JPH03502690A - ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤発明の分野 本発明はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する新規化合物に関する。 発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工程にてノルエピネフリン （ＮＥ）に変換される。中間体はジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）お よびドーパミン（Ｄ　Ａ）である。ドーパミンは、酸素およびアスコルビン酸の 存在下、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（Ｄ　Ｂ　Ｈ）によりノルエピネフ リンにヒドロキシル化される。 カテコールアミン活性の抑制は血圧を減少させる。ウニインシルボーム、？ヨー クリン・ブロク（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　Ｃ１１ｎ、Ｐｒｏｃ 、）。 ることによってカテコールアミン活性を抑制する化合物について検討している。 また、カテコールアミン生合成経路は、３工程のいずれかで抑制することができ 、ＮＥ濃度の減少が得られる。抗高血圧効果の発現に加えて、ＮＥ合成抑制剤は 、利尿剤、ナトリウム排泄増加剤、強心剤および血管拡張剤として活性である。 ＤＢＨ活性の抑制は、ＤＡ濃度を増加させる付加的な利点□を有しており、その ことは、エルライヒら（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅＬ　ａｌ、）、　　ｒ新規抗高血 圧剤」、スペクトラム・パブリッシング（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ ｎｇ）、　　１９７６　。 ４０９〜４３２頁によって報告されているように、ある濃度にて選択的血管拡張 活性を有する。 まｔ二、ヒダ力ら（Ｈｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｔ、）、　ｒカテコールアミンおよ びストレス」、ウスジンら（Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）　ｊＬバーマゴン・プ レス（Ｐ　ｅｒｍａｇｏｎ　Ｐ　ｒｅｓｓ）、オックスフォード、１９７６．１ ５９〜１６５頁により、およびオスミら（Ｏｓｕｍｉｅｔ　ａｌ、）、ジャパン ・ジェイ・７アーマコール（Ｊａｐａｎ　Ｊ、ＰｈａｒｌＩｌａｃｏｌ、）、２ ３．９０４　（１９７３）によって、ＤＢＨ抑制剤がラットにおける胃潰瘍形成 を減少させ、または予防することが示された。 多くのＤＢＨ抑創剤が知られている。これらは、一般に、２種類、すなわち、銅 ／酵素と結合する金属キレート化剤、およびフェネチルアラミン類似体に分類さ れる。ローゼンバーグら（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｔ　ａｌ、）、　ｒ神経化学お よび神経薬理学における試み」、４巻、ヨウジムら（Ｙｏｕｄｉｍ　ｅｔ　ａｌ 、）編、ジョン・ウィリー＆サンズ（Ｊ　ｏｈｎＷｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ）、１９ ８０．　１７９〜ｌ　９２頁およびゴールドスタイン、ファーマコロジカル愉し ビ、：Ｌ　−（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。 Ｒｅｖ、）、上８　（１）、７７　（１９６６）は、ＤＢＨ抑制剤について検討 している。前者は、多数の強力なりＢＨ抑制剤がＤＡの芳香族環に匹敵する大き さの疎水性側鎖を有することを報告しており、フェネチルアラミン類似体の４− ないし６−炭素側鎖上の末端ヒドロキシル基の導入が強力な抑制剤を産するかも しれないことを示唆している。 公知ＤＢＨ抑制剤は： （ａ）５−アルキルピコリン酸［スダら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ ィカル・ブレチン（Ｓ　ｕｄａ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｃｈａｍ−Ｐ　ｈａｒｍ、　 Ｂ　ｕｌｌ、）。 １７，２３７７（１９６９）；ウメザヮら、バイオケミカル・７アーマコロジー （Ｕｍｅｚａｗａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋ｏａｃｏ１． ）、　１９　＋　３５（１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジ ー（Ｈ１ｄａｋａｅｔ　ａｌ、、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　　９　、 　１７２　（１９７３）；ミャノら（Ｍｉｙａｎｏ　ａｔ　ａｌ、）、ケミカル ・アンド・ファーマシューティヵル・ブレｆン、２６．２３２８　（１９７８） ；ミャノら、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、上土、７５５　 （１９８０）；クラックストンラ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・７アーマ コロジー（Ｃ１ａｘｔｏｎｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、　３７．　１７９　（１９７６）参照Ｊ：（ｂ）ＢＲＬ８２４２　［クラッ クストンら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、３７．１７ ．９　（１９７６）参照］；（ｃ）１−アルキルイミダゾール−２−チオール

【 ハンロンラ、ライフ・サイエンス（Ｈａｎｌｏｎ　ａｔ　ａｌ、、Ｌｉｆｅ　Ｓ ｃｉ、）、上２，４１７（１９７３）；フユラーら、アトパンセス・イン・エン ザイム・レギュレ（１９７６）参照］　； （ｄ）置換チオ尿素〔ジョンソンら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア ンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　ａｔ　 ａｌ、、　Ｊ　、Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏ１．Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）＋　１６８　 ＋　２２９（１９６９）参照］　；および （ｒ）ベンジルオキシアミンおよびベンジル“ヒドラジン〔フレベリングら、バ イオシミ力・エト・バイオフイソヵ？アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇｅｔ　ａｌ、 、Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）　、　６土、１２５　（１９６ ２）；フレベリングら、バイオシミ力・エト・バイオフイソヵ・アクタ、ｌ。 ２１５　（１９６２）；７ｙン・デエア・スコツトら（Ｖａｎ　ＤｅｒＳｃｈｏ ｏｔ　ｅＬ　ａｌ、）＋ジャーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・エクス ペリメンタル・セラビューティックス、１４１．７４　（１９６３）；ブローム 、アンナレス・オプ・ザ・二ニー・ヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンシス（ Ｂｌｏｏｍ、　Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）＊　　１０７　。 ８７８　（１９６３）“参照】 明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジンを除く前記の すべての化合物は、金属キレート化特性に対するその抑制効果に基づいている。 アルキル置換基と酵素との非特異的相互作用のため、おそらく、イミダゾール− ２−チオールのアルキル誘導体がより強力である。ベンジルオキシアミンおよび ベンジルヒドラジンは７工ネチルアラミン類似体であり、明らかに拮抗性抑制剤 として作用する。 前記化合物に加えて、ルンチら、イル・ファーマコ・ニド・サイ（Ｒｕｎｔｉ　 ｅｔ　ａｌ、、Ｉｆ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｃｉ、）、　３６．２６０　（ １９８０）は、他のフザリン酸誘導体および類似体がＤＢＨを抑制することを報 告している。これらは、フザリン酸の２倍の抑制活性を有するフェニルピコリン Ｌ　　５−（４−クロロブチル）ピクリン酸、ならびに７ザリン酸およびフザリ ン酸類の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−アミノピコリン酸お よび５−ヒドラジノピコリン酸のアミドおよびその誘導体のような他の化合物を 包含する。 ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー、９，１７２〜１７７（１９７２） は、５−（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオカ ルバモイルメチル）ピコリン酸がＤＢＨ抑制剤であると報告している。 、プピコミド（Ｅ　ｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）の５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミン が、抗高血圧活性を有するＤＢＨ抑制剤であることが、エルライヒら。 「新規抗高血圧剤」、スペクトラム・パブリケーシ磨ン、１９７６゜４０９〜４ ３２頁にて報告されている。 欧州特許出願第１２５０３３号（１９８４年１１月１４日公表）において、２− 位にメルカプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニルおよびｌ−フ ェニルアルキルイミダゾール化合物が開示されている。これらの化合物は、ＤＢ Ｈ抑制活性を有すると記載されている。 （Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉ　１１　ｆｕｎ）系の発酵ブロスから単離さ れた複数のメチルピリジン誘導体を記載している。これらの化合物は、ＤＢＨ活 性を抑制する。 米国特許第４５３２３３１号は、ＤＢＨ活性を抑制する種々のｌ−ベンジル−２ −アミンメチルイミダゾール誘導体を記載しており、これら誘導体を含有する医 薬組成物およびＤＢＨ活性を抑制するためのこれら誘導体の使用方法を包含して いる。 公知ＤＢＨ抑制剤についての非特異的で、しばしば毒性である効果が、これら化 合物の臨床的使用を排除してきた。例えば、フザリン酸は肝毒性である。例えば 、テレサワら、ジャパン・サー・ジエイ（Ｔｅｒｅｓａｖａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ ａｐａｎ、Ｃｉｒ、Ｊ　、）、　３５．３３９　（１９７１）およびその引用文 献参照。ピコリン酸構造が、多数の金属結合蛋白および酵素と非特異的に相互作 用して観察される副作用を発現するものと推定される。 イバーソン、アクタ・ケミ力・スカンジナビ力（ｒ　ｖｅｒｓｏｎ、　Ａｃｔａ ［式中、Ｒは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨｘ　Ｎ　ＨＣｓ　Ｈｓとすることができる ］で示される化合物を報告しているが、該化合物についての医薬使用を報告して いない。 ネオプレンゴム加硫混合物において、１．３−ジヒドロ−４−フェニル−２Ｈ− イミダゾール−２−チオンは加硫促進剤として用いられている。ニラストマー（ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）、　　９２　：１６５０１３ｕ　（１９８０）。 発明の要約 本発明は、ＤＢＨが置換２−アミノアルキルチオ−１−アラルキルイミダゾール およびその七ノーまたはジ−アルキルアミノ誘導体（アルキルの炭素数１〜４） により抑制されるという知見にある。これらの化合物は、強力な持続作用ＤＢＨ 抑制剤である。 本発明の代表的な好ましい化合物、医薬組成物に配合され、本発明の方法に用い られる化合物は、２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベ ンジル）イミダゾールである。 さらなる態様において、本発明は置換２−アミノアルキルチオ−ｌ−アラルキル イミダゾールの製造に有用な新規中間体を提供する。 本発明はまた、有効量の置換２−アミノアルキルチオ−１−アラルキルイミダゾ ールまたはその七ノーまたはジ−アルキルアミノ誘導体（アルキルの炭素数１〜 ４）を、患者に内用投与することからなる、ヒトを包含する哺乳動物のＤＢＨ活 性を抑制する方法に関する。 本発明は、本発明の方法に有用な化合物と医薬担体とからなる医薬組成物を包含 する。 発明の詳細な記載 ＤＢＨを抑制する本発明の化合物は、次式：Ｌ式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、Ｎｏ！、Ｓｏ、ＮＨ，、Ｃ０Ｏ Ｈ，ＯＨ，ＣＨＯ。 炭素数Ｉ〜４のアルコキシ、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ２０−アルキル（アルキルの炭素 数ｌ〜４）、ＣＦＩ、Ｃ，Ｆ、、Ｃ３Ｆ、、Ｓ　０２　ＣＨｓ、Ｓ　Ｏ＊　ＣＦ 　ｓもしくはＣ０１ＣａＨ２ａ＊＋　（ａは１−５）または可能なその５個まで の置換基のいずれかの組み合わせ；ｎは０〜５；ｍは２〜５；Ｒ’およびＲ１は 、独立して、水素まＩ；は炭素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩または水和物である。 ここで用いられる「可能なその組み合わせ□」とは、化学合成により得られ、か つ安定している、フェニル基上の置換基のいずれの組み合わせをも意味する。炭 素数１〜４のアルキルは、１〜４個の炭素を有する直鎖または分枝鎖アルキルを 意味する。 式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式Ｉに示されているような方法により、対応す るフェニルアルキル−２−メルカプトイミダゾールから製造される。出発フェニ ルアルキル−２−メルカプトイミダゾールは、以下の反応式■に示されているよ うな、欧州特許明細書第１２５０３３号（１９８４年１１月１４日公表）に記載 されている公知方法によって対応するベンズアルデヒドまたはフェニルアルキル アルデヒドから製造される。反応式Ｉにおいて、ｍおよびｎは式（１）の記載と 同じ、Ｘ′は、ＯＨを除いて式（１）におけるＸと同じ、Ｚはブロモ、クロロ、 フルオロまたはヨードを意味する。 反応式Ｉ （ａ） （ｂ） （Ｃ） 反応式ｌによれば　Ｒ１およびＲ２が水素である化合物（Ｃ）、すなわち、式（ １）の化合物が所望の最終生成物である場合、好適な溶媒、好ましくは、ジメチ ルホルムアミドおよび水中、化合物（ａ）および１．８−ジアザビシクロ［５， ４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０ ］／　ン−５−ｚ７　（ＤＢＮ）　、ＪＸａカリウムまたは、好ましくは、水酸 化カリウム°のような塩基を、ハロアルキル７タルイミド、好ましくは、ブロモ アルキル７タルイミドと反応させ、５０℃〜１００℃、好ましくは、９５℃にて 加熱して化合物（ｂ）を得る。その後、好適な有機溶媒、好ましくは、エタノー ル中、化合物（ｂ）を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリ ウムまたは、好ましくは、以下の実施例１に示すように、ヒドラジン水和物のよ うな脱保護剤と反応させて化合物（Ｃ）を得る。 Ｒ１およびＲ１が炭素数１〜４のアルキルである式（Ｉ）の化合物は、以下の実 施例６に示すように、水酸化カリウムのような強塩基の存在下、溶媒として水性 ジメチルホルムアミドまたは水性エタノールを用いて、ジアルキルアミノアルキ ルハライド、好ましくはクロリドでＳ−アルキル化することにより製造する。Ｒ １が水素で　Ｈｚが炭素数１〜４のアルキルである式（りの化合物は、以下の実 施例７に示すように、化合物（Ｃ）を、シアン化水素化ホウ素ナトリウムの存在 下、好適な溶媒、好ましくは、メタノール中、２５℃ｓ　ｐＨ６〜８にて適当な アルキルアルデヒドと反応させることにより製造する。 ＸがＯＨである式（１）の化合物は、公知の加水分解法を用いて、例えば、実施 例３に例示されているように、好適な溶媒中、三臭化ホウ素または臭化水素と反 応させることにより、ｘｌが炭素数１〜４のアルコキシである化合物（Ｃ）から 製造される。 反応式Ｉにおいて出発物質として用いられるフェニルアルキル−２−メルカプト イミダゾールは、以下の反応式■に示されるような公知方法を用い、対応するベ ンズアルデヒドまたはフェニルアルキルアルデヒドから製造される。出発ベンズ アルデヒドおよびフェニルアルキルアルデヒドは公知であり、確立された操作に 従って製造することができ、または種々の市販業者から容易に入手することがで きる。反応式■において、ｘｌはＯＨ以外の式（１）のＸと同じであり、ｎ′は １〜５、ｑはＯ〜４を意味する。 反応式■ （ｄ） ＋８＋ （ｆ） （ａｏ） 反応式■によれば、好適な有機溶媒中、化合物（ｄ）を、アミノアセトアルデヒ ドジアルキルアセタール（アルキルの炭素数１〜４）と反応させて化合物（ｅ） を得る。その後、好適な触媒、好ましくはパラジウム／炭素を用いて化合物（ｅ ）を接触水素添加に付すか、または水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ ムリチウムまたは水素化アルミニウムのような好適な還元剤を用いて化合物（ｅ ）を還元して化合物Ｃｆ’）を得る。化合物（ｆ）を、塩酸中、チオシアン酸塩 、好ましくは、チオシアン酸カリウムの酸性溶液と反応させて、ｎが１〜５の反 応式Ｉにおける化合物（ａ）である化合物（ａｏ）を得る。 ｎがＯである式（１）の化合物は、以下の実施例５に示すように、適宜置換した イソチオシアン酸フェニルをアミノアセトアルデヒドジアルキルアセクール（ア ルキルの炭素数１〜４）と反応させ、つづいて強酸触媒環化に付すような公知方 法により製造される、対応するフェニルイミダゾールから合成される。 本発明の式（Ｄの化合物を製造するにおいて、式（■）：［式中、ｘｌは水素、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、Ｎｏ、、Ｓ　Ｏ ２Ｎ　Ｈ！、Ｃ０ＯＨ，ＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨ！　ＯＨ、Ｃ Ｈ２０−アルキル（アルキルの炭素数！〜４）、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ４、Ｃ，Ｆ、、 Ｓ　Ｏｚ　ＣＨ！、ＳＯ，ＣＦ。 もしくはＣＯｚ　Ｃａ　Ｈｔａ＊　ｌ（ａは１〜５）または可能なその５個まで の置換基のいずれかの組み合わせ；ｎは０〜５；およびｍは２〜５を意味する〕 で示される新規中間化合物が合成される。 式（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、当該分野における公知方法に より適当な有機または無機酸で形成される。例えば、該塩基を、エタノールのよ うな水混和性溶媒中、好適な無機または有機酸と反応させて、溶媒を除去するこ とによって塩を単離するか、まＩ；はエチルエーテルまたはクロロホルムのよう な酸が溶解する水非混和性溶媒中で所望の塩を直接分離するかまたは溶媒を除去 することによって単離する。本発明に包含される塩の例は、マレイン酸塩、フマ ル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ ン酸塩、キニン酸塩および硝酸塩である。 式（Ｉ）の化合物はＤＢＨ活性を抑制するため、該化合物は、利尿剤、ナトリウ ム排泄増加剤、強心剤、抗高血圧剤および血管拡張剤、ならびに抗潰瘍発生剤お よび抗パーキンソン症剤として有用である。 ＤＢＨの存在下、チラミンのオクトバミンへの変換を検定する標準操作により、 ｉｎ　ｖｉｅｒｏ　Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制について試験した式（１）の化合物を表１に 示す。ジェイ・ジェイ・ビサノら、バイオシミ力・エト・バイオフイソカ・アク タ（Ｊ　、　Ｊ　、　Ｐ　１ｓａｎｏ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ。 Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、ＡｃＬａ）、土３，５６６−５６８　（１９６０）、オクト バミンは、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに過ヨウ素酸ナトリウム酸化した後 、３３０ｒ＋ｍにおける分光光度法による吸光度を測定することにより検定した 。抑制は、ＤＢＨ活性が半減した際の化合物のモル濃度（ＩＣ，。）にて示され る。この試験で７ザリン酸は８ＸｌＯ−ＩＭのＩＣ，。を有し、２−（２−アミ ノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾールは１．８　 Ｘ　１０−”ＭのＩＣ□を有する。 自発的高血圧症ラットを、腹腔的投与量５０ｍｇ／ｋｇにて２−（２−アミノエ チルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾールで処理し、平均 動脈血圧を、大腿動脈における内在カニユーレを用いて４時間モニター観察した 。ビヒクル処理対照と比較しｔ；場合、この化合物で処理した動物は、処理後３ ０分以内に有意な血圧低下を示し、投与の３〜４時間後、最低血圧を示した。最 大血圧低下は約１０ｍｍＨｇであツタ。 式（Ｉ）の化合物を、カプセル、錠剤または食物摂取、注射または吸入用液体の ような通常の医薬投与形に配合する。固体または液体医薬担体を用いることがで きる。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウムジ水和物、白土、シュー クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ シウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリ ーブ油、生理食塩水および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独で またはワックスと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ セリルのような活性化合物の持続放出を付与するのに用いられるいずれの物質を 包含していてもよい。固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは、投与単 位当たり、約２５■〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロッ プ、エリキシル、エマルシコン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液または水 性または非水性液体懸濁液の形態である。 医薬調製物は、成分を、適宜、混合し、顆粒化し、錠剤形で要すれば打錠するか 、または混合し、充填し、溶解して所望の経口または非経口生成物を得ることを 包含する製薬化学の通常の技法に従って製造する。 前記医薬投与単位における式（Ｉ）の化合物の用量は、活性化合初析される有効 的非毒性量である。この選択用量を、ＤＢＨ抑制を必要とするヒト患者に、−日 当たり１〜６回、経口的、直腸的、注射で、吸入で、または点滴により連続的に 投与する。ヒト投与用経口投与単位は、好ましくは、活性化合物１〜５００ｍｇ を含有する。低投与量を用いる非経口投与が好ましい。しかしながら、患者にと って安全でかつ都合がよい場合、高投与量での経口投与を用いることもできる。 ヒトを包含する哺乳動物におけるＤＢＨ活性を抑制する本発明の方法は、有効な りＢＨ抑制量の式（１）の化合物を患者に内用投与することからなる。 ヒトを方法する哺乳動物における血圧を減少させる本発明の方法は、有効量の式 （Ｉ）の化合物を患者に内用投与することからなる。 以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造例である。該実施例は、前記および以 下に請求する発明の範囲を限定する意図ではない。 実施例１ ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ール・ジ塩酸塩 ！−（３，５−ジフルオロベンジル ２６ｇ（０．０１０モル）および水酸化カリウム０．５６ｇ（０．０１０モル） を、アルゴン下、室温にて撹拌しながらジメチルホルムアミド１０−および水０ ．５−に溶かし、Ｎ−（２−ブロモエチル）７タルイミド２．５　４　ｇ　（０ ．０　１　０モル）を固体として１時間にわたって少しづつ添加した。添加後、 反応混合物を室温にて５時間撹拌し、ついで９５℃にて２時間加熱した。ついで 、反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。合したエーテル 抽出液を濃縮し、黄色油４．８ｇを得た。これを沸騰エーテルで数回トリチュレ ーションした。合したエーテル溶液を濃縮し、２−メルカプトエチル７タルイミ ド中間体２．２　５　ｇ　（５．６　４モル、５６％）を得た。 これをエタノールＩＯ−に溶かし、ヒドラジン水和物２８３■（５。 ６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで１時間 還流した。白色沈澱物（７タルヒドラジド）を冷却反応混合物から濾過し、濾液 を黄色油（１，５４ｇ）に濃縮しＩ；。該層を沸騰エーテルで２回トリチュレー シ■ンし、合したエーテルトリチュレートを濾過し、わずかに過剰のエーテル性 塩酸で処理した。 白色沈澱物（４５０ｍｇ）を濾過し、ついでエタノール／エーテルから再結晶し て２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダ ゾール・ジ塩酸塩３５０■（収率１８％）を得た。融点２０１〜２０２°Ｃ０ 実施例２ ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（４−クロロフェニル）イミダゾール 実施例１の操作で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダゾールの代わりに１＝（４−クロロフェニル）−２−メルカプトイミダゾール を用いて２−（２−アミノエチルチオ）−１−（４−クロロフェニル）イミダゾ ールを得る。 実施例３ ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾール 実施例１の方法で、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダゾールの代わりに１−（４−メトキシベンジル）−２−メルカプトイミダゾー ルを用いて２−（２−アミノエチルチオ）−１−（４−メトキシベンジル）イミ ダゾールを得る。この化合物を塩化メチレン中にて三臭化ホウ素と反応させて２ −（２−アミノエチルチオ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾールを 得る。 実施例４ ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（フェニルエチル）イミダゾール実施例１ の方法で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール の代わりに１（フェニルエチル）−２−メルカプトイミダゾールを用いて２−（ ２−アミノエチルチオ）−１−（フェニルエチル）イミダゾールを得る。 実施例５ ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾール クロロホルム１００−中、イソチオシアンＨｐ−メトキシフェニルｌｏｇ（０， ０６モル）の溶液を、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール６．３　ｇ　 （０，０６モル）と反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶 し、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｎ’−（β、β−ジメトキシエチル）チオ 尿素９．２ｇ（５７％）を得た。 濃硫酸５ｍｆ２および水２０−の溶液中、このチオ尿素の懸濁液を３時間還流し た。該混合物を冷却し、固体を濾過し、水で洗浄して乾燥した。エタノールから 再結晶し、１−（４−メトキシフェニル）−２−メルカプトイミダゾール４．９ ｇ（７０％）を得た。融点２１５〜２１７℃。 実施例１の操作で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダゾールの代わりに１−（４−メトキシフェニル）−２−メルカプトイミダゾー ルを用いて２−（２−アミノエチルチオ’）−１−（４−メトキシフェニル）イ ミダゾールを得る。 実施例６ ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル） イミダゾール・ジ塩酸塩 １−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール２゜２６ｇ （０，０１０モル）および水酸化カリウム０．０５６ｇ　（０゜０１０モル）を 、アルゴン下、室温にて撹拌しながら、水０．５−含有のジメチルホルムアミド ｌＯ艷に溶かす。この溶液に、トルエン１０ｍ１２中の塩化２−ジメチルアミノ エチル１．０８ｇ　（０，０１０モル）を滴下する。〔この溶液は、塩化ジメチ ルアミノエチル塩酸塩１．４４ｇを、トルエンｌＯ−および２ないし３滴の水の 存在下、過剰の水酸化ナトリウムベレットと共に撹拌し、つづいて該中和した塩 基の溶液を濾過することにより製造する。］該反応混合物を９５℃に加温し、こ の温度にて１時間撹拌し、冷却し、ついで水で希釈する。該層を一緒に振盪し、 分離し、ついで水相をエーテルで２回洗浄する。トルエンおよびエーテル抽出液 を合し、溶媒を真空下にて除去する。残りの油をエーテルに溶かし、わずかに過 剰の塩酸／エーテルが存在するまで、塩酸／エーテルをゆっくりと撹拌しながら 添加する。沈澱した白色結晶固体を濾過し、エタノール／エーチルから再結晶し て２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１−（３、５−ジフルオロベンジル ）イミダゾールジ塩酸塩を得る。 実施例７ ２−（２−７’口ピルアミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル ）イミダゾールジ塩酸塩 無水メタノール２５ｍ１２中、２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５− ジフルオロベンジル）イミダゾール２．６９　ｇ、　（０，０１０モル）の溶液 に、５Ｎ塩酸−メタノール１ｍ１２　（０，００５モル）、つづいてプロピオン アルデヒド４．２５ｇ　（０，１０モル）およびシアン化水素化ホウ素ナトリウ ム０．３８ｇ（０゜００６モル）を加える。反応混合物を２５℃にて７２時間撹 拌し、ついで濃塩酸を、ｐＨが少なくとも２となるまで添加する。揮発分を真空 下にて除去し、ついで残渣を水とエーテルの間に分配する。該層を一緒に振盪し 、分離し、水性抽出液のｐＨを水酸化カリウム固体で１０以上に調整し、ついで 生成物をエーテル中に抽出する。エーテル抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、ついでわずかに過剰の塩酸／エーテルが存在するまで、塩酸／エーテルをゆ っくりと加える。沈澱した固体を濾過し、エタノール／エーテルから再結晶して ２−（２−プロピルアミノエチルチオ”）−１−（３，５−ジフルオロベンジル ）イミダゾールジ塩酸塩を得る。 実施例８ 本発明の化合物を投与するための経口投与形は、以下の表■に示されている割合 にて成分をスクリーニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填すること により製造する。 ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ール　　　　　５０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　５■ラ クトース　　　　　　　　　　　　　　　　７５ｎ＋ｇ実施例９ シュークロース、硫酸カルシウムジ水和物および以下の表■に示されている式（ １）の化合物を、所定の割合にて１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。該 湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合 し、スクリーニングして錠剤に打錠する。 ２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ール　　　　　　１００ｍｇ硫酸カルシウムジ水和物　　　　　　　　　　１５ ０■シユークロース　　　　　　　　　　　　　　　　２０■澱粉　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　ｌＯ■タルク　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　５■ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍ１２ ！ｉ！施例１０ ２−（２−アミノエチルチオ’）−１−（３、５−ジフルオロベンジル）イミダ ゾールジ塩酸塩７５■を、通常生理食塩溶液２５ｍ１２に分散させて注射調製物 を製造する。 ヒトを包含する哺乳動物に投与した後、式（１）の化合物に代謝されるか、また は十分な速度および十分な量でいずれかの式（Ｉ）の化合物の活性代謝産物に代 謝されて式（Ｉ）の化合物の生理学活性を引き起こす化合物は、式（Ｉ）の化合 物の均等物であると考えられる。 かかる化合物もまた本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法に用いられる 。 本発明の好ましい具体例は前記に示されているが、発明がここに開示されている その通りの指示に限定されると理解すべきではなく、以下の請求の範囲内である すべての修飾が保留されていることを認識すべきである。 補正室の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年６月２９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、Ｃ Ｎ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキ シ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、ＣＦ３、Ｃ ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３もしくはＣＯ２ＣａＨ２ａ＋１ （ａは１〜５）または可能なその５個までの置換基のいずれかの組み合わせ；ｎ は０〜５；ｍは２〜５；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または炭素数１〜４ のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩または水和物。 ２．ｎが１である請求項１記載の化合物。 ３．ｍが２である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ１およびＲ２が水素である請求項３記載の化合物。 ５．２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミ ダゾールまたはそのジ塩酸塩である請求項４記載の化合物。 ６．医薬担体と請求項１記載の化合物とかちなる医薬組成物。 ７．化合物が２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジ ル）イミダゾールである請求項６記載の組成物。 ８．有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物におけるド ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性の抑制方法。 ９．化合物が２−（２−アミノエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジ ル）イミダゾールである請求項８記載の方法。 １０．有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物における 血圧を低下させる方法。 １１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、 ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、 ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ ５、Ｃ３Ｆ７、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３もしくはＣＯ２ＣａＨ２ａ＋１（ａ は１〜５）または可能なその５個までの置換基のいずれかの組み合わせ；ｎは０ 〜５；およびｍは２〜５を意味する］ で示される化合物。