬剤の使用。
6. ６．月経前症候群を持った婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障 害又は両者を処置する医薬を製造するための、ａ．モノアミンオキシダーゼ抑制 剤、リチウム及びトリプトファンから成る群より選ばれる薬剤と、ｄ−フェンフ ルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、 フルオキセチン、パロキセチン、フルボクサミン、シクロプラム、フェモキセチ ン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１及びＬＭ５００８、１Ｓ −４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０ ８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシェート、ジメリジン、トラゾドン、アミ トリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン、プロトリプチリン 、ノルトリプチリン及びジベンゾキソアゼピンから成る群より選ばれる薬剤、 ｂ．トリプトファンと、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロヘプタジン、デ プレニル、インカルボアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、アラゾリド ン、プロカルバジン、モクロベミド、プロファロミンから成る群より選ばれる薬 剤、 ｃ．フルオキセチン、パロキセチン、シアニミプラミン、フルボクサミン、シク ロプラム、フェモキセチン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１ 、ＬＭ５００８、１Ｓ−４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、イン ダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジ ン、トラゾドン、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピ ン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、ジベンゾキソアゼピンから成る群よ り選ばれる薬剤と、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロヘプタジンから成る 群より選ばれる薬剤、又は、 ｄ、ｄ−フェンフルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン又はクロリミプラミンと 、フルオキセチン、フルボクサミン、シタロプラム、フェモキセチン、パロキセ チン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、１Ｓ −４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０ ８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジン、トラゾドン、シア ニミプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン 、プロトリプチリン及びジベンゾキソアゼピンから成る群より選ばれる薬剤、の 使用。
7. ７．婦人の月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置する 医薬を製造するための、少なくとも２種のセロトニン作働薬の使用。
8. ８．前記セロトニン作働薬が、トリプトフアン、リチウム、ｄ−フェンフルラミ ン、ｄ，１−フェンフルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、フルオ キセチン、パロキセチン、アルボクサミン、シタロプラム、フェモキセチン、シ アノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、１Ｓ−４Ｓ− Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ 、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジン、トラゾドン、アミトリプチ リン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン、プロトリプチリン、ノルト リプチリン、ジベンゾキソアゼピン、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロヘ プタジン、キパジン、Ｍ−ＣＣＰ、ＭＫ２１２、ＣＭ５７４９３、デプレニル、 インカルボアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、フラゾリドン、プロカ ルバジン、モクロベミド及びプロファロミンから成る群より選ばれる請求の範囲 第７項記載の使用。
9. ９．セロトニン介在神経伝達を高める少なくとも２種の薬剤を含有して成る、月 経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための婦人に 投与する組成物。
10. １０．前記薬剤が、脳シナプス内に存在するセロトニンの量を増加させることに よりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤、脳シナプス後セロトニン受容体を活 性化させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤及び脳シナプス内に 存在するセロトニンの量を増加させること及び脳シナプス後セロトニン受容体を 活性化させることによりセロトニン介在神経伝達を高める薬剤から成る群より選 ばれる、請求の範囲第９項記載の組成物。
11. １１．前記薬剤が、セロトニンの生産を増加させる薬剤、セロトニン放出を引き 起こす薬剤、セロトニン再吸収を抑制する薬剤、シナプス前のセロトニン受容体 を遮断する薬剤及びモノアミンオキシダーゼを遮断する薬剤から成る群より選ば れる、請求の範囲第９項記載の組成物。
12. １２．前記薬剤が、トリプトファン、リチウム、ｄ−フェンフルラミン、ｄ，１ −フェンフルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、フルオキセチン、 パロキセチン、フルボクサミン、シタロプラム、フェモキセチン、シアノプラミ ン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、１Ｓ−４Ｓ−Ｎ−メチル −４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ フチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ２５ ０９３、アラプロシエート、ジメリジン、トラゾドン、アミトリプチリン、イミ プラミン、トリミプラミン、ドクセピン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン 、ジベンゾキソアゼピン、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロヘプタジン、 デブレニル、インカルボアジド、７エネルジン、トラニルシプロミン、フラゾリ ドン、プロカルバジン、モクロベミド、プロファロミン、キパジン、ｍ−ＣＣＰ 、ＭＫ２１２及びＣＭ５７４９３から成る群より選ばれる、請求の範囲第９項記 載の組成物。
13. １３．ａ．脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン放出 を引き起こす薬剤、 ｂ．脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン再吸収を遮 断する薬剤、 ｃ．脳シナプス内のセロトニンレベルを増加させる薬剤とセロトニン放出のシナ プス抑制を遮断する薬剤、 ｄ．セロトニン再吸収を遮断する薬剤とセロトニン放出のシナプス前の抑制を遮 断する薬剤、 ｅ．セロトニン放出を引き起こす薬剤とセロトニン再吸収を遮断する薬剤、又は 、 ｆ．セロトニン放出を引き起こす薬剤とセロトニン放出のシナプス前の抑制を遮 断する薬剤、 を含有して成る、月経前症候群を持った婦人の月経前症候群に関連した気分の障 害、食欲の障害又は両者を処置するための組成物。
14. １４．ａ．モノアミンオキシダーゼ抑制剤、リチウム及びトリプトファンから成 る群より選ばれる薬剤と、ｄ−フェンフルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン、 クロリミプラミン、シアニミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フルボ クサミン、シクロプラム、フェモキセチン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、 ＲＵ２５５９１及びＬＭ５００８、ｌＳ−４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジ クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシ ェート、ジメリジン、トラゾドン、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプ ラミン、ドクセピン、プロトリブチリン、ノルトリプチリン及びジベンゾキシア ゼピンから成る群より選ばれる薬剤、 ｂ．トリプトファンと、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロヘプタジン、デ プレニル、インカルボアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、フラゾリド ン、プロカルバジン、モクロベミド及びプロファロミンから成る群より選ばれる 薬剤、 ｃ．フルオキセチン、パロキセチン、シアニミプラミン、アルボクサミン、シク ロプラム、フェモキセチン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１ 、ＬＭ５００８、１Ｓ−４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、イン ダルピン、ＣＧＰ６０８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジ ン、トラゾドン、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピ ン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、ジベンゾキソアゼピンから成る群よ り選ばれる薬剤と、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロヘプタジンから成る 群より選ばれる薬剤、又は、 ｄ、ｄ−フェンフルラミン、ｄ，１−フェンフルラミン又はクロリミプラミンと 、フルオキセチン、アルボクサミン、シタロプラム、フェモキセチン、パロキセ チン、シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、ｌＳ −４Ｓ−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０ ８５／Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジン、トラゾドン、シア ニミプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン 、プロトリプチリン及びジベンゾキソアゼピンから成る群より選ばれる薬剤、を 含有して成る、月経前症候群を持った婦人の月経前症候群に関連した気分の障害 、食欲の障害又は両者を処置するための組成物。
15. １５．少なくとも２種のセロトニン作働薬を合有して成る、月経前症候群に関連 した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置するための婦人に投与する組成物。
16. １６．前記セロトニン作働薬が、トリプトファン、リチウム、ｄ−フェンフルラ ミン、ｄ，１−フェンフルラミン、クロリミプラミン、シアニミプラミン、フル オキセチン、パロキセチン、フルボクサミン、シタロプラム、フェモキセチン、 シアノプラミン、ＯＲＧ６５８２、ＲＵ２５５９１、ＬＭ５００８、１Ｓ−４Ｓ −Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−ナフチルアミン、ＤＵ２４５６５、インダルピン、ＣＧＰ６０８５／ Ａ、ＷＹ２５０９３、アラプロシエート、ジメリジン、トラゾドン、アミトリプ チリン、イミプラミン、トリミプラミン、ドクセピン、プロトリプチリン、ノル トリプチリン、ジベンゾキソアゼピン、メテルゴリン、メチルセルギド、シプロ ヘプタジン、キパジン、Ｍ−ＣＣＰ、ＭＫ２１２、ＣＭ５７４９３、デプレニル 、インカルボアジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、フラゾリドン、プロ カルバジン、モクロベミド及びプロファロミンから成る群より選ばれる、請求の 範囲第１５項記載の組成物。
17. １７．月経前症候群に関連した気分の障害、食欲の障害又は両者を処置する方法 において、セロトニン介在神経伝達を選択的に高める有効量の薬剤を、月経前症 候群を持った婦人に月経期間の始まる前に投与することを特徴とする方法。