JPH03501967A - エイズの処置に有用なフシジン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エイズの処置に有用なフシジン酸 本発明は、フシジン酸およびフシジン酸類縁体、すなわち米国特許第４０６０６ ０６号、第４１００２７６号、第４１６２２５９号、第４３１５００４号、第４ １１９７１７号およびヴエ・フォラ・ダエーネ（Ｗ、ｖｏｎ　Ｄａｅｈｎｅ）、 ヴエ・オー・ゴツトフレッドセン（Ｗ。

０　、　Ｇ　ｏｄｔｒｅｄｓｅｎ）およびピー・アール・ラスムラセン（Ｐ、Ｒ 。

Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）　：ｒストラフチャー−アクティビイティ・リーレション シッブス・イン・フシシック・アトラド−タイプ・アンティバイオティクス（Ｓ ｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｉｎ　Ｆ ｕｓｉｄｉｃＡｃｉｄ　−Ｔｙｐｅ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）Ｊ、アトパンシ ーズ・イン・アプライド−？イクロバイオロジー（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ａ ＰＩ）ｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏ−１ｏｇｙ）、第２５巻、９５〜１４６頁（ １９７９）に記載されたフシジン酸類縁体（以下「類祿体ヨと称する）並びにそ れらの薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性エステルの、ＡＲＣ（エ イズ関連症候群）およびエイズ（後天性免疫不全症候群）の予防および治療に縁 体並びにそれらの薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性エステルを、 ＡＲＣおよびエイズの予防または治療用薬物の製造に使用することに関する。本 発明は、ＨＩＶ抗体陽性者に予防のために用いるか、またはＡＲＣおよびエイズ 患者に治療のために用いる薬物組成物であって、フシジン酸もしくはその類縁体 またはその薬学的に許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エステルを薬学的 に許容し得る無毒性賦形剤と共に含有する医薬組成物にも関する。

更に本発明は、ＨＩＶ抗体陽性者のための予防方法、またはＡＲＣもしくはエイ ズ患者の治療方法であって、フシジン酸もしくはその類縁体またはその薬学的に 許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エステルを投与することを含んで成る 方法にも関する。

フシジン酸は抗菌スペクトルの狭い抗生物質であり、次のような式（１）で示さ れる構造を有する： フシジン酸は、真菌フシジウム・コクシネラム（Ｆ　ｕｓｉｄｉｕｍＣｏｃｃ　 ｉｎｅｕｍ）の発酵によって生成され、遊離酸または塩の形態で単離される（例 えば、米国特許第３０７２５３１号および英国特許第９３０７８６号；ヴ工・フ ォノ・ダエーネ、ニス・シャーンセン（Ｓ。

Ｊ　ａｈｎｓｅｎ）、アイ・キルン（１，Ｋｉｒｋ）、アール、ラーセン（Ｒ。

Ｌ　ａｒｓｅｎ）およびエイチ・ロルック（Ｈ，Ｌｏｒｃｋ）：ｒバイオテクノ ロジー・オブ・インダストリアル・アンティバイオティクス（Ｂ　ｉｏｔｅｃｈ −ｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ａｎｔ’１ｂｉｏｔｉｃｓ）ｊ 、フシシック・アシツド：プロパティーズ、バイオシンセシス・アンド・フェル メンテ−ジョン（Ｆｕｓｉｄｉｃ　Ａｃ１ｄ：　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、　Ｂｉ ｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄＦ　ｅｒｍｅｎｔａｔ　１ｏｎ）、イー・ジエイ ・ヴアンダム（Ｅ　、　Ｊ　、　Ｖ　ａｎｄａｍｍｅ）編、マーセル、・デツカ −（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｃｋｅｒ）、ニューヨーク、１９８４．４２７〜４４９ 頁：並びにヴエ・オー・ゴツトフレッドセン：フシシック・アシッド・アンド・ サム・リレーテッド・アンティバイオティクス（Ｆｕｓｉｄｉｃ　ａｃｉｄ　ａ ｎｄ　ｓｏｍｅ　ｒａｌａｔｅｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、論文（Ｄ　１ｓ ｓｅｒｔａｔｉｏｎ）　ｌ　９６７、コペンハーゲン大学参照）。

１９６２年に知られて以来、フシジン酸は細菌感染、とりわけブドウ球菌感染の 治療において、全身体にも局所的にも広範に用いらい活性しか示さない。フシジ ン酸は、通常の治療用量（３９７日まで）では実質的に無毒性である。フシジン 酸耐性変異体の出現の抑制のために、および／またはフシジン酸の抗菌活性を相 乗的に高めるために、フシジン酸はしばしばペニシリン類または他の抗生物質と 組み合わせて用いられる（例えば、エル・ビー、ガーロツド（Ｌ、Ｐ。

Ｇａｒｒｏｄ）、エイチ・ビー・ランベルト（Ｈ、Ｐ　、　Ｌ　ａｍｂｅｒｔ） 、エフ・オガーディ（Ｆ　、　Ｏ’　Ｇａｒｄｙ）およびビー・エム・ウォータ ワース（Ｐ。

Ｍ、　Ｗａｔｅｒｗｏｒｔｈ）、　ｒアンティバイオティック・アンド・ケモセ ラピー（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）Ｊ、第 ５版、チャーチル、リビングストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌ　ｉｖｉｎｇ　 ５ｔｏｎｅ）、１９８１，２２０〜２２５頁：並びに欧州特許出願公開第２１７ ５８０号参照）。

本発明の一部をフシジン酸類縁体の例として、以下のような化合物群を挙げるこ とができる： Ａ）米国特許第４０６０６０６号に開示されてｔする式（ＩＩ）で示される化合 物 ９８．１ ［式中、ＱｌおよびＱ、はＨＯまたは酸素、Ａ；よ酸素もしくはイオウまたはス ルフィニル基、並びにＲ９は炭素数ｌ〜８の直鎖また（よ分枝状のアルキル基、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ口ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チル、およびペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルの既知の異性体を表 わし、このよう声アルキル基は、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルキルオキ シ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アラルカッイル オキシ、アロイルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アラルキルチオ、ア リールチオ、アルカノイルチオ、アロイルチオ、アジド、ニトロ、シアノ、チオ シアノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカ ルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル カノイルアミノおよびアロイルアミノ基で置換されていることもあるか；または Ｒ，は炭素数２〜６のアルケニルまたはアルキニル基、例えばアリル、クロチル またはプロパルギル、指環中の炭素数３〜７のシクロアルキル基、例えばシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、 まにはそのモノ−もしくはジハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロ キシ置換体、アラルキル、複素環アルキルまたはアリール基、例えばペンジル、 フェニルエチル、フェニルもしく；家フルフリルを表し、これらの基は、ハロゲ ン、ニトロ、低級アルキル、ヒドロキシま几はアルコキシ基で置換されているこ ともあるか：またはＲＩは酸素、イオウまたは窒素原子を含有する５または６員 環の複素環基、例えば２−もしくは３−ピロリル、２−もしくは３−フリル、２ −らしくは３−チェニル、２−１３−もしくは４−ピリジル、２−１４−もしく は５−ピリミジニル、２−もしくは３−ピラゾリル、イミダゾリル（例えばｌ− メチル−２−イミダゾリル）、トリアゾリル（例えば５−メチル−１，２，４− トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（例えばｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾ ール−５−イル）、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば５−メチル−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）を表す。〕 Ｃ−２４およびＣ−２５の間の点線：ま、それらの炭素原子が二重結合または単 結合していることを示す。

Ｂ）米国特許第４１００２７６号、第４１６２２５９号および第４３１．５００ ４号に開示されに式（ＩＩＩ）で示される化合物［式中、ＱｌおよびＱ２はＨＯ ・・・Ｉまたは酸素、Ａ′は酸素もしくはイオウ、並びにＲｌｏは炭素数１〜１ ２の直鎖または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびペンチル、ヘキシル、ヘプチ ル、オクチルおよびドデシルの既知の異性体を表わし、このようなアルキル基は 、ハロゲン原子またはヒドロキシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリー ルオキシ、アルカノイルオキシ、アラルカッイルオキシ、アロイルオキシ、スル フヒドリル、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ 、アロイルチオ、アジド、ニトロ、シアノ、チオシアノ、ヒドロキシカルボニル 、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルカノイルアミノおよびアロイル アミノ基で置換されていることもあるか；またはＲ１″は炭素数３〜６のアルケ ニルまたはアルキニル基、例えばアリル、クロチルまたはプロパルギル、脂環中 の炭素数３〜７のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはそのモノ−もしくはジ ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ置換体、アラルキルまた はアリール基、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニル、フルフリルもしく はナフチルを表し、これらの基は、／％ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシまた はアルコキシ基で置換されていることもあるか；またはＲ１゛は酸素、イオウま たは窒素原子を含有する５または６員環の複素環基、例えば２−もしくは３−ピ ロリル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チェニル、２−１３−もし くは４−ピリジル、２−１４−もしくは５−ピリミジニル、２−らしくは３−ピ ラゾリル、イミダゾリル（例えば！−メチルー２−イミダゾリル）、トリアゾリ ル（例えば５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル （例えばｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）、チアゾリル、チアジア ゾリル（例えば５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）を表す。

］Ｃ−２４お上びＣ−２５の間の点線は、それらの炭素原子が二重結合または単 結合していることを示し、Ｃ−２０の星印は、この化合物が２つのジアステレオ マー形（いずれも本発明に含まれる）として存在することを示す。

Ｃ）米国特許第４１１９７１７号に開示された式（ＩＶ）で示される化合物 ＨＺ ［式中、Ｑ１′は酸素またはＺ・・・１もしくはＨ・・・；、Ｚは水酸基、ハロ ゲン原子、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基、例 えばメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トリエンスルホニルオキシ、アジドま たはニトロ基、Ｑｔは酸素またはＨＯ・・・Ｉ、並びにＲ，は炭素数１〜６の直 鎖または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはペンチルおよびヘキシルの既知の異性 体、フェニル、または窪素、酸素および／またはイオウ原子を含有する５または ６員環の複素環基を表し、これらの基は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルまた は低級アルコキシ基で置換されていることもある。］Ｃ−２４およびＣ−２５の 間の点線は、これらの炭素原子が二重特記しない限り、「低級」とは炭素原子１ 〜４個を含むことを意味する。

特記しない限り、アルキル基は好ましくは炭素数１〜４であり、アルカノイル基 は好ましくは炭素数１（または２）〜７であり、好ましいアリール基はフェニル およびナフチルである。好ましいアラルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、 アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アラルカッイルオキシ、アロイルオキシ 、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ、アロイル チオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ基等は 、前記の好ましいアルキル、アリールおよびアルカノイル基から誘導される。こ れらの基はいずれも直鎖おまたは分枝状であってよい。

フシジン酸および少数の関連化合物は、コクサラキーウィルスＡ２１のようなウ ィルスに対して何らかのインビトロ活性を有することが示されているが［例えば Ｂｒ、Ｊ　、　Ｐｈａｒｎ＋、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９６７．３１．２１０ 〜２２０頁参照］、フシジン酸またはその類縁体のウィルス性疾患に対する臨床 的効果は未だ示されていない。

驚くべきことに、フシジン酸および前記のようなフシジン酸類縁体並びにそれら の薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性エステルが、レトロウィルス ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）によって起こるＡＲＣおよびエイズに対して臨 床的効果を有することがわかった。

ＡＲＣまたはエイズの患者は多くの日和見感染に罹患しやすいが、これは、その ような患者の免疫系は損なわれており、それ故病原体の排除を促進しないので、 通常の抗菌性治療では治療が困難である。

このような患者について特に問題となるのは、β−ラクタム抗生物質およびアミ ノグリコシドのような多くの既知の抗生物質が到達し得ない細胞内微生物の存在 である。

フシジン酸は食細胞に浸透し、細胞内細菌を殺すことが知られているので、他の 抗生物質の作用を補助し得るとの見込みから、フシジン酸ナトリウム塩を日和見 感染したエイズ患者に投与したところ、思いがけないことに、フシジン酸をエイ ズ患者の治療に付加すると、よく知られた抗生物質の抗菌作用だけでは説明でき ない、全身状態の著しい改善が起こった。本発明は、このような思いがけない発 見に基づくものである。

このような好ましい臨床的結果を考慮して、フシジン酸およびその類縁体を、エ イズの病因であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対してインビトロで試験し た。

ＨＩＶは、表面のＣＤ４分子の存在によって表現型的に定義されるＴ−４ヘルパ ー／インデユーサー紬胞と呼ばれるＴ−リンパ球の特異的および選択的なサブセ ットに結合する。クラスＩ主要組織適合遺伝子複合体と共同して抗原の認識のた めに細胞に用いられるＣＤ４分子は、ウィルスのレセプターでもある。

Ｔ−４細胞は、ヒトの実質的にすべての免疫機能の調節を主となって司っており 、それ故、）（ＩＶは、Ｔ−４細胞を減少することによって、免疫系を最大限に 損ない得る。

抗ＨＩＶ活性のインビトロ試験においては、ＣＤ４陽性細胞系を用いた。３種の レトロウィルス分離体、すなわちＣＢＬ−１，ＡＲＶ−２およびＲＦによる細胞 系の感染を防止するのに必要なフシジン酸の濃度を調べｆ為 その結果、６０μ９／Ｈの濃度で、ＣＤ４陽性細胞系のＨＩ　Ｖ原型分離体ＣＢ Ｌ−１による感染を抑制することができ、ＡＲＶ−２およびＲＦによる細胞系の 感染の防止のためには１００μ９／Ｒ（ｌの濃度を要することがわかった。

本発明の活性成分の１００μ９／戚を越える血漿濃度は、例えば実質的に無毒性 の用量を経口または静脈内投与することによって容易に達成し得る。白血球およ びリンパ球中のフシジン酸濃度は、周辺の系中におけるよりも７〜ｌＯ倍高いこ とがわかっているので、ヒトにおけるＨＩＶの複製を無毒性の用量で抑制するこ とができる［エイ・フォースグレン（Ａ　、　Ｆ　ｏｒｓｇｒｅｎ）およびエイ ・ベラ−セン（Ａ、　Ｂｅ１ａｈｓｅｎｅ）：スカンジナビアン・ジャーナル・ オブ・インフェクシャス・ディジーシーズ（Ｓｃａｎｄ、Ｊ、Ｉｎｆｅｃｔ、　 Ｄｉｓ、　）ｒアンティバイオティック・アキュムレーション・イン・ヒユーマ ン・ポリモルホヌクレアー・リューコザイツ・アンド・リンホサイッ（Ａｎｔｉ −ｂｉｏｔｉｃ　ＡｃｃｕＩＩｌｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｐｏｌｙ ｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ　Ｌｅｕ−ｃｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　Ｌ　ｙｍｐｈ ｏｃｙｔｅｓ）Ｊ、１９８５、補遺４４、■６〜２３頁参、照コ。

更に、レトロウィルスＨＩＶに対するインビトロ活性を有する類縁体も見つかっ た（第１表参照）。

このように、本発明は、フシジン酸およびその類縁体並びにそれらの薬学的に許 容し得る塩およびインビボ加水分解性エステルの、ＨＩＶ抗体陽性者のための予 防用、またはＡＲＣもしくはエイズの患者の治療用の薬物の製造における用途に 関する。

更に、本発明は、ＡＲＣおよびエイズの予防または治療方法であって、フシジン 酸もしくはその類縁体またはその薬学的に許容し得る塩もしくはインビボ加水分 解性エステルを、そのような処置を必要とするヒトに投与することを含んでなる 。

また１本発明は、ＨＩＶ抗体陽性者のための予防用またはＡＲＣおよびエイズの 患者の治療用の医薬組成物であって、フシジン酸もしくはその類縁体またはその 薬学的に許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、薬学的に許容し 得る無毒性賦形剤と共に含有する組成物にも関する。

本発明の医薬組成物は通例、活性成分（フシジン酸もしくはその類縁体またはそ の薬学的に許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エステル）を、１種または それ以上の薬学的に許容し得る無毒性賦形剤と組み合わせることによって調製す る。

薬学的に許容し得る塩の例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミンおよ びアルカノールアミンとのフシジン酸塩；例えば、水溶性のナトリウム塩、カリ ウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、 シクロヘキシルアミン塩およびジェタノールアミン塩並びにわずかに水溶性のカ ルシウム塩、マグネシウム塩、５ｙＩ１１−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベ ンジル−β−フェニルエチルアミン塩およびプロカイン塩がある。他の適当な塩 は、例えばピロリジン、ピペラジン、グアニジン、メチルアミン、エチルアミン 、ベンジルアミンまたは同様の非置換もしくは置換アミンや、コリンおよびその 誘導体のような４級アミンとの塩、並びに塩基性抗生物質、例えばアミノグリコ シド類およびアンサマイシン類（ａｎｓａｍｙｃｉｎｅｓ）、例えばリフアンピ シリンとの塩である。

インビボ加水分解性エステル基の例は次の通りである：炭素数３〜８のアルカノ イルオキシメチル、炭素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素 数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１−（アルコキ シカルボニルオキシ）−エチルおよび炭素数２〜６のα−アミノアルカノイルオ キシメチル。

他の好ましいエステルは、ラクトニルエステル、例えば３−フタリジル、４−ク ロトノラクトニルまたはγ−ブチロラクトンー４−イルエステルである。

メトキシメチル、シアノメチル、またはモノ−もしくはジアルキル置換アミノア ルキルエステル、例えば３−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル 、または３−ジメチルアミノプロピルエステルも本発明の範囲に含まれる。

薬学的に許容し得る賦形剤は、毒性の点で患者への投与が許容でき、活性化合物 の投与を実質的に妨害しないいずれの担体、希釈剤、充填剤、結合剤または他の 物質、例えば調剤を促進する不活性の薬剤添加物をも含むと広義に解釈すべきで ある。

投与方法に応じて、本発明の組成物は、固体、半固体ま几：よ液体の用量形態、 例えば錠剤、カプセル剤、非経口投与前に還元するｆ二めの滅菌粉末、全開、丸 薬、液剤、懸濁剤などの形態、好ましくは一回の投与に適当な正確な用量の単位 用量形態であってよい。このような単位用量形態は、用量単位当たり０．０２５ 〜１ｇの量の活性成分を含有することが好ましい。

固体組成物に関して、従来の無毒性固体賦形剤は、例えば医薬品級のマンニトー ル、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム 、タルク、セルロース、グルコース、蔗糖、炭酸マグネシウムなどを包含する。

前記活性成分は、例えばプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコー ルを担体として用いて、全開に調製し得る。薬学的に許容し得る液体組成物は、 例えば前記活性化合物および要すれば医薬佐剤を、水、生理食塩液、水性デキス トロース、グリセロール、エタノールなどのようζ担体中に溶解、分散等して、 溶液または懸濁液を形成することによって調製し得る。要すれば、投与する医薬 組成物は、湿潤ま餌よ乳化剤、ｐＨ緩衝剤などのようｔ無毒性補助剤、例えば酢 酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウ ム、トリエタノールアミンオレエートなどをも含有し得る。このような用量形態 の実際の調製方法は当業者既知であるか、または例えばレミントンズ・ファーマ シューティカル・サイエンシーズ（Ｒｅｍｉｎｇ−ｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、フック０パブリジング社（Ｍａｃｋ　Ｐ ｕｂｌｉｓｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン、ペンシルベニア、１５版、 １９７５により知ることができる。

経口投与には、用いる用量のフシジン酸によって起こり得る局部的な刺激を避け るために、速く崩壊する製剤を用いることが好ましい。この種の特に好ましい製 剤は、次の１うな成分を含有するフィルムコーティング綻である： 活性成分　４０〜６０重量％ クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）　５〜２０重量％助剤　全量１０ ０重量％とする （例えば、ラクトースおよび微結晶セルロースのような充填剤：ゼラチンおよび ポリビニルピロリドンのような結合剤ニジリカのような滑剤：タルクおよびステ アリン酸マグネシウムのような滑沢剤；崩壊剤；保存剤；香料など） フィルムコーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースから成り 、二酸化チタンのような着色料を含有し得る。

フィルムコーティング錠は速く崩壊し、局部的な刺激を起こすことなく良好なバ イオアベイラビリティを示す。

本発明の活性成分および前記医薬組成物の投与は、抗ウイルス剤投与のためのい ずれの許容され几方法によって行ってもよい。このような方法は、経口、非経口 および他の全身投与を包含する。非経口投与は通例、静脈内注射または注入によ って特徴付けられる。

投与される活性成分の量は、被投与体、症状の重さ、投与方法および処方する医 者の判断に当然依存する。しかし、１日の用量は通例５〜７５　ｘ９／ｋｇ体重 、好ましくは１０〜５０　ｒｒｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、例えば１日に１回 または複数回、好ましくは１〜３回経口投与するか、または連続的に注入し得る 。

本発明の活性成分による処置を、抗菌剤、抗結核剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウィ ルス剤および／または免疫調節剤のような他の治療法と組み合わせることが有利 である。組み合わせ処置は、薬剤を個々に、または固定化した組み合わ仕として 投与することによって行い得る。

このような組み合わせ処置に使用する抗菌剤の例として、次のようなものを挙げ ることができるニ ーラクタム抗生物質、例えば： （ｉ）ペニシリン類およびそれらのプロドラッグ、例えばベンジルペニシリン、 フェノキシメチルペニシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキ サシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、エピシリン 、アモキシシリン、ヘタシリン、ビバンピシリン、バカンピシリン、シリンピシ リン、レナンビシリン（ｌｅｎａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン、カル ベニシリン、カリンダシリン、チカルシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピ ペラジリン、アンピシリン、アンピシリン（ａｓｐｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、スル ベニシリン、テモシリン（ｔｅｍｏｅｉｌｌｉｎ）、フオーミダシリン（ｆｏｒ ｍｉｄａｃｉｌｌｉｎ；ＢＲＬ３６６５０）、メシリナム［アンジノシリン（ａ ｍｄｉｎｏｃｉｌｌｉｎ）３、ビブメシリナム、バクメシリナム、オーグメンチ ン（ａｕｇｍｅｎｔ　ｉｎ）およびスルタミシリン（ｓｕｌｔａｍｉｃｉｌｌｉ ｎ）：（ｉｉ）セファロスポリン類およびそれらのプロドラッグ、例えばセファ ログリシン、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セファロチン、セ ファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セフオニシト、セフオシジム、 セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、セファレキシン、セファレキシン、 セフオシジム、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）、セフメツキシム 、セフオジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフビラミド、セフビナゾール（ｃ ＋Ｊｐｉｎａｚｏｌｅ）、セフビラミド（ｃｅｆｐｉｒａｍｉｄｅ）、セファロ チン（ｃｅｆｐｉｒｏ＋ｎｅ）、セフミノツクス（ｃｅｒ−ｍｉｎｏＸ）、セフ ゾナム（ｃ＋Ｊｕｚｏｎａｍ）、；セフエピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ：　ＢＭＹ　 ２８１４２）、セファクロル（ｃｅｒｕｃｈｌｏｒ）、セファドロキシル、セフ オシジム、セフオニシト（ｃｅｆｉｘｉＩＩｌｅ）、セフメタゾール（ｃｅｒｅ ｔａｍｅｔ）、セフテトラム（ｃｅｆｔｅｔｒａｍｅ）、セフテラム・ピボキシ ル（ｃｅｆｔｅｒａｍｐｉｖｏｘｉ＋）、５ＣＨ３９７２０（７４３２−Ｓ）、 セファキシン、セフメタゾール、セフオシジム（ｃｅｆｏｔｅｔａｎ）、セフビ ラミド（ｃｅｆｂｕ−ｐｅｒａｚｏｎｅ）、マキサラクタム（ｍａｘａｌａｃｔ ａｍ）およびフロモキセフ（Ｎｏ−ａ＋ｏｘｅｆ；　６３１５−　Ｓ）： （ｉｉｉ）モノバクタム類（＠ｉｎ□ｂａｃｔａｍｓ）およびそれらのプロドラ ッグ、例えばアズスレオナム（ａｚｔｈｒｅｏｎａｍ）、カルモナム（ｃａｒｕ ｍｏｎａｍ）、チゲモナム（ｔ　ｉｇｅｍｉｎａｍ）およびビラズモナム（ｐｉ ｒａｚｍｏｎａｍ）　：並びに（ｉｖ）カルバペネム類（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ｓ）およびペネム類（ｐｅｎｅｗｓ）並びにそれらのプロドラッグ、例えばイミ ベネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、ＦＣＥ２２１０Ｌ　５ＣＨ２９４８２および５Ｃ Ｈ３８３４３゜テトラサイクリン抗生物質、例えばテトラサイクリン、クロロテ トラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、デメクロサ イクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、クロモサイクリン、クロキシサイ クリン（ｃ　Ｉｏｘｙｃｙｃ　ｌ　１ｎｅ）およびミノサイクリン： マクロライドおよびリンコサミド（ｌ　ｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）抗生物質、例え ばエリスロマイシンおよびそのエステル、オレアミドマイシン、ジョサマイシン 、ロサラマイシン（ｒｏｓａｒａａ＋１ｙｃｉｎ）〜スピラマイシン・ロキシト ロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｓ＋ｙｃｉｎ）、リンコマイシンおよびシリンお よびリファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；キノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）抗 生物質、例えばナリジクス酸、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、 オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌ ｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン（ｅｎｏｘａｃｉｎ）、フレロキサシン（ｆｌｅ ｒｏｘａｃｉｎ）、ジメトキシン（ｄｉｒｌｏｘａｃｉｎ）、ビルフロキサシン （ｐｉｒｆｌｏｘａｃｉｎ）およびペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）ニ アミノグリコシド抗生物質、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイ シン、ジベカシン、アビカマイシン（ａｂｉｋａｍｙｃｉｎ）、ストレプトマイ シン、アミカシン、スペクチノマイシン、ブチロシン（ｂｕｔｙｒｏｓｉｎ）、 シッソマイシン（ｓｉｓｓｏｓｙｃｉｎ）、フラマイセチンおよびネオマイシン ： ジアミノピリミジン類、例えばトリメトプリムおよびテトラサイリン（ｔｅｔｒ ｏｘａｐｒｉｍ）　； スルホンアミド類、例えばスルファメチゾール、スルファジアジン、スルファジ メトキシン、スルファメトキシピリダジンおよびフタリルスルファチアゾール； 並びに 他の抗生物質、例えばクロラムフェニコール、オリミキシン（ｏｌｙ−ｍｙｘｉ ｎ）、デプトマイシン（ｄｅｐｔｏｍｙｃｉｎ：Ｌ　Ｙ　１４６０３２　）、ノ ボビオシン、バンコマイシン、タイコプラニン（ｔｅｉｃｈｏｐｌａｎｉｎ）お よびホスホマイシン。

組み合わせ処置に使用する抗真菌剤の例としては、アムホテリシンＢ１ナイスク チン、グリセオフルビン、フルシトシン、ミコナゾール、クロトリマゾールエコ ナゾールおよびケトコナゾールが挙げられる。

組み合わせ処置に使用する駆虫剤の例としては、メトロニダゾール、チニダゾー ル、クロロキン、レバミゾールおよびペンタミジンが挙げられる。

組み合わせ処置に使用する抗結核剤の例としては、イソニアシト、エタンブトー ル、ｐ−アミノサリチル酸、ビラシナミドおよびダブソン（ｄａｐｓｏｎｅ）が 挙げられる。

組み合わせ処置に使用する抗ウィルス剤の例としては、アシクロビル、アムホテ リシンＢメチルエステル、グリシルリチン、リバビリン、アマンチジン（ａｍａ ｎｔｉｄｉｎｅ）、ホスカルネット、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ ）、エフロルニチン（ｅｆ　１ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）およびデスシクロビル（ｄ ｅｓｃｉｃｌｉｖｉｒ）が挙げられる。

組み合わせ処置に用いる免疫調節剤の例としては、α−インターフェロン、β− インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン２、イソニアシト、クレ スチン、レンチナン、ムラミルトリペプチドおよびペニシラミンが挙げられる。

フシジン酸で治療したエイズ患者の病歴の例を次に記載する：肝炎（ＨＢｓＡＧ 陽性）および再発性脂漏性皮膚炎の病歴のある５８歳の男性患者は、１９８４年 までは健康であったが、１９８４年にだるさ、発熱および体重減少を訴えて受診 しＬ０検査の結果、この患者は全身性リンパ線区であることがわかった。このも 者はＥＬＩＳＡおよびウェスタンプロットによるとＨＩＶ陽性で、Ｔヘルパーリ ンパ球数は正常であったが、アレルギー性ないし非特異性分裂促進性であった。

１９８６年まで更に悪化することなく安定していたが、１９８６年に更に体重減 少と下痢が起こった。胃腸病学的検査によると、萎縮性胃炎、Ｂ１２吸収不良、 カンジダ食道炎であり、便中に大腸アメーバ、エントエアメーバ・ハルトマニ、 矯小アメーバ、ヨードアメーバ・ビュッチェリイおよび駆虫が検出された。リン パ節生検において抗酸細菌が検査された後、便および出血の両方からヒト結核菌 が増殖された。患者に、イソニアシト、エタンブトールおよびリアンビシンが投 与され、更に駆虫処置および局所抗真菌剤治療が行われた。治療から６週間後、 病状は改善されず、体重の減少が続いた（入院以来１６ｋｇ）。

この時点で、フシジン酸ナトリウム塩（５００！＋９．１日３回、経口）投与を 治療に追加した。開始から２週間後、患者は無熱となり、体重が増加し始め、経 尿道的前立腺摘出術を受けることができ、その後職場に復帰し、それ以来健康で ある。２箇月後、体重は１０ｋｇ増加した。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明を縮小するか、ま たは本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。

実施例１ カプセル剤 フシジン酸ナトリウム　２５０ｇ ポリビドン（ｐｏｌｙｖｉｄｏｎ）　ｌ　０ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ エタノール／塩化メチレン（１：９）中のポリビドン溶液でフシジン酸ナトリウ ムを湿潤させ、その顆粒を３５℃で乾燥する。顆粒を０　、６　ｍｍふるいで篩 過し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。

０号硬ゼラチンカプセルに顆粒を充填重量２６５λ９で充填し、約１０００カプ セルを得る。

実施例２ 錠剤 フシジン酸ナトリウム　２００ｇ ボリビドン　１０ｇ クロスポビドン　５０ｇ ラクトース　２１０ｇ タルク　２５ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ エタノール／塩化メチレン（１：９）中のポリビドン溶液でフシジン酸ナトリウ ムを湿潤させ、その顆粒を３５℃で乾燥する。顆粒を１ｍｍふるいで篩過し、ク ロスポビドン、ラクトース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合する 。１２ＩＩＩＩ！１円形パンチ付錠剤プレスを用いて各５００１９の錠剤１００ ０［を打錠する。

実施例３ 錠剤 フシジン酸ナトリウム　２５０ｇ ボリビドン　１２．５ｇ クロスポビドン　５０ｇ タルク　３６ｇ コロイド状シリカ　５ｇ 微結晶セルロース　７２ｇ ラクトース　７２ｇ ゼラチン　０．４ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　８ｇ二酸化チタン　０．５ｇ エタノール／塩化メチレン（１：９）中のボリビドン溶液でフシジン酸ナトリウ ムを湿潤さ什、その顆粒を３５℃で乾燥する。顆粒をｌｅｍふるいで篩過する。

水に溶解したゼラチンでラクトースを造粒し、６０℃で乾燥し、顆粒を１＋＋ｉ ｎふるいで篩過する。顆粒をクロスポビドン、タルク、シリカ、セルロースおよ びステアリン酸マグネシウムと混合する。７．８Ｘ１６ｍｍだ円形パンチ付き錠 剤プレスを用いて、各５００６の錠剤１０００錠を打錠する。等量のエタノール および水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化チタンから調製 した溶液で、流動床コーティング器内で錠剤をフィルムコーティングする。

実施例４ 注射用溶液 下記の乾燥物を用時に溶媒に溶解することによって静脈注射用溶液を調製する： 乾燥物 フシジン酸ナトリウム　１０００ｇ フシジン酸ナトリウムＩｇを各滅菌バイアルに無菌的に乾燥充填し、ゴム栓およ びアルミニウムキャップで密封する。

溶媒 クエン酸　２０ｇ リン酸ナトリウム　３９０ｇ 注射用水　２０Ｑとする クエン酸およびリン酸ナトリウムを注射用水に溶解する。

溶液を０．２μｍメンブランフィルタ−で濾過し、２０ｍ１２ずつ各バイアルに 入れる。バイアルをゴム栓およびアルミニウムキャップで密封する。最後に、溶 液を１２１”Ｃのオートクレーブで１５分間滅菌する。

実施例５ 注射用溶液 下記の乾燥物を用時に溶媒に溶解することによって静脈注射用溶液を調製する： 乾燥物 １６−ジアセトキシ−１６β−アセチルチオフシジン酸ナトリウム（ＶＤ１４６ ０ナトリウム）１０４０ｇＶＤ１４６０ナトリウム１．０４ｇを各滅菌バイアル に無菌的に乾燥充填し、ゴム栓およびアルミニウムキャップで密封する。

溶媒 クエン酸　２０ｇ リン酸ナトリウム　３９０ｇ 注射用水　２０１２とする クエン酸およびリン酸ナトリウムを注射用水に溶解し、２０ｍ１２ずつ各バイア ルに入れる。

ゴム栓およびアルミニウムキャップでバイアルを密封する。最後に、溶液を１２ １’Ｃのオートクレーブで１５分間滅菌する。

実施例６ カプセル剤 １６−ジアセトキシ−１６β−ベンゾイルチオフシジン酸ナトリウム（ＶＤ１５ ４６ナトリウム）　２５０ｇコーンスターチ　２５ｇ ポリビドン　８ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ ＶＤ１５４６ナトリウムをコーンスターチと混合し、この粉末を、等量のエタノ ールおよび脱イオン水中のボリビドンの溶液で湿潤させる。

顆粒を４０℃で乾燥し、０．６龍ふるいで篩過し、ステアリン酸マグネシウムと 混合する。０号硬ゼラチンカプセルに、顆粒を充填重量２８８１９で充填して、 約１０００カプセルを得る。

実施例７ 錠剤 ３α、１１α−２ビトロキシ−１６β−イソプロビルチオフシダ１３（１７）、 ２４−ジエン−２１−酸（ＰＲ１０８９）　４００ｇ コーンスターチ　２００ｇ メチルセルロース１５ｃｐｓ　３０ｇ クロスポビドン　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ ＰＲ＋０８９をコーンスターチと混合する。

この粉末をメチルセルロースの水溶液で湿潤さ仕、顆粒を５０℃で乾燥する。

顆粒を１ｍｍふるいで篩過し、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、タ ルクおよび二酸化ケイ素と混合する。１３．５ｍｍｍｍ円形バンチ錠剤プレスを 用いて、各７００２９の錠剤１０００綻を打錠する。

実施例８ 錠剤 フシジン酸　２５０ｇ メチルセルロース１５ｃｐｓ　１５ｇ コーンスターチ　３０ｇ 微結晶セルロース　７０ｇ フシジン酸、リフアンピシリンおよびコーンスターチを混合し、この粉末を、脱 イオン水に溶解したメチルセルロースで湿潤させる。

湿潤塊を４５℃で乾燥し、顆粒を１　、２　ｍ＋ｎふるいで篩過する。

顆粒をコーンスターチ、微結晶セルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシ ウムと混合する。

１０１０Ｘ１８だ円形パンチ付き錠剤プレスを用いて、各７５５ｘ９の錠剤１０ ００錠を打錠する。

国ａｔ［査報告 １ｍｖ階ｍｍ−＾５ｅｌｌｃ＋＋晰Ｎ・　ｐｍＴ／Ｔｐ　ＲＲ／（１（Ｍ；Ｇｏ 　−：）−−ｗｇａｌ　ｈ＊＊ｂｔ＊ｂｗｍ、　：’Ｃ’ｒ／ＥＰ　８８１００ ６６０国際調査報告　εＰ　８８００６６０ 符表平３−５０１９６７　（１４） ・カー−３５００ベルレーゼ、ネルレベンゲット

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．エイズ関連症候群およびエイズの予防および治療用の医薬組成物であって、 活性成分として ａ）フシジン酸並びにその薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性エス テル； ｂ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｑ１およびＱ２は▲数式、 化学式、表等があります▼または酸素、Ａは酸素もしくはイオウまたはスルフィ ニル基、並びにＲ１は炭素数１〜８の直鎖または分枝状のアルキル基、異性体を 表わし、このようなアルキル基は、１個またはそれ以上のハロゲン原子またはヒ ドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキ シ、アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ア ラルキルチオ、アリールチオ、アルカノイルチオ、アロイルチオ、アジド、ニト ロ、シアノ、チオシアノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ ールアミノ、アルカノイルアミノおよびアロイルアミノ基で置換されていること もあるか；またはＲｌは炭素数２〜６のアルケニルまたはアルキニル基、脂環中 の炭素数３〜７のシクロアルキル基、またはそのモノ−もしくはジハロ、アルキ ル、アルコキシまたはヒドロキシ置換体、アラルキル、複素環アルキルまたはア リール基を表し、これらの基は、１個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、アル キル、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換されていることもあるか；またはＲ １は酸素、イオウまたは窒素原子を含有する５または６員環の複素環基を表す。 ］で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解 性エステル； ｃ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｑ１およびＱ２は▲数式 、化学式、表等があります▼または酸素、Ａ′は酸素もしくはイオウ、並びにＲ １′は炭素数１〜１２の直鎖または分枝状のアルキル基、を表わし、このような アルキル基は、１個またはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキシ、アルコキ シ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオ キシ、アロイルオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリ ールチオ、アルカノイルチオ、アロイルチオ、アジド、ニトロ、シアノ、チオシ アノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルカ ノイルアミノおよびアロイルアミノ基で置換されていることもあるか；またはＲ １′は炭素数３〜６のアルケニルまたはアルキニル基、脂環中の炭素数３〜７の シクロアルキル基、またはそのモノ−もしくはジハロ、アルキル、アルコキシま たはヒドロキシ置換体、アラルキルまたはアリール基を表し、これらの基は、１ 個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ基で置換 されていることもあるか；またはＲ１′は酸素、イオウまたは窒素原子を含有す る５または６員環の複素環基を表す。］ で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性 エステル； 並びに ｄ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｑ１′は酸素または▲数式 、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼、Ｚは 水酸基、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニル オキシ基、アジドまたはニトロ基、Ｑ２は酸素またはＨＯ…Ｈ、並びにＲ１”は 炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基、フェニル、または窒素、酸素お よび／またはイオウ原子を含有する５または６員環の複素環基を表し、これらの 基は、１個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシ基で 置換されていることもある。］ で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性 エステル から成る群から選択された少なくとも１種の化合物の有効量を、１種またはそれ 以上の薬学的に許容し得る無毒性賦形剤と共に含有する医薬組成物。
2. ２．非経口投与前に還元するための滅菌粉末の形態である請求項１記載の組成物 。
3. ３．水性懸濁液または水溶液の形態である請求項１記載の組成物。
4. ４．錠剤またはカプセル剤の形態である請求項１記載の組成物。
5. ５．請求項１記載の化合物を、用量単位当たり０．０２５〜１ｇの量で含有する 請求項４記載の化合物。
6. ６．フシジン酸またはその薬学的に許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エ ステルを含有する請求項１記載の組成物。
7. ７．１６−デアセトキシ−１６β−アセチルチオフシジン酸またはその薬学的に 許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エステルを含有する請求項１記載の組 成物。
8. ８．１６−デアセトキシ−１６β−ベンゾイルチオフシジン酸またはその薬学的 に許容し得る塩もしくはインビボ加水分解性エステルを含有する請求項１記載の 組成物。
9. ９．３α，１１α−ジヒドロキシ−１６β−イソプロピルチオフシダ−１７（７ ），２４−ジエン酸−２１またはその薬学的に許容し得る塩もしくはインビボ加 水分解性エステルを含有する請求項１記載の組成物。
10. １０．以下の成分を記載の量（全重量に対する）で含有するフィルムコーティン グ錠； フシジン酸または薬学的に許容し得るその塩４０〜６０重量％クロスポビドン５ 〜２０重量％ 賦形剤全量１００重量％とする。
11. １１．エイズ関連症候群およびエイズの予防および治療において活性成分として 使用する請求項１に記載の化合物。
12. １２．エイズ関連症候群およびエイズの予防および治療において活性成分として 使用するフシジン酸並びにその薬学的に許容し得る塩およびインビボ加水分解性 エステル。
13. １３．エイズ関連症候群およびエイズの予防および治療用の薬剤の製造における 活性成分としての請求項１に記載の化合物の用途。
14. １４．エイズ関連症候群およびエイズに罹患する恐れがあるか、または罹患して いる患者の処置方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を活性成分とし て患者に投与することを含んで成る方法。
15. １５．エイズ関連症候群およびエイズに罹患する恐れのあるヒトの予防処置を含 んで成る請求項１４記載の方法。
16. １６．エイズ関連症候群およびエイズに罹患している患者の治療を含んで成る請 求項１４記載の方法。
17. １７．活性成分としての請求項１に記載の化合物を、１種またはそれ以上の抗菌 剤、抗結核剤、抗真菌剤、駆虫剤、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤と組 み合わせて投与することを含んで成る請求項１４記載の方法。
18. １８．活性成分としての請求項１に記載の化合物を、アサマイシン抗生物質、例 えばリファンピシリンと組み合わせて投与することを含んで成る請求項１４記載 の方法。