JPH0753375A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents
肝臓疾患治療剤Info
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- JPH0753375A JPH0753375A JP21691493A JP21691493A JPH0753375A JP H0753375 A JPH0753375 A JP H0753375A JP 21691493 A JP21691493 A JP 21691493A JP 21691493 A JP21691493 A JP 21691493A JP H0753375 A JPH0753375 A JP H0753375A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
（式中、Ｒ1 は水素原子又はメチル基、Ｒ2 は水素原子
又はメトキシ基、ｎは０又は１を示す）で表されるシク
ロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする
肝臓疾患治療剤。 【効果】 この化合物は、Ｄ−ガラクトサミン又は四塩
化炭素で誘発された実験的肝障害ラットの血清ＧＰＴ，
ＧＯＴ及びＬＤＨの上昇を著しく抑制する。
又はメトキシ基、ｎは０又は１を示す）で表されるシク
ロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする
肝臓疾患治療剤。 【効果】 この化合物は、Ｄ−ガラクトサミン又は四塩
化炭素で誘発された実験的肝障害ラットの血清ＧＰＴ，
ＧＯＴ及びＬＤＨの上昇を著しく抑制する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は肝臓疾患の予防及び治療
剤に関し、詳しくはシクロヘプテノピリジン誘導体又は
その塩を有効成分とする肝臓疾患治療剤に関する。
剤に関し、詳しくはシクロヘプテノピリジン誘導体又は
その塩を有効成分とする肝臓疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓は、ウィルス、薬物、アルコール、
栄養不良、肝循環系障害などの様々な因子により障害を
受け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、黄疸、肝硬変など
の肝臓疾患を起こす。現在これらの肝臓疾患治療剤とし
て臨床的に使用されているのは、マロチラートの他数種
にとどまっている。インターフェロンを始めとする抗ウ
ィルス剤においても肝炎ウィルスを確実に排除するには
至っておらず、安静、輸液療法、ステロイド剤、免疫賦
活剤などによる薬物療法などを含め、明らかに有効な治
療剤は見いだされていない。
栄養不良、肝循環系障害などの様々な因子により障害を
受け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、黄疸、肝硬変など
の肝臓疾患を起こす。現在これらの肝臓疾患治療剤とし
て臨床的に使用されているのは、マロチラートの他数種
にとどまっている。インターフェロンを始めとする抗ウ
ィルス剤においても肝炎ウィルスを確実に排除するには
至っておらず、安静、輸液療法、ステロイド剤、免疫賦
活剤などによる薬物療法などを含め、明らかに有効な治
療剤は見いだされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前述したように肝臓疾
患、特に慢性化した疾患に対しては、現在のところ未だ
満足すべき治療剤は見いだされていない。特に、抗ウィ
ルス剤、ステロイド剤、免疫賦活剤による薬物療法にあ
っては、重篤な副作用の問題がある。
患、特に慢性化した疾患に対しては、現在のところ未だ
満足すべき治療剤は見いだされていない。特に、抗ウィ
ルス剤、ステロイド剤、免疫賦活剤による薬物療法にあ
っては、重篤な副作用の問題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より有効
な肝臓疾患治療剤を開発する目的で鋭意研究を行った結
果、一般式（Ｉ）で表されるシクロヘプテノピリジン誘
導体が著明な肝機能の低下抑制あるいは改善効果を有す
ることを見いだし、本発明を完成した。本発明は、一般
式（Ｉ）
な肝臓疾患治療剤を開発する目的で鋭意研究を行った結
果、一般式（Ｉ）で表されるシクロヘプテノピリジン誘
導体が著明な肝機能の低下抑制あるいは改善効果を有す
ることを見いだし、本発明を完成した。本発明は、一般
式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はメチル基、Ｒ2 は水素原子
又はメトキシ基、ｎは０又は１を示す）で表されるシク
ロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする
肝臓疾患治療剤である。
又はメトキシ基、ｎは０又は１を示す）で表されるシク
ロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする
肝臓疾患治療剤である。
【０００５】本化合物（Ｉ）の塩としては、薬理的に許
容される酸又は塩基との塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩などの無機酸との塩、シュウ酸塩、コハク酸塩など
の有機酸との塩、適当なアルカリ金属イオンとの付加
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
などが挙げられる。上記化合物（Ｉ）は、特開平３−２
１８３７２号公報に記載の方法により製造することがで
きる。
容される酸又は塩基との塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩などの無機酸との塩、シュウ酸塩、コハク酸塩など
の有機酸との塩、適当なアルカリ金属イオンとの付加
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
などが挙げられる。上記化合物（Ｉ）は、特開平３−２
１８３７２号公報に記載の方法により製造することがで
きる。
【０００６】本発明の化合物（Ｉ）を肝臓疾患の予防及
び治療剤として用いるには、例えば、本発明の化合物
（Ｉ）を、固体又は液体の賦形剤の担体と混合し、経口
又は非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投
与、経皮投与など）に適した形態に調製して使用するこ
とができる。固形剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、細粒剤に調製することができ、コーティング
法により腸溶性コーティング剤にしてもよい。また、液
剤としては本発明化合物（Ｉ）をアルカリ塩及び生理的
に許容できる塩を形成してから水に溶解することにより
調製することができる。
び治療剤として用いるには、例えば、本発明の化合物
（Ｉ）を、固体又は液体の賦形剤の担体と混合し、経口
又は非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投
与、経皮投与など）に適した形態に調製して使用するこ
とができる。固形剤としては錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、細粒剤に調製することができ、コーティング
法により腸溶性コーティング剤にしてもよい。また、液
剤としては本発明化合物（Ｉ）をアルカリ塩及び生理的
に許容できる塩を形成してから水に溶解することにより
調製することができる。
【０００７】上記製剤を調製するには、医学的に許容さ
れる添加剤を配合して、従来の製剤の製造法に従って製
造することができる。添加剤としては経口投与製剤の場
合、賦形剤（例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セル
ロース、マンニトール、マルチトールなど ）、崩壊剤
（例えば、部分アルファ−化デンプン、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）などが挙げられる。用時溶解型注射剤の場合、賦形
剤（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナト
リウム）、無痛化剤（例えば、クロロブタノール、塩酸
キシロカインなど）などが挙げられる。
れる添加剤を配合して、従来の製剤の製造法に従って製
造することができる。添加剤としては経口投与製剤の場
合、賦形剤（例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セル
ロース、マンニトール、マルチトールなど ）、崩壊剤
（例えば、部分アルファ−化デンプン、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）などが挙げられる。用時溶解型注射剤の場合、賦形
剤（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナト
リウム）、無痛化剤（例えば、クロロブタノール、塩酸
キシロカインなど）などが挙げられる。
【０００８】投与量は患者の年齢、疾病の種類、程度な
どにより変動するが、一般に成人に対して、経口投与で
１日量２０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍ
ｇであり、非経口投与する場合は、患者の年齢、疾病の
種類、程度などにより変化するが、一般成人に対して、
２〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇであり、症状
に応じて必要により１〜３回に分けて投与する。
どにより変動するが、一般に成人に対して、経口投与で
１日量２０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍ
ｇであり、非経口投与する場合は、患者の年齢、疾病の
種類、程度などにより変化するが、一般成人に対して、
２〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇであり、症状
に応じて必要により１〜３回に分けて投与する。
【０００９】
【実施例】以下に、本発明の化合物（Ｉ）の薬理効果を
示す試験結果を示す。 〔肝障害抑制効果〕試験化合物Ａ〔化合物（Ａ）〕：９
−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル−４
−メトキシ−２，３−シクロヘプテノピリジンナトリウ
ム塩（Ｒ1＝Ｎａ，Ｒ2 ＝ＯＣＨ3 ，ｎ＝１） 試験化合物Ｂ〔化合物（Ｂ）〕：９−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）チオ−４−メトキシ−２，３−シクロ
ヘプテノピリジン（Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＣＨ3，ｎ＝
０） 試験例１〔Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する作
用〕 （試料） 化合物（Ａ） 化合物（Ｂ） マロチラート（対照薬）：イソプロピル １，３−ジチ
オール−２−イリデンマロネート （試験動物）雄性ＳＤラット（８〜１０週齢、体重２５
０〜３５０ｇ）９〜１０匹を一群とし、試験に供した。
示す試験結果を示す。 〔肝障害抑制効果〕試験化合物Ａ〔化合物（Ａ）〕：９
−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル−４
−メトキシ−２，３−シクロヘプテノピリジンナトリウ
ム塩（Ｒ1＝Ｎａ，Ｒ2 ＝ＯＣＨ3 ，ｎ＝１） 試験化合物Ｂ〔化合物（Ｂ）〕：９−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）チオ−４−メトキシ−２，３−シクロ
ヘプテノピリジン（Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＣＨ3，ｎ＝
０） 試験例１〔Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する作
用〕 （試料） 化合物（Ａ） 化合物（Ｂ） マロチラート（対照薬）：イソプロピル １，３−ジチ
オール−２−イリデンマロネート （試験動物）雄性ＳＤラット（８〜１０週齢、体重２５
０〜３５０ｇ）９〜１０匹を一群とし、試験に供した。
【００１０】（試験方法）試料を０．５％ＣＭＣナトリ
ウム溶液（ｐＨ１０．５に調整）に懸濁調製し、１日１
回、２日間連日経口投与した。０．５％ＣＭＣナトリウ
ム溶液（ｐＨ１０．５％に調整）のみを投与したものを
コントロール群とした。試料液及び０．５％ＣＭＣナト
リウム溶液のそれぞれ５ｍｌ／ｋｇ体重当たりをラット
に経口投与した。２日目の最終投与１時間後にＤ−ガラ
クトサミン（４００ｍｇ／ｋｇ）を蒸留水に溶かし、腹
腔内に４ｍｌ／ｋｇ注射した。Ｄ−ガラクトサミン投与
２４時間後、ラットをエーテル麻酔下に腹部大動脈より
採血し、遠心分離後血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を
測定した。また、無処置群として、雄性ＳＤラット５匹
を一群として、エーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血
漿ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を測定し、正常値とし
た。試験結果は、以下の式より算出した血漿酵素活性
（ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ）上昇抑制率（％）によっ
て示した。 血漿酵素活性上昇抑制率（％）＝Ｘ／Ｙ×１００ Ｘ＝コントロール群の血漿酵素活性−各種試料群の血漿
酵素活性 Ｙ＝コントロール群の血漿酵素活性−正常血漿酵素活性
ウム溶液（ｐＨ１０．５に調整）に懸濁調製し、１日１
回、２日間連日経口投与した。０．５％ＣＭＣナトリウ
ム溶液（ｐＨ１０．５％に調整）のみを投与したものを
コントロール群とした。試料液及び０．５％ＣＭＣナト
リウム溶液のそれぞれ５ｍｌ／ｋｇ体重当たりをラット
に経口投与した。２日目の最終投与１時間後にＤ−ガラ
クトサミン（４００ｍｇ／ｋｇ）を蒸留水に溶かし、腹
腔内に４ｍｌ／ｋｇ注射した。Ｄ−ガラクトサミン投与
２４時間後、ラットをエーテル麻酔下に腹部大動脈より
採血し、遠心分離後血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を
測定した。また、無処置群として、雄性ＳＤラット５匹
を一群として、エーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血
漿ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を測定し、正常値とし
た。試験結果は、以下の式より算出した血漿酵素活性
（ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ）上昇抑制率（％）によっ
て示した。 血漿酵素活性上昇抑制率（％）＝Ｘ／Ｙ×１００ Ｘ＝コントロール群の血漿酵素活性−各種試料群の血漿
酵素活性 Ｙ＝コントロール群の血漿酵素活性−正常血漿酵素活性
【００１１】（結果）結果は表１に示す。
【表１】
【００１２】 試験例２〔四塩化炭素誘発肝障害に対する作用〕 （試料） 化合物（Ａ） 化合物（Ｂ） （試験動物）雄性ＳＤラット（８〜１０週齢、体重２５
０〜３５０ｇ）４〜１０匹を一群とし、試験に供した。 （試験方法）試料を０．５％ＣＭＣナトリウム溶液（炭
酸緩衝液にてｐＨ１０．５に調整）に懸濁調製し、１日
１回、２日間反復経口投与した。０．５％ＣＭＣナトリ
ウム溶液（炭酸緩衝液にてｐＨ１０．５に調整）のみを
投与したものをコントロール群とした。試料液及び０．
５％ＣＭＣナトリウム溶液のそれぞれ５ｍｌ／ｋｇ体重
当たりをラットに経口投与した。２日目の最終投与１時
間後に２．５％四塩化炭素（Ｖ／Ｖ、オリーブ油）を腹
腔内に１ｍｌ／ｋｇ注射した。四塩化炭素投与２４時間
後、ラットをエーテル麻酔下に腹部大動脈より採血し、
遠心分離後、血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を測定し
た。また、無処置群として、雄性ＳＤラット５匹を一群
として、エーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血漿ＧＰ
Ｔ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を測定し、正常値とした。試験
結果は、試験１と同様に算出した血漿酵素活性（ＧＰ
Ｔ、ＧＯＴ及びＬＤＨ）上昇抑制率（％）によって示し
た。
０〜３５０ｇ）４〜１０匹を一群とし、試験に供した。 （試験方法）試料を０．５％ＣＭＣナトリウム溶液（炭
酸緩衝液にてｐＨ１０．５に調整）に懸濁調製し、１日
１回、２日間反復経口投与した。０．５％ＣＭＣナトリ
ウム溶液（炭酸緩衝液にてｐＨ１０．５に調整）のみを
投与したものをコントロール群とした。試料液及び０．
５％ＣＭＣナトリウム溶液のそれぞれ５ｍｌ／ｋｇ体重
当たりをラットに経口投与した。２日目の最終投与１時
間後に２．５％四塩化炭素（Ｖ／Ｖ、オリーブ油）を腹
腔内に１ｍｌ／ｋｇ注射した。四塩化炭素投与２４時間
後、ラットをエーテル麻酔下に腹部大動脈より採血し、
遠心分離後、血漿ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を測定し
た。また、無処置群として、雄性ＳＤラット５匹を一群
として、エーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血漿ＧＰ
Ｔ、ＧＯＴ及びＬＤＨ値を測定し、正常値とした。試験
結果は、試験１と同様に算出した血漿酵素活性（ＧＰ
Ｔ、ＧＯＴ及びＬＤＨ）上昇抑制率（％）によって示し
た。
【００１３】（結果）結果は表２に示す。
【表２】 〔急性毒性〕これらの化合物は、ヒトや哺乳動物に対す
る毒性が極めて低く、例えば化合物（Ａ）の急性毒性Ｌ
Ｄ50値（経口）は、ラット（雄性）で７１１ｍｇ／ｋ
ｇ、マウス（雄性）で２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
安全性の高い化合物である。
る毒性が極めて低く、例えば化合物（Ａ）の急性毒性Ｌ
Ｄ50値（経口）は、ラット（雄性）で７１１ｍｇ／ｋ
ｇ、マウス（雄性）で２０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
安全性の高い化合物である。
【００１４】処方例１ 以下に、化合物（Ｉ）の試験例及び処方例を挙げて本発
明を具体的に説明する。なお本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。 錠剤 化合物（Ａ） １００ ｍｇ マルチトール １３５．５ｍｇ 部分アルファー化デンプン ６０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ タルク １．５ｍｇ ───────────────────────── 全量 ３００ ｍｇ 常法により１錠３００ｍｇの錠剤を調製した。錠剤１錠
中に化合物（Ａ）１００ｍｇを含有する。 処方例２ 散剤、カプセル剤 化合物（Ａ） １００ ｍｇ トウモロコシデンプン １９７ ｍｇ タルク ３ ｍｇ 上記粉末を混合して散剤とした。また、この散剤を１号
のハードゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とし
た。１カプセル中に化合物（Ａ）１００ｍｇを含有す
る。
明を具体的に説明する。なお本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。 錠剤 化合物（Ａ） １００ ｍｇ マルチトール １３５．５ｍｇ 部分アルファー化デンプン ６０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ タルク １．５ｍｇ ───────────────────────── 全量 ３００ ｍｇ 常法により１錠３００ｍｇの錠剤を調製した。錠剤１錠
中に化合物（Ａ）１００ｍｇを含有する。 処方例２ 散剤、カプセル剤 化合物（Ａ） １００ ｍｇ トウモロコシデンプン １９７ ｍｇ タルク ３ ｍｇ 上記粉末を混合して散剤とした。また、この散剤を１号
のハードゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とし
た。１カプセル中に化合物（Ａ）１００ｍｇを含有す
る。
【００１５】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）は、Ｄ−ガラクト
サミン又は四塩化炭素で誘発された実験的肝障害ラット
に対して血清ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨの上昇を著しく
抑制し、肝臓疾患の予防あるいは治療に有効な薬剤であ
る。
サミン又は四塩化炭素で誘発された実験的肝障害ラット
に対して血清ＧＰＴ、ＧＯＴ及びＬＤＨの上昇を著しく
抑制し、肝臓疾患の予防あるいは治療に有効な薬剤であ
る。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又はメチル基、Ｒ2 は水素原子
又はメトキシ基、ｎは０又は１を示す）で表されるシク
ロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を有効成分とする
肝臓疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21691493A JPH0753375A (ja) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | 肝臓疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21691493A JPH0753375A (ja) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | 肝臓疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753375A true JPH0753375A (ja) | 1995-02-28 |
Family
ID=16695903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21691493A Pending JPH0753375A (ja) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | 肝臓疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0753375A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014129324A (ja) * | 2012-11-30 | 2014-07-10 | Ueno Fine Chem Ind Ltd | 肝機能改善剤 |
-
1993
- 1993-08-10 JP JP21691493A patent/JPH0753375A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014129324A (ja) * | 2012-11-30 | 2014-07-10 | Ueno Fine Chem Ind Ltd | 肝機能改善剤 |
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