JPH03502702A

JPH03502702A - フェニル置換１，４‐ジヒドロ‐ピリジンのイミダゾリル及びピリジル誘導体とその製造方法

Info

Publication number: JPH03502702A
Application number: JP2501020A
Authority: JP
Inventors: コツツイ，パオロ; カルガニコ，ジエルマノ; メニキンケリ，マリア; サルバテイ，パトリチア
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1991-06-20
Also published as: FI903995A7; EP0373645B1; HU900402D0; DE68922287D1; ATE121399T1; DE68922287T2; WO1990006923A1; AU628117B2; FI903995A0; KR910700246A; PT92578A; CA2005490A1; HU205349B; NZ231747A; IL92646A0; HUT55009A; PT92578B; AU4666289A; DK193090D0; EP0373645A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フェニル　　１４−ジヒドロ−ピリジンのイミダゾリル　びピ１ジル・　　　　　の　゛本発明はフェニル置換１．４−ジヒドロ−ピリジンのイミダゾリル及びピリジル誘導体と、その製造方法及びそれらを含有する医薬組成物とに関する。

本発明のイミダゾリル及びピリジル誘導体は次の式（１）の化合物である：＾は直接結合（ｄｉｒｅｃｔ　ｌｉｎｋａｇｅ）、−ＣＬ−もしくはＣＬ　　ＣＬ−であるが、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣｌ−Ｃ３アルコキシであり、Ｒ１及びＲ１は各々、同じでも異なってもよいが、Ｃ，−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ３及びＲ２の一方は基−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は未置換の、またはＣ，−Ｃ３アルコキシもしくはシアノによってω置換されたｃ１Ｃ＠アリキルである）であり、他方は独立に、ａ）前記定義の基−ＯＲ’、（ここで、Ｒ“及びＲ“′の各々は、同じでも異なってもよいが、水素またはＣｌ−Ｃ３アルキルである）、または■ ・）基−ＯＲ（ここで、Ｒ■は水素、または（ｉ　）　　（ＣＨ２）−Ｃｌ１＝　ＣＨＰｈ（ここで、論は１〜３の整数であり、Ｐｈは未置換の、またはＣｌ− Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ及びハロゲンがら選択される１〜３つの置換基によって置換されたフェニル基である）（ここで、ｐｈは前記定義の通りであり、ＱはＣ２−Ｃ，アルキレン基であり、ｎはゼロ、１または２であり、 ■ 各Ｒは独立に水素、Ｃ，−Ｃ３アルキルまたはｐｈ（ｐｈは前記定義の通りである）である）、・　（ここで、輪、ｎ、Ｘ　　及びｐｈは前記定義の通りである）（ｉｖ）（ここで、ｐは２または３であり、Ｐｈは前記定義の通りである）からなる群から選択される基である）である〕。

更に本発明は、式（１）の化合物の医薬的に許容可能な塩と、その全ての可能な異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物にも関する。

更に式（１）の組成物の医薬的に許容可能な生物前駆体（ｂ　１ｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）　（または薬剤前駆体（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）としても公知である）、即ち上記式（１）とは異なる式を有するがそれにもかかわらずヒトに投与されたときに式（１）の化合物に直接または間接にｉｎ　ｖｉｖｏ変換される化合物は、本発明の範囲に含まれるものとする。

式（１）の化合物の医薬的に許容可能な塩は特に、無機酸く例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、帽り過塩素酸及びリン酸）または有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びサルチル酸）を含む酸付加塩である。

更に、無機塩基（例えばアルカリ金属、特にナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、またはアルカリ土類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物）、または有機塩基（例え°ばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンまたは塩基性天然アミノ酸、好ましくはアルギニン）いずれかの医薬的に許容可能な塩基及び内部塩、即ち双性イオンを含む式（１）の化合物の塩も本発明の範囲に含まれる。

アルキル及びアルキレン基は分校状または直鎖状の鎖の基とすることができる。

Ｃ，−Ｃ３アルキル基はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであるのが好ましい。

Ｃｌ−Ｃｓアルキル基はＣｌ−Ｃ４アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであるのが好ましい。

Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基はメトキシまたはエトキシ、特にメトキシが好ましい。

Ｃ，−Ｃｓアルキレン基はエチレン、１．１′−ジメチルエチレンまたは１．１゛−もしくは２，２′−ジメチルプロピレン基であるのが好ましい。

ハロゲンは、塩素、臭素またはフッ素、特に塩素またはフッ素であるのが好ましい。

置換基Ｒが水素以外である場合には、置換基Ｒは、１．４−ジヒドロ−ピリジン置換基を担うフェニル環の炭素原子に対してオルトの位置にあるのが好ましい。

基Ｒ，及びＲ２の一方または両方を表わす基−ＯＲ’においては、Ｒ′は未置換のＣ，−Ｃ，アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであるのが好ましい。

Ｒ＃Ｒ” それは−Ｎ１１２であるのが好ましい。

Ｒ１及びＲ２の一方が基−ＯＲ■であり且つ及び、ＩＶが前記（ｉ）、（ｉｉ）、（■）または（ｉｉ）に定義の置換基であるならば、式中の基Ｐｈは未置換の、またはＣ，−Ｃ，アルコキシ（特にメトキシ）もしくはハロゲン（特に塩素）で置換されたフェニル基であるのが好ましい。

Ｒ■が前記（ｉｉ＞に定義の１換基であるならば、式中のｑ、即ちＣｚ−Ｃｓアルキレン基は１．１−’ジメチルエチレン、１．１’−ジメチルプロピレンまたは２．２′−ジメチルプロピレンであるのが好ましい。

前記（ｉ）に定義の基−Ｒ■の代表的な例としては、基・を挙げることができる。

■ 前記＜ｉｉ）に定義の基Ｒの代表的な例としては、を挙げることができる。

■ 前記（竜）に定義の基Ｒの代表的な例としては、基：を挙げることができる。

■ 前記（ｉマ）に定義の基Ｒの代表的な例としては、好ましいクラスの本発明の化合物は、Ｒが水素であり、Ｒ１及びＲ１が両方ともメチル基または両方ともエチル基であり、Ｒ７及びＲ２の各々が、同じでも異なってもよいが、基−ＯＲ′（ここでＲ′は未置換のＣ，−Ｃ，である）である式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩である。

上記好ましいクラスにおいて、Ｒ′を表わす未置換のＣ１−Ｃ，アルキル基はＣ，−Ｃ，アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであるのが好ましい。

他の好ましいクラスの本発明の化合物は、Ｒが水素であり、Ｒ，及びＲ４が両方ともメチル基または両方ともエチル基であり、Ｒ３及びＲ２の一方が基−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は未置換のＣＩ−Ｃｓアルキルであり、他方が独立に基：Ｒ＃〔式中、Ｒ′及びＲ″′は両方とも水素である〕、または基−ＯＲ■（ここでＲ ■は水素または前記（ｉ）もしくは（ｉｉ）に定義の基である）である式（１）の化合物及びそれらの医薬的に許容可能な塩である。

上記好ましいクラスにおいては、Ｒ′に対する未置換のＣＩ−Ｃ＠アルキル基は未置換のＣ，−Ｃ，アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであるのが好ましく、Ｒ■を表わす基（ｉ＞及び（ｉｉ）の好ましい値は、代表的な例として前記したものである。

前記式（１）におけるｌｅｔがピリジル基：を表わす場合、これは３位、即ちピリジンの窒素に対してメタの位置が基Ａによって置換されているのが好ましい。

本発明の好ましい化合物の特定の例としては以下を挙げることができる：１）　　１．４−シｈＦＤ−２．６−シメチルー４−［３−（ＩＮ−イミＺソールー１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、２）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル、３）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＮ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、４）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、５）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（Ｈｌ−イミダゾール−ｌ−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルイソプロピルエステル、６）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＩＩ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−とリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、７）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１！−イミダゾール−１−イル）フェニル］− ３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、８）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（１Ｂ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、９）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（１１（−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１０）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−とリジンジカルボン酸エチルメチルエステル、１１）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、１２）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−（１１１−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、１３）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１４）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、１５）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１１−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２ −［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、１６）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＢ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２− ［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、１７）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、１８）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチニル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル、１９）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチニル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、２０）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチニル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、２１）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、２２）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸５−アミド−３−エチルエステル、２３）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、２４）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）エチニル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、２５）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸イソブチルメチルエステル、２６）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−とリジンジカルボン酸ジエチルエステル、２７）　１．４− ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５ −ピリジンジカルボン酸ジイソブチルエステル、２８）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、２９）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５− ピリジンジカルボン酸５−アミド−３−エチルエステル、３０）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、３１）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４ −［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸イソブチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル、３２）　１．４− ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３．５ −ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、３３）　１．４−ジしドロー２，６ −シメチルー４−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、３４）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ビリジルーメチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、３５）　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル。

上記化合物の構造式をその順番に従って以下の表Ｉに示す１表１は、Ｒが水素であり、Ｒ１及びＲ１が両方ともメチル基である式（１）の化合物を示している。

虹轟」ユ封Ｊユ轟」」積］ユ表１中、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ｉＢｕはイゾブチルであり、且つＢｚｆｆｉはベンジルである。

本発明の化合物は、ａ）式（■）：〔式中、Ｒ１＾、ｌｅｔ、　Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りであるが、Ｒ３は− ＯＨとは異なる〕の化合物を式（■）：〔式中、Ｒ１及びＲ１は前記定義の通りであるが、Ｒ１は−ＯＨとは異なる〕と反応させ、Ｒ１及びＲ２の一方が−ＯＨである式（１）の化合物を除く式（１）の化合物〔式中、Ｒ１＾、Ｈｅｔ、　Ｒ＋、Ｒ２、Ｒコ及びＲ１は前記定義の通りである〕を得るか、またはｂ）　式（ＩＩ）の化合物を式（■）：ＣＨｉ　　ＣＯＲ＋〔式中、Ｒ，及びＲ４は前記定義の通りであるが、Ｒ１は−ＯＨとは異なる〕の化合物とアンモニウム塩または水酸化アンモニウムの存在下に反応させ、Ｒ１及びＲ１の一方が−ＯＨである式（１）の化合物を除く式（１）の化合物〔式中、Ｒ１＾、ｌｅｔ、　Ｒ＋、Ｒ８、Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りである〕を得るか、またはＣ）　式（■）：式中、Ｒ１＾及びｌｅｔは前記定義の通りである〕の化合物を式（Ｉ［［）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物と合わせて反応させ、Ｒ１及びＲ７の一方が一０■ である式＜１＞の化合物を除く式（１）の化合物〔式中、Ｒ１＾、日ｅｔ、Ｒ＋、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１は前記定義の通りである〕を得るか、またはｄ）　式（Ｖ）の化合物を、Ｒ１が前記定義の基−ＯＲ’である式（１％’）の化合物とアンモニウム塩または水酸化アンモニウムの存在下に反応させ、式中のＲ１＾、ｎｅｔ、　Ｒ３及びＲ４は前記定義の通りであり且つＲ２及びＲ７の各々は基−ＯＲ ’（Ｒ’は前記定義の通りである）であり、更にＲ１がＲ２に等しく且つＲ１がＲ１に等しい式（１）の化合物を得るか、またはｅ）　　Ｒ，及びＲ２の一方が −ＯＨとは異なる式（１）の化合物をＲ１及びＲ３の一方が−ＯＨである対応する式（１）の化合物に改質し、所望であれば式＜１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換し、及び／または所望であれば式（１）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（１）の異性体の混合物を単一の異性体に分割することからなる方法によって製造することができる。

上記ａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載した反応は、有機化学の公知の方法、特に、例えばＵ、Ｅｉｓｎｅｒ及びＪ　、ＫｕｔｈａｎによりＣｈｅｍ、Ｒｅｖ、７２．１（１９７２）に、またり、Ｎ、５ｔｏｕｔ及び＾、ＬＭｅｙｅｒｓによりＣｈｅ鯵、Ｒｅｖ、８２，２２３（１９８２）に記載されたような、１．４−ジヒドロ−ピリジン化学の典型的なものを使用することにより実施することができる。

特に、上記ａ）、ｂ）、Ｃ）及びｄ）に記載したような反応は、反応物を適当な不活性有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはこれらの混合物中で約り０℃〜約１５０℃の温度で加熱することによるような同様の基本的方法に従って実施することができる。

方法ｂ）及びｄ）で使用する水酸化アンモニウムは例えば濃アンモニア水の形態とすることができ、またアンモニウム塩は例えば酢酸アンモニウムとすることができる。

方法ｅ）における改質は、例えば基ＣＯＲ、及びＣＯＲ，の一方が適当な活性エステル基、例えばシアノエチルまたはｔｅｒｉブチルエステルである式（１）の化合物の酸性またはアルカリ性加水分解である。この加水分解は、通常の方法に従って好ましくは室温で実施する。

式（１）の化合物から他の式（１）の化合物への任意の変換は、例えば遊離カルボキシ基を含む式（１）の化合物を、例えば対応する酸ハロゲン化物（例えば塩化物）を介するエステル化によってまたはそれを過剰量の適当な脂肪族アルコールと反応させるか、または酸性触媒によって即ち乾燥ＨＣ４または５ＯＣＩ２またはＢＦ、−エテレートの存在下に直接エステル化することにより、エステル化カルボキシ基を含む式（１）の化合物に変換することができるし、遊離またはエステル化カルボキシ基を含む式（１）の化合物は基：Ｒ′ 〔式中、Ｒ′及びＲ″は前記定義の通りである〕を含む式（１）の化合物に公知の方法に従って変換することができる。

例えば、エステル化カルボキシ基の対応するアミドへの変換は、アンモニアまたは適当なアミンと、例えばエーテルもしくはベンゼンのような適当な溶剤中でまたは溶剤として過剰のアミンを使用して、室温から還流までの温度で直接反応させることにより実施することができる。遊離カルボキシ基の対応するアミドへの変換は、単離していてもいなくともよい中間反応誘導体を介して実施することができる。

中間反応誘導体は、活性エステル（例えばＣ０２−フェニルエステルまたはＮ− ヒドロキシスクシンイミドエステル）、酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、混合無水物（例えばエトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル無水物）、または酸とジシクロへキシルカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールとをｉｎ　５ｉｔｕ反応させることにより得られる反応中間物とすることができる。

ペプチドの合成において通常使用されるような通常の方法で得られる反応中間物をアンモニアまたは適当なアミンと、適当な溶剤中でまたは過剰のアミン自体を用いて好ましくは約−１０℃〜約５０℃の温度で反応させる。

式（１）の化合物の任意の塩化と、塩の遊離化合物への変換及び異性体混合物の単一異性体への分割は、通常の方法によって実施することができる。

例えば、シス−及びトランス−異性体のような幾何異性体の混合物の分割は、適当な溶剤からの分別結晶またはカラムクロマトグラフィーもしくは高速液体クロマトグラフィーいずれかのクロマトグラフィーによって実施することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と、クネベナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応のための公知の方法、例えばＧ　、ＪｏｎｅｓがＯｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１５（１９６７）　、ｐｐ、２０４−５９９に記載した方法に従って製造することができる。

勿論、化合物（ＩＶ）におけるＲ７及びＲ１の意味は、それぞれ化合物（ｎ）におけるＲ２及びＲ１に対して求められているものであらねばならない。

この方法は、化合物（ｆＶ）及び（Ｖ）を、エタノールまたはベンゼンのような適当な溶剤中のジエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基の存在下に、おおよそ室温から還流の温度で反応させることにより実施するのが好ましい。

式（Ｉ［ｌ）及び（ＩＶ）の化合物は公知の化合物であり、また公知の化合物から通常の方法に従って製造することができる。

式（Ｖ）の化合物も公知の化合物であり、また公知の化合物から公知の方法によって、例えば式（■）：■ 〔式中、Ｒ１＾及び）ｌｅｔは前記定義の通りであり、ＲはＣａ−Ｃａアルキルである〕の対応するアルキルエステルを還元することにより製造することができる。

この還元は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶剤中のジイソブチルアルミニウム水素化物のような適当な還元剤の存在下に約−８０ ℃〜室温の温度で実施することができる。

或いは、式（Ｖ）の化合物は、式（■）：〔式中、Ｒ１＾及び［Ｉｅｔは前記定義の通りである〕の対応するアルコールを酸化することにより製造することができる。

この酸化方法は、例えばＪ、Ｍａｒｃｈが＾ｄｖａｎｃｅｄ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９８５．Ｊ、１１ｉ１ｅｙ　Ｐｕｂｌ、、ｐｐ１０５７− １０６０に記載のような、−価アルコールを対応するアルデヒドに変換する公知の方法に従って実施することができる。

更に、Ａが直接結合である式（Ｖ）の化合物は、式（■）：〔式中、Ｒ及びＨｅｔは前記定義の通りである〕の化合物を酸化することにより製造することができる。

この酸化方法は、公知の方法、例えば無水酢酸中の無水クロム酸を使用することに従って実施することができる。

式（Ｖｌ）、（■）及び（■）の化合物は公知の化合物であり、また、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９８１）、２４．１４７５またはＪ、Ｎｅｄ、Ｃｈｅｍ。

（１９８１）、２４．１１４９または欧州特許出願第１７３１７２＾２号に記載のような公知の方法に従って製造することができる。

特にＷｅｔがイミダゾリル基：である式（Ｖｌ）及び（■）の化合物は、例えばイミダゾールまたはその塩（例えばナトリウム塩）をそれぞれ式（［）の化合物または式（Ｘ）の化合物：〔式中、Ｒ１＾及び−は前記定義の通りであり、Ｘは適当な離脱基（例えば適当なハロゲン（好ましくは塩素、臭素）、またはトシルもしくはメシル基である〕と化学文献から公知の実験的方法に従って反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＩ）及び（Ｘ）は公知の化合物である。

本発明の式（，１）の化合物はたいていの場合に、トロンボキサンＴｘ１２シンターゼの阻害活性及びカルシウムアンタゴニスト活性を示す。

（凝血の際の全血中にまたは単離された糸球体中に産生されるＴｘＢ２によって表される）これらのＴｘ＾、シンターゼ活性を阻害する能力を、ラットにおいてｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｅｘ　ｖｉｖ。

試験した。　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験は以下のように実施した。

腎臓を一部切除したラット（ＲＲＭ）の腎皮質から単離した糸球体及び血清において、本発明の化合物のＴ×＾２合成に及ぼす作用を評価した。ラットにおいて腎臓を７０％以上切除すると、高血圧、タンパク尿及び腎臓残存組織の糸球体硬化がもたらされる。腎臓残存組織を有するラットは、正常のラットと比較して尿中へのトロンボキサンの排泄が増大した［Ｐｕｒｋｅｒｓｏｎら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｅａｄ、ｓｅｉ、ＵＳＡ　８２，１９３．１９８５］。

軽エーテル麻酔下に試験動物の腹側大動脈がら血液を採取し、この血液を直ぐに０．５ｍｊ！の画分に分け、各々が一定濃度の試験化合物または基準化合物、即ちトロンボキサンシンターゼ阻害剤であるＤａｚｏｘｉｂｅｎ［Ｒａｎｄａｌｌら、Ｔｈｒｏｓ＋ｂ、Ｒｅｓ。

２３．１４５．１９８１］及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるアセチルサルチル酸〈＾Ｓ＾）を含むガラス管内に分配した。

次いで試料を３７℃で１時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血清を回収し、アッセイまで一２０℃で保存した。高度に特異的な抗体を使用し、既に記載の方法［ｐａｔｒｏｎ。

ら、Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、１７．３／４．３１７．１９８０］に従うＲ１＾によってＴｘＢ＝レベルを決定した。

糸球体の単離は、既に記載の方法［Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉら、Ｊ、Ｐｈａｒ＋ｍ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、２２８，２，４７２，１９８４］のように実施した。

４匹のラットから単離した糸球体を、改質したクレブス緩衝液（ｐＨ７，３＞中に懸濁させ、各々が一定濃度の試験化合物または基準化合物を含む１−１の画分に分けた。

糸球体を振盪しながら３７℃で１時間インキュベートすることによりＴｘ＾３合成を誘導した９次いで＋４℃で遠心分離することによりインキュベートを停止し、上澄みを回収し、Ｒ１＾によるアッセイまで一２０℃で保存した。

ｅｘ　ｖｉｖｏ実験は以下のように実施した。

本発明の化合物をＲＲＭラットに、０．５％−ｅｔｈｏｃｅｌ　１ｋｇ当たり２．５Ｂの投与量で胃管栄養によって経口投与した。処置の１時間後、ラットにエーテル麻酔し、腹側大動脈から採血し、３７℃で１時間凝固させた０次いで試料を遠心分離し、血清を回収し、アッセイするまで一２０℃で保存した。

本発明の化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｅｘ　ｖｉｖｏ試験両方において著しい活性を示した。

特に、例えば本発明の化合物１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−（ｉｌｌ−イミダゾール−１ −イル）−フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（内部コードＦＣＥ　２４２６５）、及び１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４− （３−（３−ピリジル）フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（内部コードＦＣＥ　２６０５５）は、全血におけるＴＸＡ２合成において、基準化合物Ｄａｚｏｘｉｂｅｎよりそれぞれ７倍及び３倍強力であり、また基準化合物＾Ｓ＾より２４７倍及び９０倍強力な著しい阻害活性を示すことが判った。

この結果を表１にまとめて示す。

表１　：ＲＲＭラットの全血におけるＴｘＢ２合成に及ぼすｉｎ　ｖｉｔｒ。

作用データはＩＣｉｏ（Ｍ）で表されており、Ｐ＝０．９５に制限している。

更に本発明の化合物は糸球体ＴＸＢ２産生を阻害する上でも活性を示した。

特に、例えば本発明の化合物１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３− （ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（ＦＣＥ　２４２６５）は、糸球体ＴＸＢ２合成においてＤａｚｏｘｉｂｅｎ及び＾Ｓ＾よりそれぞれ４．７倍及び４，０００倍強力であることが判った。

この結果を表２にまとめて示す。

表２　：ＲＲＭラット糸球体におけるＴｘＢ２合成に及ぼすｉｎ　ｖｉｔｒ。

作用データはＩＣ，。（Ｍ）で表されており、　Ｐ＝０．９５に制限している。

ラットにおけるｅｘ　ｖｉｖｏ試験においては、同じ化合物ＦＣＥ２４２６５がＥＤ、、値２．３Ｂ／ｋｇｐ、ｏ、でＴｘＡ２の合成を阻害することが判った。

本発明の化合物のカルシウムアンタゴニスト活性を、テンジクネズミ（ｇｕｉｎｅａ　ｐｉｇ）の単離回腸のＫ”ｉｎ　ｖｉｔｒｏ収縮に対する応答におけるそれらの作用を評価することにより試験した。

白子の雄テンジクネズミ（退動２００〜３００）を殺し、即座にその回腸末端を取り出し、洗浄し、９５％０２及び５％ＣＯ□を吹き込んだタイロード液を含む器官浴１０ｍ１中に保存した。

組織に予め１ｇを荷重し、Ｈａｔａｎａｂｅ　Ｍａｒｋ　ＶレコーダーにおけるＢａ５ｉｌｅ　ＤＹＩ等長変換器によって収縮を記録した。

試験化合物の濃度を増大させて及び増大させないで１５分間隔でＫ”　６０ｍＭに対する収縮を得た。アンタゴニスト濃度はＩＣ，。値、即ちに０応答を５０％だけ阻害するアンタゴニストのモル濃度で表した。

式（１）の化合物はこの試験においても著しい活性を示した０例えば、特に本発明の化合物１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１１−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（ＦＣＥ　２４２６５）、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３ −（３−ピリジル）フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−（Ｎ−ベンジル−メチル−アミノ）エチル）−エチルエステル（ＦＣＥ　２６２５５）及び１．４−ジヒドロ−２゜６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（ＦＣＥ　２６０５５）は３Ｘ１０−”Ｎ〜１×ｔｏ−’Ｈの濃度で、投与量に依存し、ＩＣ，。値がそれぞれ６．２×１０−・Ｈ２Ｓ、４Ｘ　１０−”Ｍ及び１．１ｘｌＯ−テＨでに３収縮を阻害することが判った。

ＴｘＡ２の形成を選択的に阻害し得る本発明の化合物は、例えば全ての場合の血栓症、抹消血管疾患及び冠動脈疾患において血管拡張及び抗凝集剤として使用することができる。

実際、ＴＸＡ２産生の阻害は、虚血状態を招く血栓形成及び血管収縮の可能性を小さくし、ＰＣｌ、産生は変化させず（または増大させ）、血管拡張、組織への血液供給を向上し、血管壁を保護する。

本発明の化合物の他の使途は片頭痛の治療にある。公知のごとく、例えば片頭痛の場合には血小板Ｔｘ＾２の産生過剰によって誘導される血管収縮が拡散するのが立証されている［Ｊ　、ＣＩ　ｉｎ　、Ｐａｔｈｏ　［、（１９７１）　、２４　、２５０　；Ｊ、ＥＩｅａｄａｃｈｅ（１９７７）　、　１７　。

１０１］。

真性糖尿病においてはＴｘＡ２及びＭＤ＾（マロンジアルデヒド）の血小板産生過剰が立証され、この疾患における微小循環疾患と相関関係が示された［Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓｍ（１９７９）　、２８，３９４；Ｅｕ。

Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、（１９７９）劃、２２３；Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　１ｌａｅ論ｏｓｔ、（１９７９）。

４２．９８３；Ｊ、Ｌａｂ、Ｃ１ｉｎ、Ｍｅｄ、（１９８１）、９７．８７］、従って本発明の化合物は、例えば糖尿病性細小血管症の治療に使用することができる。

更に本発明の化合物は抗炎症剤として使用することができる。公知のごとく、例えばカラゲニン誘発性肉芽腫がら得られる液はアラキドン酸をＴｘＡ２にｉｎ　ｖｉｔｒｏ変換し、ＴｘＡ　２レベルは、リウマチ様関節炎患者の滑液中及びラットにおけるカラゲニン誘発性炎症液中では増加する［Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ（ｆ９７７）、１３，１７．；５ｃａｎｄ、Ｊ、Ｒｈｅｕｍ、（１９７７）、８．ｆ５１］。

更に、本発明の化合物は血圧降下剤として使用することができる。

最近１．実際に、■×＾２の産生過剰は高血圧症の病因に関与しており、　Ｔｘ＾２産生の特異的阻害剤は高血圧症に使用し得ることが立証された［Ｅｕ　、Ｊ　、Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ　Ｉ　、　（１９８１）　、　７０．２４７］。

更にＴｘ＾２合成の増大及びプロスタサイクリン合成の減少は妊娠性高血圧症においても報告されている［＾輸、Ｊ、０ｂｓｔｅｔ：Ｃｙｎｅｃｏ　Ｉ　、　（１９８７）　、　１５７　、３２５　；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ　ｉｏｎ　（１９８８）　、　１１　、５５０］。

従ってトロンボキサンシンターゼ阻害剤を用いた治療はこの病因において有効である。

本発明の化合物の抗高血圧活性をカニユーレを挿入しである慢性高血圧症ラット（Ｓ）ＩＲ）において試験した。

動脈内の血圧測定（ＭＢＰ）のために、カテーテル（ＰＥ５０　Ｃ１ａｙ　Ａｄａｍ’ｓ）を右頚動脈にアロタン（ａｌｏｔｈａｎｅ）麻酔下に移植した１手術の２日後、試験動物をＢａｌ１ｍａｎケージに入れ、動脈カテーテルをｓｔａｔｈｍａｎ　Ｐ２３　Ｄｂ圧力変換器及びＢｅｃｋｔａａｎｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ　Ｒ６１１ＢＰレコーダーに接続し、ＭＢＰ及び心拍数（ｌ（Ｒ）を連続的にモニターした。

測定は、薬剤投与前と、薬剤またはビヒクル（ｍｅｔｈｏｅｅｌＯ，５％ｗ／ｖ）投与の０，５．１．２．４．６時間後に行なった。

上記試験において本発明の化合物は活性であることが判った０例えば、本発明の化合物ＦＣＥ　２４２６５は、効果（ｏｎｓｅｔ）が迅速で、薬剤投与後３０分間でピーク効果（−３０±４ｍｍ１ｇ）に到達する著しい抗高血圧活性を示した。治療の３時間後に血圧は正常レベルに戻った。心拍数には変化は認められなかった。

更に、その強力な胃血管収縮活性に従って胃の潰瘍性疾患の病因におけるＴ×＾２の役割が示され、この分野においてもＴ×＾２阻害剤は有効である［Ｎａｔｕｒｅ（１９８１）、２０２，４７２］、実際本発明の化合物は消化性潰瘍の治療に示唆されている。

更に本発明の化合物は抗腫瘍剤でもあり得る０例えば、ＴＸＡ２合成の選択的阻害は、肺転移の数を減少し且つ腫瘍成長を減速することが立証されたことは公知である［Ｎａｔｕｒｅ（１９８２）　、宙、１８８］。

ＴＸＡ２合成とカルシウム輸送との相関関係の点で、最近では、本発明の化合物のような特異的なＴｘ＾２合成阻害剤は骨粗鬆症、例えば閉経期後の骨粗鬆症の治療において使用し得ることが数人の研究者によって示された［Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ（１９８１）、２１，４０１］。

更に本発明の化合物は狭心症の治療に示唆されている。

この点について言えば、例えばプリンツメタルアンギナの患者［Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎａ　ａｎｄ　Ｍｅｄ、（１９７９）、２，２４３］及び再発性アンギナ発作の患者［５ｉｘｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎ、Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　ｏｎ　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｍｏｎｔｅ　Ｃａｒｌｏ　０ｃｔｏｂｅｒ、１９８０　Ａｂｓ　Ｎ′″１４０］に高いレベルのＴＸＢ２が見られたことが公知である。

本発明の化合物の血小板抗凝集活性を、例えばＢｏｒｎ［ＢｏｒｎＧ、Ｖ、Ｒ，、Ｎａｔｕｒｅ　１９４，９２）（１９６２）］及び５ｉｌｖｅｒ［５ｉｌｖｅｒ　Ｎ、Ｊ、。

５ｃｉｅｎｃｅ　１８３，１０８５（１９７４）］の改改良法に従って、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

及びｉｎ　ｖｉｖｏ評価した。

本発明の化合物は、ヒトの血小板が豊富な血漿中のコラーゲンによって誘発される血小板凝集における阻害活性を有することがｉｎ　ｖｉｔｒｏで見い出された。

従って、本発明の化合物は、体外循環の間、例えば冠動脈バイパス及びグラフト処置の間または腎臓透析の間の血小板損失を回Ｍまたは低減するのに有効であり得る。

更に内毒素及び出血性ショックのような循環ショックはＴｘＡ２合成の増加を伴ない、本発明の化合物はこれらの病因に有効となり得ることも判った。更に本発明の化合物は、喘息の治療における気管支反応性亢進の治療に有効となり得る。

喘息におけるＴｘ＾、の役割は、実験動物モデルにおけるその気管支収縮活性に基づいて推定し得る［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒａａｅｏｌ。

（１９８４）　、録（３）５６５］、ラットにおいて血小板活性因子（ＰＡＦ）によって誘発される気管支痛撃の阻害活性も、例えば英国特許第２２０５４９４号に記載のＴｘ＾２シンターゼ阻害剤に対して報告されている。

更に本発明の組成物は、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、または全身紅斑性狼療（ＳＬＥ）から続発する腎障害の形態の腎障害の治療並びにシクロスポリンＡ誘発性腎障害の予防及び／または治療に使用することができる。

最近、Ｔ×＾２の贅肉合成の増強と慢性糸球体疾患の進行との間の正の相関が、免疫性及び非免疫性腎障害の種々の動物モデル並びにヒトにおいて立証された［Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ。

（１９８５）　、７５．９４：Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、　（１９８５）　、７６　、１０１１］。

更に本発明の化合物は、腎臓及び心臓移植の拒絶反応を阻害するために使用することができる。実際、移Ｍ後には尿中へのＴＸＢ２の排泄または全血におけるＴｘ＾７合成が増大することがヒト及びラットの両方において報告されている［Ｌａｎｃｅｔ（１９８１）、　ｉｉ　、４３１　；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９８７）　、４３，３４６］。

本発明の化合物の他の使用は、ネフローゼ症候群に続いて起こる高脂質血症、即ち高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症の治療にある。

高脂質血症は、ヒトにおけるネフローゼ症候群の共通の特徴であり［Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、（１９３３）、３１２．（２４）、１５４４］、更にトリグリセリド及びコレステロールのレベルの上昇がドキソルビシンｙ４発性ネフローゼ症候群のような動物モデルにおいて報告されており［Ｅｘｐｔ、Ｈｏ１．Ｐａｔｈｏｌｏｇバ１９８３）　、３９゜２８２］、尿アルブミン排泄の上昇が病因機構として示唆されている［Ｋｉｄｎｅｙ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９８７）、３２，８１３］。

コレステロールを与えたラビット、即ち食事誘発性アテローム性動脈硬化の動物モデルにおいて、アラキドン酸代謝が初期発疹発生における重要な要因であることが判っている。特に、代謝におけるＴｘＡ２がらＰＥＧ、へのシフトは、高コレステロール血症における発疹発生（即ちアテロームプラク）を抑圧することができる。

更に本発明の化合物は、血栓溶解療法に必要な血栓溶解剤の投与量を減らすため、また再閉塞及び場合によっては狭心症の発生率を低くするために、血栓溶解剤（例えばｔＰ＾、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ前駆体）と併用することができる。

更にカルシウムアンタゴニスト活性（カルシウム通路の緩慢な遮断薬、カルシウム流入の遮断薬）の点では、興奮性心筋細胞または心臓及び全身性動脈平滑筋細胞の膜を横切ってのカルシウムの流入を低減することにより、本発明の化合物は心筋、心臓及び抹消動脈の収縮を調節するのに有効となり得る。

この活性の故に、高血圧、アンギナ、頻拍及び心筋不整脈、大脳虚血及び片頭痛の治療における本発明の化合物の使用は更に支持される。更に、アテロームの発生の際に生じる動脈血管壁におけるカルシウム蓄積に作用し、それらの血小板凝集阻害作用の点で、これらは、抗アテローム性動脈硬化剤として有効に使用することができる。

特ニ、ＴｘＡ、シンターゼ阻害剤及びカルシウムアンタゴニストとしての二重の活性の故に、本発明の化合物は、血管収縮が複数機構の結果であり、しがもＴ× ＾２生合成の増大を伴なう病因条件において相乗的有効作用を発揮することができる。

本発明の化合物は特に、例えば高血圧、不安定なアンギナ、大脳虚血、片頭痛、進行性糸球体硬化症及びアテローム性動脈硬化症のような病因の予防及び治療に有効となり得る。

本発明の化合物の毒性は無視し得るので、治療に安全に使用し得る。９時間餌を与えずにおいたマウス及びラットを、本発明の化合物を投与量を増大して単一の経口投与し、次いで収容し、通常に餌を与えた５例えば、処置の７日後に評価した化合物ＦＣＥ　２４２６５の急性毒性の指標（ＬＤ、。）は８００ｍｙ／ｋｇより高かった。治療係数が高い点に鑑み、本発明の化合物は薬剤中に安全に使用することができる。

種々の臨床上の症候群に対する治療レジタは、考慮される病理のタイプ、及び一般に、投与経路、化合物を投与する形態、当該患者の年令、体重及び症状に適合させねばならない。

かかる化合物を必要とする全ての条件に対して一般に経口投与が適している。急性の病状の治療のためには静脈注射また注入が好ましい。

継続的なレジタにおいては、経口または非経口例えば筋肉内経路が好ましい。

本発明の化合物、例えば１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンシカボン酸ジエチルエステル及び１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンシカボン酸ジエチルエステルの成人の経口投与・に適した投与レベルは、１日に１〜３回、１投与当たり約５Ｂ〜約５００ｍｙ、好ましくは１日に１〜３回、１投与当たり約２０ｍｇ〜約１５０１であり得る。

勿論、これらの投与レジタは、最適な治療応嚇を与えるように調整することができる。

前記したように、本発明はその範囲内に、式（１）の化合物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物も包含する。

この医薬組成物の特性は勿論、所望の投与経路に従う。

上記組成物は通常の成分を用いて通常の方法で調製することができる０例えば、本発明の化合物は水性または油性の溶液または懸濁液、錠剤、火剤、カプセル、シロップ、ドロップまたは座剤の形態で投与することができる。

経口投与のためには、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース）、潤滑剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／またはポリエチレングリコール）と−緒に活性物質を含む、糖質またはフィルムで被覆した錠剤、火剤またはゼラチンカプセルが好ましい、更に該組成物は、結合剤（例えばデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤（ｄｉｓａＢｒｅｇａｙｉＢ　ａｇｅｎｔ）（例えばスターチ、アルギン酸、アルギネート、ナトリウムスターチグリコレート）、気泡混合物、染料、甘味料、湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）、及び医薬製剤に使用される一般に無毒性で且つ薬理学的に不活性な物質を含有することができる。

前記製剤は、例えば混合、細粒化、錠剤形成、糖質被覆またはフィルム被覆方法によって公知の方法で製造することができる。

経口投与用の液体分散液は例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液とすることができる。

シロップは担体として、例えばショ糖を、またはグリセリン及び／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールと一緒にショ糖を含有することができる。

懸濁液及びエマルジョンは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は活性化合物と一緒に医薬的に許容可能な担体、例えば殺菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール（例えばプロピレングリコール）及び所望であれば適量のりドカインヒドロクロリドを含有することができる。

静脈注射または注入用の溶液は担体として、例えば殺菌水を含有することができ、好ましくは殺菌等張生理食塩水の形態とすることができる。

廃剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容可能な担体、例えばココア−バター、ポリエチレングリコール、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。

本明細書において、略語“ＯＭｅ″、ＯＥｔ”、“０ｉＰｒ”、”ＥｔｚＯ″及び“＾ｃＯＨ“はそれぞれ“メトキシ”、“エトキシ”、“イソプロピル”、“ ジエチルエーテル”及び“酢酸”を意味する。以下実施例によって本発明を説明するが、これらは本発明を制限するものではない。

夫土■ユ無水エタノール（２５＋ｓｊり中の３−（１［１−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド１７．２ｇ（０，１輸ｏｌ）、アセト酢酸エチル２６１（０，２輸ｏｌ）及び濃Ｎ１１４０Ｈ５ｍｌの混合物を６時間還流した。この混合物を氷水５００ｍｆ中に注入し、この水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、ＣａＣ１１で脱水し、真空下に蒸発させた。粗生成物をＥｔ２０で結晶させると、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１１−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル２５．７ｇ（６５％）が得られた。

融点２０２〜２０４℃ 元素分析：ＣｚＪ２ｓＮコ０よ対する測定値；ｃ　６６．８３．１！　６．３８．Ｎ　１０．６２計算値；ｃ　６６．８１；Ｈ６，３７，Ｎ　１０．６２ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ１／ＣＨｘＯＨ／八ｃＯＨ＝　９０／１．０／１．Ｒｆ　＝　０．５３Ｎ、Ｈ，Ｒ，（ＣＤＣｆ３）δｐ、ｐ、論、：１．２３　（６Ｈ，Ｌ、ＣＨｔＣｊ３＞２．３８　（６Ｒ，ｓ、＝Ｃ−ＣＤ５）４．１２　＜４１．ｑ、ＣＨ２ＣＬ）５．０８　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＭ）６．２７　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｎｏ）７．１−７．４　（６Ｈ，論、フェニルプロトン十ＣＨ＝ＣＨイミダゾールプロトン）７．８２　（１８，ｂｒ　ｓ、Ｎ−Ｃｔｉ−Ｎ）。

対応する遊離安息香酸から得られた対応するエチルエステル（Ｍ点７６〜７８℃ 、ＥｔｚＯ由来）を、ジイソブチルアルミニウム水素化物を用いて還元することにより中間物質３−（Ｉトイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドを製造した。

３−（１［１−イミダゾール−１−イル）−安息香酸は、３−ブロモ安息香酸から、それをイミダゾールと還流ニトロベンゼン中でに、ＣＯ，及びＣｕＢｒの存在下に反応させることにより得た。

同様に処理することにより以下の組成物を製造することができる：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル融点１９６〜１９９℃ 元素分析：Ｃ２コＨ２フＮ３０．に対する測定値；ｃ　６７．１５．Ｈ６，６４，Ｎ　１０．１１計算値；Ｃ６フ、４６；Ｈ６，６５；Ｎ　１０．２６ＴＬＣ：溶離液ＣＨａム／Ｃ）１３０１１＝　９２／８．Ｒｆ＝　０．５７Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δｐ、ｐ、ｍ、：１．２１　　（６Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）２．３０　　＜６Ｈ，ｓ、＝Ｃ−ＣＩ５）４．０８　　（４）１．Ｑ、Ｃ）ｊ２ｃｌ１３）４．９８　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＨ）５．０９　（２Ｒ，ｓ、＝Ｃ−Ｃｊｉ２−Ｎ）５．７７　（１）１．ｓ、ＮＨ）６．８−７．７　（７Ｈ，醜、フェニルプロトン＋ＣＨ＝ＣＨイミダゾ−７レプロトン）；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル融点２１２〜２１６℃ 元素分析：Ｃ２゜Ｈ２１Ｎ３０４に対する測定値；ｃ　６５．１１．Ｈ５，７８，Ｎ　１１．３１計算値；ｃ　６５．３８．Ｈ５，７６、Ｎ　１１．４４ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｊ！ｓ／ＣＨＪＨ＝　９５１５．Ｒｆ　＝　０．２８Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）δｐ、ｐ、ｓ＋、：２．４３　（６Ｈ，ｓ、＝Ｃ−Ｃ）ｊｚ＞３．７１　　（６Ｈ，ｓ、Ｃ００Ｃｊｊ３）５．１７　（１１，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣ１１）５．８０　（１Ｂ、ｓ、ＮＨ）７．１−７．５　（６１，鴎、フェニルプロトン＋ＣＨ＝ＣＨイミダゾールプロトン）７．９　　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ｎ−ＣＨ−Ｎ）　；１．４−ジヒドロ−２，６− シメチルー４−（２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５− ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル融点２０８〜２１０℃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ２ｓＮｓＯ４に対する計算値；ｃ　６６．８１．Ｈ６，３１，Ｎ　１０．６２測定値；ｃ　６６．１２．Ｈ６，３０；Ｎ　１０．５０ＴＬＣ：溶離液ＣＩＩＣｊ！、／Ｃｌ１３０Ｈ＝　９０／１０．Ｒｆ＝　０．５７　：１．４−ジヒドロ−２，６−ジニチルー４−［３〜（１トイミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル融点１７１〜１７２℃ 元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３０−に対する計算値；ｃ　６８．０６．Ｈ６，９０，Ｎ　９．９２測定値；ｃ　６７．８０．Ｈ６，９０，Ｎ　９．８ＬＴＬＣ：溶離液ＣＨａム／ＣＨ，ＯＨ＝　１８０／２０．Ｒｆ　＝　０．６６Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）δｐ、ｐ、ｍ、：１．２１　　（１２）１．ｍ、２　　Ｃｏ□ＣＨｚＣＨｚ＋２＝Ｃ−ＣＨｚＣ［ｊｓ＞２．６３　（２Ｈ，ｄｑ、２：Ｃ−ＣｊｊＡＨｍＣｊｊｓ）２．８８　（２Ｈ，ｄｑ、２：Ｃ−ＣＨＡＨ−ＣＩ３）４．１０　　＜４１１．輪、２　ＣＯ□（４，ＣＬ）５．０６　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＩｉ）６．１２　（１８，ｂｓ、ＮＨ）７．１０−７．４０　（６Ｈ，ｍ、フェニル環の２．４，５．６位にあるＣ１．及びイミダゾールの４．５位にあるＣＩり７．９５　（１８，ｓ、イミダゾールの２位にある吐）；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−メチル−５−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル元素分析：Ｃ２３１（２，Ｎ３０４に対する測定値；ｃ　６５．９７．ｌｌ　８．５８．Ｎ　１０．０８計算値、Ｃ６７，４６，）Ｉ　６．６５．Ｎ　１０．２６Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｊ！ｓ）δｐ、ｐ、ｍ、：１．２３　（６Ｈ，ｔ、２ＣＯ２Ｃ１，Ｃｔｊ３）２．３７　（ＳＲ，ｓ、２：ｃ−ＣＨａ）２．６６　（３Ｂ、ｓ、フェニル環の２位にあるｃ！！ｆｆ）４．１４　＜４１．Ｑ、２ＣＯ□ｃＩＡ２ｃｉ、）５．２２　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣ１ｊ）８．３６　（１８，ｓ、Ｎｊｌ）７．００−７．５０　（５Ｈ，請、フェニル環の３．４．６位にある吐及びイミダゾールの４．５位にあるｃＢ）８．１５　（１１，ｓ、イミダゾールの２位にあるＣＩりＭＳ：ｍ／ｚ　　４０９　　Ｍ”　：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（１１（−イミダゾール−１ −イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１８−イミダゾール−１− イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（１１（−イミダゾール−１ −イル−メチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル；及び１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール −１−イル）エチニル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル。

尺豊月１無水エタノール（１０ｍｔ’）中の３−（１）１−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド０．２７ｇ（１，５６ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル０．２０４ｇ（１，５６閣簡ｏｆ）及びメチフレー３−アミノクロトネート０．１８＆（１，５６ｍ鍮ｏ１）の混合物を６時間還流した。

この混合物を氷水２０ｎｌ中に注入し、この水溶液を塩化メチレンで抽出した。

有機層を合わせ、ＣａＣ１ｚで脱水し、真空下に蒸発させた。

粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１＝４）上で精製すると、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１（− イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル０．３６ｇ（６０％）が得られた。

融点１９７〜２００℃ 元素分析：Ｃ２１Ｈ２コＮ３０．に対する測定値；ｃ　６５．５７．Ｈ６，２０，Ｎ　１０．７９計算値；ｃ　６６．１３．ｌ（６，０８，Ｎ　１１．０２ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ５／ＣＢ３０Ｍ＝　９０／１０．Ｒｆ　＝　０．６４Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ、）δｐ、ｐ、輪、二１．１０　（３Ｈ，ｔ、ＣＬＣｌｉｓ＞２．２８　（６Ｈ，ｓ、：Ｃ−Ｃｊｊ−）３．５７　＜３８．ｓ、Ｃ００Ｃｊｊ３）４．０１　＜２１．ｑ、ＣＨ２ＣＬ）４．９３　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＩ）７．０５−７．６　（６Ｈ，ｍ、フェニルプロトン＋Ｃｌ１＝ＣＨイミダゾールプロトン）８．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｎ−ＣＨ−Ｎ）８．８８　（ＩＩ、ｓ、ＮＦＩ）。

同様に処理することによる以下の化合物を製造することができる：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１Ｂ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエチルエチルエステル元素分析：ＣｚＪｚ−Ｎ＜０＜に対する測定値、Ｃ６５，３８，Ｈ５，７３，Ｎ　１３．１５計算値；ｃ　６５．フ０．Ｈ５，７５，Ｎ　１３．３２Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳｌｌｄｉ）δｐ、ｐ、＋ｅ、：１．１０　　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ２Ｃ）ｊ３）２．２８　　（６Ｈ，ｓ、：Ｃ−Ｃｊｊｓ）２．５８　　（２Ｈ，ｔ、Ｃ００ＣＨ２Ｃｆｉ２ＣＮ）４．０１　　（２８，ｑ、ＣｊｊｚＣＨ３）４．０５　　（２Ｒ，ｔ、ＣＯＯＣｆ！２ＣＨｚＣＮ）４．９３　（１８，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＩ）７．０５−７．６　（６Ｈ，ｍ、フェニルプロトン＋ＣＨ＝ＣＩＩイミダゾールプロトン）８．０９　（１８，ｄｄ、Ｎ−ＣｆＵ−Ｎ）８．８８　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）　；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１）１−イミダゾール−１ −イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル元素分析：Ｃ１゜）！、、Ｎ、Ｏ，に対する計算値；ｃ　７０．０２．ｌ（６，６６、Ｎ　１０．８９測定値；ｃ　８９．１７．Ｈ６，７２，Ｎ　１０．７２Ｔ、Ｌ、Ｃ，：溶離剤ＣＨＣら／ＣＨ，０）！＝　９５１５．Ｒｆ＝　０．３４Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２）δｐ、ｐ、ｍ、：１．２２　　（３Ｈ，ｔ、ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ３）２．２０　（３Ｈ，ｓ、Ｎ（Ｃｊｊ３）（ＣＨｚＰｈ））２．３７　（６１１，Ｓ、２＝Ｃ−Ｃｊｊ３＞２．６９　　（２［１，ｔ、（ｌｊｚＮ（Ｃｔ（ｆｆ）（ＣＨ２Ｐｈ））３．５０　　（２８，ｓ、Ｎ（ＣＨ，＞（ＣＨ２Ｐｈ））４．１１　　（２Ｈ，ｑ、Ｃ０ｚＣＨ□ＣＨ，）４．２１　　（２８，ｔ、ＣＯ，Ｃ１ｆｉ、Ｃ［ｌ２−）５．１１　（１Ｂ、ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣ１ｊ）５．８９　（１０，ｓ、Ｎｊｊ）７．１０−７．４０　＜１１）１．蒙、フェニル環の２．４，５．６位にあるＣ１ｉ、イミダゾールの４，５位にあるＣＩ及びエステル官能基のフェニル水素）７．７８　（ＩＨ，ｄｄ、イミダゾールの２位にあるＣＨ）ＭＳ：ｍ／ｚ　　５１４　　Ｍ”　　；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（ＩＨ− イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［２−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４ −［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸イソプロピルメチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１Ｂ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルイソプロピルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４ −（３−（１８−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸イソプロピルメチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１）１−イミダゾール−１ −イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１（−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール −１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（２−（ＩＨ−イミダゾール −１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；及び１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸５−アミド−３−エチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１１１−イミダゾール−１ −イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１［１−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル。

え！■ユ１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸２−シアノエチルエチルエステル２ｇ（４，７８ｇｍｏｌ）、２Ｎ　Ｎａ０１１３ｔａｌ及びエタノール３０＠１の混合物を室温で１２時間撹拌した。

この混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

この水相をＩＮ　ＨＣｌでｐＨ＝８に酸性化した。

沈澱物を回収し、水で洗浄し、真空下に乾燥すると、１゜４−ジヒドロ−２，６ −シメチルー４−［３−（１１１−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステｌしくモノヒトレート）０，８７ｇ（５０％）が得られた。

融点１１７〜１２１℃ 元素分析：Ｃ３゜ＬＪ３０ｓに対する計算値；ｃ　６２．３２．ｌｌ　６．０１．Ｎ　１０．９０測定値；ｃ　６２．１２；Ｈ６，０フ；Ｎ　１０．８５ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣＺ３／ＣＢ、ＯＨ＝　９／１．Ｒｆ＝　０．３１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ− ｄｉ）δｐ、ｐ、ｍ、：１゜１０　（３）１．ｔ、Ｃ１，Ｃ１ｊ、）２．２２　（６ｔｌ、ｓ、２；Ｃ−Ｃｌ！３）４．０２　（２ＦＩ、Ｑ、Ｃ０２ＣＨ，Ｃ！！２Ｃ！！３）４．９２　（１８，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣ！り７．０−７．６０　（６Ｍ、閣、フェニル環の２．４，５．６位にあるＣ！！及びイミダゾールの４，５位にある東）８．０５　（１Ｂ、ｄｄ、イミダゾールの２位にある＋４＞８．７５　（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

同様に処理することによる以下の化合物を製造することができる：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１）１−イミダゾール−１ −イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル；及び１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ｌｌ−イミダゾール−１− イル）エチニルフェニル］−３，５−とリジンジカルボン酸エチルエステル。

夾１１１Ａ無水エタノール１０ｍｊｉ中の３−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド１．２ｇ（０，００６５ｍｏ１）、アセト酢酸エチル１．７ｇ（０，０１３１ｍｏｌ）及び３０％水酸化アンモニウム１．５２ｍ１の混合物を、還流下に４時間撹拌し、更に室温で２日間撹拌した。混合物を氷水中に注入し、その水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、ＣａＣ１ｚで脱水し、真空下に蒸発させて乾燥した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：Ｌ）上で精製すると固形物が得られ、それを酢酸エチルから結晶させた。沈澱物を枦別し、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３− ピリジル）フェニルコー３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル１．５ｇ（５７％）を得た。

融点１８３〜１８６℃ 元素分析：Ｃｚ４ｆｌｚａＮａ０４に対する測定値；ｃ　７０．９９．ｌＩ　６．４６．Ｎ　６．８４計算値；ｃ　７０．９２．ＦＩ　６．４５．Ｎ　６．８９ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣ＆、／ＣＨ，０ｔｌ＝　１９０／１０．Ｒｆ＝　０．４８Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｃ，ＤＣｊ！ｓ）δｐ、ｐ、ａ、：１．２１　（６Ｈ，ｔ、ＣＨ，Ｃ）ｊ３）２．３５　（６８，ｓ、”Ｃ−Ｃ）ｊ２）４．１０　（４Ｂ、Ｑ、Ｃ００ＣｊｊｚＣｊｊｓ）５．０９　（ＩＬｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＨｌり５．８１　（ＩＨ，ｓ、Ｎｉ１）７．２０−７．４５　（４Ｈ，鴎、フェニル環の４．５．６位にあるＣＩ（及びピリジンの５位にあるＣＨり７．５１　（ＩＨ，ｄｄ、フェニル環の２位にあるＣ！！）７．８３　（ＩＨ，ｄｄｄ、ピリジンの４位にあるＣＨり８．６５　（ＩＨ，ｄｄ、ピリジンの６位にある叶）８．８０　（ＩＨ，ｃｌ、ピリジンの２位にあるＣＨり。

同様に処理することによる以下の化合物を製造することができる：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］ −３．５−ピリジンジカルボン酸ジイソブチルエステル融点９７〜９８℃ 元素分析：Ｃ２５ＨｓＪｚＯｎ４：対する測定値；ｃ　７２．５１；）Ｉ　７．６０．Ｎ　５．８１計算値：ｃ　７２．７０；［１７，４１，Ｎ　６．０５ＴＬＣ：溶離液ＣＨｓＣＯＪｔ／ｎ−ヘキサン＝　１７１　、Ｒｆ　＝　０．２Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣム）δｐ、ｐ、ｗ、：０．８６及び０．９０　（各々６）！、２ｄ、ＣＩ（ＣＨ３）ｚ）１．９０　　（２［１，論、ＣＦＩ２−Ｃｌ（ＣＩ’１３）２）２．３５　（６Ｈ，ｓ、：Ｃ−ＣＨｆｉ３）３．８５　（４ＦＩ、ｄ、Ｃ００ＣＩ１２−）５．１５　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣＩりジンの５位にある叶）７．５２　（ＩＩ、ｂｓ、フェニル環の２位にあるＣＨ）７．８１　（Ｉｌｌ、ｄｄｄ、ピリジンの４位にあるＣＦＩ）８．５６　（Ｉｆ（、ｄｄ、ピリジンの６位にあるｃ！ｌ！）８．８０　（１１（、ｄ、ピリジンの２位にある叶）：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］− ３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６− シメチルー４−［２−フルオロ−３（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４ −［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸イソブチルメチルエステル：１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル；１．４− ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５ −とリジンジカルボン酸５−アミド−３−エチルエステル；１．４−ジヒドロ− ２，６−シメチルー４−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３ −（３−ビリジルーメチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル；１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ビリジルーメチル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル。

Ｋ五■５無水エタノール１０ｍ１中の３−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド０．５５ｇ＜０．００３ｍｏｌ）、２−［メチル（７ｚ：７レメチル）アミノ］エチルアセトアセテート０．７５ｙ（０，００３ｍｏｌ）及びエチル−３−アミノクロトネート０．３８ｆ（０，００３ｍｏｌ）の混合物を還流下に３０時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水中に注入し、その水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で脱水し、真空下に蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１＝９；クロロホルム：メタノール＝９７：３）上で２回精製した。適当な両分を合わせ、蒸発させて乾燥すると、オイル状の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３− （３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコエチルエステル０．１６ｙ（１０％）が得られた。

元素分析：Ｃ３ＪｚｓＮ３Ｏｎに対する測定値、Ｃ７１，９０，Ｉ（６，８５，８７，７５計算値；ｃ　７３．１２．Ｈ６，７１，Ｎ）、９９ＴＬＣ：溶離液ＣＨＣＮ）／ＣＨ３０Ｈ＝９５１５．Ｒｆ＝０．５Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ！ｓ）δｐ、ｐ、ｍ、：１．２１　（３Ｂ、ｔ、Ｃ）！２ＣＨ３）２．１６　（３Ｈ，ｓ、Ｎ（Ｃｉｊ３＞（ＣＨｚＰｈ））２．３５　（６０，ｓ、；Ｃ−ＣＨ１３）２．６４　（２［１，ｔ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｐｈ））３．４５　（２０，ｓ、Ｎ（Ｃ）Ｉ３）（ＣＨ２Ｐｈ））４．１２　（２Ｈ，ｑ、Ｃ００Ｃｊｉ２Ｃｆ１３＞４．２０　　（２１１，ｔ、Ｃ００（ｌｊ２ｃＨ，−）５．１１　（ＩＨ，ｓ、ジヒドロピリジンの４位にあるＣｔｌ）５．９８　（ＩＨ，ｓ、Ｎ！！□）７．２０−７．４５　（９１，論、フェニル環の４．５．６位のあるＣ１ｊ、ピリジンの５位にあるり及びエステル官能基のフェニル水素）７．５１　（ＩＨ，ｂｓ、フェニル環の２位にあるけ）７．８０　＜ｉｌｌ、ｄｄｄ、ピリジンの４位にあるＣ！り８．５４　（ＩＩ（、ｃｌｄ、ピリジンの６位にあるＣ）ｌ）８．８０　（ＩＨ，ｃｌ、ピリジンの２位にあルＣＨ）　。

同様に処理することによる以下の化合物を製造することができる：１．４−ジヒドロ−２，６−ジニチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］ −３．５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル；１．４〜ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（３−ピリジル）フェニル］ −３．５−ピリジンジカルボン酸イソブチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノコニチルエステル。

Ｋ旌贋瓜化合物１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（１Ｂ−イミダゾール −１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（０，１ｙ）をイソプロピルアルコール（２ｍＮ）中に溶解し、インプロパツール性ＨＣ１で処理した。この溶液を蒸発させて乾燥し、残留物を酢酸エチル／エタノール（３：１）混合物より結晶させた。塩１．４−ジヒドロー２．６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルヒドロクロリドが定量的収量で得られた。

融点２３５〜２４０℃（分解）元素分析：Ｃ２Ｊ２．Ｎ、０．Ｃ１’に対する測定値、Ｃ６１，１２，Ｈ６，１６，Ｎ　９．５６計算値；ｃ　６１．１８．Ｈ６，０７，Ｎ　９．７３塩素イオン：ＣｚＪ２ｇＮｓＯ＜ＣＩＩに対する測定値、ＣＩ−８，２１％計算値、ＣＩ−８，２３％え胤ＩＬＺ各々が重さ１５０Ｂであり且つ活性物質５０ｍｙを含有する錠剤を以下のように製造した：緻蔦（錠剤１０，０００個分）１．４−ジヒド０−２．６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−５００ｙイミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　７１０　　ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　２３７．５　ｇタルクパウダー　　　　　　　　　　　　　　　３７．５　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１５　　ｆｌ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）フェニルト３．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルと、ラクトースと、コーンスターチ半分とを混合し、次いでこの混合物を開口０．５＋ａｍのふるいにかけた。

コーンスターチ（１８ｇ）を湯（１８０ａ＋１）に懸濁し、得られたペーストを使用して粉末を細粒化した。細粒を乾燥し、ふるい目１．４−一のふるいで粉末化し、次いで残りのスターチ、タルク及びマグネシウムを加え、慎重に混合し、直径８輪輪のパンチを使用して錠剤に加工した。

え族■玉各々が重さ１５０ｍｇであり且つ活性物質５０Ｂを含有する錠剤を以下のように製造した：１蔦（ｔｏ、ｏｏｏ個の錠剤）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３（３−５００９ピリジル）フェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルラクトース　　　　　　　　　　　　　　　７１０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　２３７．５　ｇタルクパウダー　　　　　　　　　　　　　　　３７．５　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１５　　。

１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３（３−ピリジル）フェニル）− ３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルと、ラクトースと、コーンスターチ半分とを混合し、次いでこの混合物を開口０．５ｍｓのふるいにかけた。

コーンスターチ（１８ｇ）を湯（１８０ｍｆ）に懸濁し、得られたペーストを使用して粉末を細粒化した。細粒を乾燥し、ふるい目１．４ｍ＋＊のふるいで粉末化し、次いで残りのスターチ、タルク及びマグネシウムを加え、慎重に混合し、直径８−のパンチを使用して錠剤に加工した。

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Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｈｅｔは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ａは直接結合，−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか、またはＨｅｔが▲数式、化学式、表等があります▼である場合には−ＣＨ＝ＣＨ−となり得、Ｒは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３，アルキルまたはＣ２−Ｃ３アルコキシであり、Ｒ３及びＲ４は各々、同じでも異なってもよいが、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２の一方は基−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は未置換の、またはＣ１−Ｃ３アルコキシもしくはシアノによってω置換されたＣ１−Ｃ６アリキルである）であり、他方は独立に、ａ）前記定義の基−ＯＲ′、ｂ）基−▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ′′及びＲ′′′の各々は、同じでも異なってもよいが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである）、またはｃ）基−ＯＲＩＶ（ここで、ＲＩＶは水素、または（ｉ）−（ＣＨ２）ｍ− ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ（ここで、ｍは１〜３の整数であり、Ｐｈは未置換の、またはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３つの置換基によって置換されたフェニル基である）（ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｐｈは前記定義の通りであり、ＱはＣ２−Ｃ５アルキレン基であり、ｎはゼロ、１または２であり、各ＲＶは独立に水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＰｈ（Ｐｈは前記定義の通りである）である）、（ｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍ、ｎ、ＶＲ及びＰｈは前記定義の通りである）（ｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｐは２または３であり、Ｐｈは前記定義の通りである）からなる群から選択される基である）である〕の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
２．Ｒが水素であり、Ｒ３及びＲ４が両方ともメチル基または両方ともエチル基であり、Ｒ１及びＲ２の各々が、同じでも異なってもよいが、基−ＯＲ′（Ｒ′ は未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである）である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
３．Ｒが水素であり、Ｒ３及びＲ４が両方ともメチル基または両方ともエチル基であり、Ｒ１及びＲ２の−方が基−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、他方が独立に基：▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ′′及びＲ′′′は両方とも水素である）、または基−ＯＲＩＶ（ここでＲＩＶは水素または請求項１に定義された基（ｉ）もしくは（ｉｉ）である）である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩である。
４．１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール− １−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルイソプロピルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４ −［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４ −［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４ −［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステル、１，４−ジピドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）エテニル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルメチルエステル、１，４−ジピドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）エテニル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジピドロ−２，６−ジメチル−４｛３−（２−（１ルイミダゾール−１ −イル）エテニル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジピドロ−２，６ −ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３．５ −ピリジンジカルボン酸エチルエステル、１，４−ジピドロ−２．６−ジメチル −４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルン３，５−ピリジンジカルボン酸５−アミド−３−エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル−メチル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（２−（１Ｈ−イミダゾール −１−イル）エテニル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）フェニル］ −３，５−ピリジンジカルボン酸イソブチルメチルエステル、１，４−ジピドロ −２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４− ［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジイソブチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸５−アミド−３−エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６ −ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジル）フェニル］ −３，５−ピリジンジカルボン酸イソブチル２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［４−（３−ピリジル）フェニル］ −３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６ −ジメチル−４−［４−（３−ヒリジル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３ −ピリジルーメチル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（３−ピリジルーメチル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸エチルエステルからなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
５．１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−［３−（１Ｈ−イミダゾール− １−イル）フェニル］−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
６．ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義の通りであるが、Ｒ２は−ＯＨとは異なる〕の化合物を式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ４は請求項１に定義の通りであるが、Ｒ１は−ＯＨとは異なる〕と反応させ、Ｒ１及びＲ２の−方が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を除く式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義の通りである〕を得るか、またはｂ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１及びＲ４は請求項１に定義の通りであるが、Ｒ１は−ＯＨとは異なる〕の化合物とアンモニウム塩または水酸化アンモニウムの存在下に反応させ、Ｒ１及びＲ２の一方が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を除く式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義の通りである〕を得るか、またはｃ）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ、Ａ及びＨｅｔは請求項１に定義の通りである〕の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物と合わせて反応させ、Ｒ１及びＲ２の一方が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を除く式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義の通りである〕を得るか、またはｄ）式（Ｖ）の化合物を、Ｒ１が請求項１に定義の基−ＯＲ′である式（ＩＶ）の化合物とアンモニウム塩または水酸化アンモニウムの存在下に反応させ、式中のＲ、Ａ、Ｈｅｔ、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義の通りであり、且つＲ１及びＲ２の各々は基−ＯＲ′（ここでＲ ′は請求項１に定義の通りである）であり、更にＲ１がＲ２に等しく且つＲ３がＲ４に等しい式（Ｉ）の化合物を得るか、またはｅ）Ｒ１及びＲ２の一方が−ＯＨとは異なる式（Ｉ）の化合物をＲ１及びＲ２の一方が−ＯＨである対応する式（Ｉ）の化合物に改質し、所望であれば式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／または所望であれば式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（Ｉ）の異性体の混合物を単一の異性体に分割することからなる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造方法。
７．適当な担体及び／または希釈剤と、活性主成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを含有する医薬組成物。
８．トロンボキサンＡ２シンターゼ活性及び／またはカルシウムアンタゴニストを阻害するのに使用する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。