JPH07233149A

JPH07233149A - クロロベンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘導体

Info

Publication number: JPH07233149A
Application number: JP2249494A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Onishi; 浩之大西; Shinichi Tatsugami; 真一立神; Hiroaki Kasukawa; 博明粕川; Harue Kitamura; 春恵北村; Katsumi Morimoto; 克己森本
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1994-02-21
Filing date: 1994-02-21
Publication date: 1995-09-05

Abstract

(57)【要約】【構成】下記化１に示す化学構造式で示されるクロロベ
ンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェ
ニルプロピオン酸誘導体。【化１】（式中、ｎは３または４の整数、Ｒは低級アルキル基ま
たは水素を示す。）【効果】トロンボキサンＡ₂およびプロスタグランディ
ンＨ₂拮抗作用等を有し、抗血栓剤および抗アレルギー
剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なクロロベンゼンス
ルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロ
ピオン誘導体およびそれを含有するトロンボキサンＡ₂
合成阻害剤、トロンボキサンＡ₂拮抗剤、プロスタグラ
ンディンＨ₂拮抗剤、抗血栓剤および抗アレルギー剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これら
を有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。
これらの疾患の原因としては、血小板等の細胞より生成
され強力な血小板凝集物質作用を持つトロンボキサンＡ
₂（ＴＸＡ₂）が重要な働きをしており、この作用を阻害
することが血栓形成を阻止する上で有効な手段であるこ
とが知られている。

【０００３】また、アレルギーや喘息にも、ＴＸＡ₂や
ロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）などのケミカルメディエ
ーターが関与することが知られており、ＴＸＡ₂の作用
を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一つであ
る。

【０００４】ＴＸＡ₂の生成を阻害する合成阻害剤やＴ
ＸＡ₂拮抗剤等がすでに知られているが、いずれも問題
を含んでいる。例えばダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅ
ｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇｒｅｌ）等の生合成阻害
剤は、トロンボキサン合成酵素を阻害するため、逆にこ
の酵素の基質であるプロスタグランディンＨ₂（ＰＧ
Ｈ₂）を蓄積することになる。ＰＧＨ₂自身もＴＸＡ₂と
同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮作用を有し、さらに
ＰＧＨ₂から生成されるＰＧＥ₂等のプロスタグランディ
ンも同様の作用をもっている。従って、ＴＸＡ₂の生成
を阻害したにもかかわらず、これに代わる凝集物質や収
縮物質を生み出すことになり、このことが、実際の薬剤
の効果を半減させてしまうことになっている。一方、Ｓ
−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔｒｏｂａｎ）等のＴ
ＸＡ₂拮抗薬はＴＸＡ₂レセプターに拮抗するため、ＴＸ
Ａ₂の生成量が少ない場合にはこれに拮抗して有効な阻
害作用を示すが、ＴＸＡ₂の生成が過剰になると、その
有効性は減少する。

【０００５】従って、このような場合には、ＴＸＡ₂の
生成そのものを阻害することが必要となってくる。

【０００６】

【発明が解決しようとしている課題】本発明者等は、新
規なＮ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導
体を合成し、それらの薬理活性を鋭意検討した結果、特
定の誘導体がＴＸＡ₂合成阻害作用と共にＴＸＡ₂拮抗作
用を有することを見い出し、特許公報特開平４−２７０
２６５号や特開平５−４３５４６号のように新規なＮ−
（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体を報告
している。その内、本発明の３−｛４−〔１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミド）−５−（３−ピリジ
ル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸誘導
体および３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミド）−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イ
ル〕フェニル｝プロピオン酸誘導体が特に強い活性を有
することを見い出し、このことにより、上述した合成阻
害剤や拮抗剤がもつ問題点を解決できることが分かり、
本発明を完成するに至った。

【０００７】従って本発明は、有用なクロロベンゼンス
ルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロ
ピオン酸誘導体を提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記目的に沿う本発明
は、下記の本発明による。（１）下記の式１に示すクロロベンゼンスルホニルア
ミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘
導体および薬学的に許容し得るその塩。

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、ｎは３または４の整数、Ｒは炭素
数１〜４の低級アルキル基または水素を示す）

【００１１】（２）上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有するトロンボキサンＡ₂合成
阻害剤。

【００１２】（３）上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有するトロンボキサンＡ₂拮抗
剤。

【００１３】（４）上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有するプロスタグランディンＨ
₂拮抗剤。

【００１４】（５）上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有する抗血栓剤。

【００１５】（６）上記（１）に記載のクロロベンゼ
ンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニル
プロピオン酸誘導体を含有する抗アレルギー剤。

【００１６】本化合物は、トロンボキサン合成阻害作用
を有するためＴＸＡ₂の産生抑制と共に前述したＰＧＨ₂
の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸＡ₂
拮抗作用も併せ持つため、ＰＧＨ₂の作用をレセプター
部位においてＴＸＡ₂と同様に阻害する。従って、本化
合物は有効な血栓予防剤および抗アレルギー剤となり得
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ₂は血管壁にお
いてＰＧＩ₂に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とから、本化合物はより有効な予防薬となり得る。また
ＴＸＡ₂が関与する様々な病態の治療薬あるいは予防薬
として有効である。

【００１７】本発明の化合物は場合により、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属塩などや塩酸塩など
で得られる。

【００１８】本化合物で、式１のうち、ｎが３のもの
は，以下の方法により合成できる。３−（３−ピリジ
ル）アクロレインとｐ−シアノメチルケイヒ酸メチル
を、適当な塩基（好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、
水酸化カリウム水溶液など）の存在下にアルドール型反
応を行ない、得られた付加物を適当な溶媒（例えば酢酸
エチル−メタノール、飽和アンモニア性メタノール等）
に溶解し、適当な触媒（例えばラネーニッケルやパラジ
ウム−炭素など）の存在下に必要に応じて加圧して接触
還元しアミノ誘導体を得て、次いでｐ−クロロベンゼン
スルホニルクロリドと適当な塩基（例えばトリエチルア
ミン）の存在下に反応させることによりクロロベンゼン
スルホニルアミド（３−ピリジル）ペンチルフェニルプ
ロピオン酸エステル誘導体を得ることができる。また、
必要ならば、エステルを加水分解することによりクロロ
ベンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフ
ェニルプロピオン酸誘導体を得ることができる。

【００１９】また、本化合物で、式１のうちｎが４のも
のは，以下の方法により合成できる。ｐ−アセチルベン
ツアルデヒドジエチルアセタールと３−（３−ピリジ
ル）アクロレインを適当な塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などが挙げられる）
の存在下にアルドール型反応を行ない、得られた付加物
を適当な触媒（好ましくはパラジウム−炭素、ラネーニ
ッケル等が挙げられる）の存在下に接触還元し、さらに
水素化ホウ素ナトリウムで還元する。アセタールを酸性
条件で脱保護した後、ジエチルホスホノ酢酸エチルでＨ
ｏｒｎｅｒ−ｗｉｔｔｉｇ反応を行なった後、得られた
付加物を適当な触媒（好ましくはパラジウム−炭素、ラ
ネーニッケル等が挙げられる）の存在下に接触還元し、
ヒドロキシル基をハロゲン化し（たとえば塩化チオニル
で処理するなど）、次いで、適当な溶媒（たとえば飽和
アンモニア性メタノール等）に溶解し、適当な触媒（た
とえばラネーニッケルやパラジウム−炭素）存在下、必
要ならば加圧してニトリルを接触還元し、次いでｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドと適当な塩基（たとえ
ばトリエチルアミン）の存在下で反応させることにより
クロロベンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）ヘキ
シルフェニルプロピオン酸エステル誘導体を得ることが
できる。また、必要ならば、エステルを加水分解するこ
とによってクロロベンゼンスルホニルアミド（３−ピリ
ジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘導体を得ること
ができる。

【００２０】本発明のクロロベンゼンスルホニルアミド
（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン酸誘導体
はトロンボキサンＡ₂拮抗剤、プロスタグランディンＨ₂
拮抗剤、トロンボキサンＡ₂合成阻害剤、およびトロン
ボキサンＡ₂に起因される疾患に有効な予防剤、例えば
抗血栓剤、血小板凝集阻害剤、抗アレルギー剤として使
用でき、投与量は症状により異なるが、一般に成人一日
量０.０１〜６００mg、好ましくは０.１〜２００mgで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。

【００２１】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、もしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態を取ることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤を挙
げることが出来る。

【００２２】

【実施例】次に実施例および試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。

【００２３】（実施例１）３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ド）−５−（３−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェ
ニル｝プロピオン酸の合成ｉ）窒素雰囲気下、水素化ナトリウム７.５６ｇ
（鉱油中６０％）をヘキサン洗浄し、２００mlのＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に懸濁し、これに０
℃で２０mlのＤＭＦに溶解したジメチルホスホノ酢酸メ
チル３４.８１ｇを滴下した。２０mlのＤＭＦに溶解し
たピリジン−３−アルデヒド１９.５０ｇを加え、１５
時間室温で反応した。反応終了後、これに水を加えて、
酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン溶出画分より、３−（３−ピ
リジル）アクリル酸メチル１３.６２ｇを油状物として
得た。

【００２４】ii）３−（３−ピリジル）アクリル酸メ
チル４.００ｇをトルエン１００mlに溶解し、−７８℃
でジイソブチルアルミニウムハイドライドの１.５Ｍト
ルエン溶液３３.１mlを滴下し、２４時間反応した。反
応終了後、反応液に０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶
液を滴下後、水層から目的物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、メタノール−塩化メチレン（５：９５ v/v）溶出画
分より、３−（３−ピリジル）アリルアルコール２.４
３ｇを油状物として得た。

【００２５】iii）３−（３−ピリジル）アリルアル
コール７.３５ｇを２００mlのクロロホルムに溶解し、
活性二酸化マンガン３４.４０ｇを加え、９２時間撹拌
し、反応終了後触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧留去
し、３−（３−ピリジル）アクロレイン７.３１ｇを油
状物として得た。

【００２６】iv）ｐ−メチルケイヒ酸メチル３０.０
０ｇとＮ−ブロモスクシンイミド３６.３６ｇと過酸化
ベンゾイル０.４１ｇの四塩化炭素溶液６００mlを１１
時間加熱還流した。反応混合物を濾過後、濾液から溶媒
を減圧留去してｐ−ブロモメチルケイヒ酸メチルを得
た。これと青酸カリウム２２.１８ｇと、Ａｄｏｇｅｎ
４６４（アルドリッチ社製）１.５ｇをトルエン４００m
lと水４００mlの二相系溶媒で、５時間加熱還流した。
有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよび塩化
メチレン溶出画分よりｐ−シアノメチルケイヒ酸メチル
２６.０４ｇを得た。

【００２７】ｖ）ナトリウムメトキシド１.４８ｇの
３０mlメタノール溶液にｐ−シアノメチルケイヒ酸メチ
ル２.７５ｇを加え、さらに３−（３−ピリジル）アク
ロレイン１.６０ｇのメタノール溶液５mlを滴下し、１
５分間撹拌した。反応終了後に析出した結晶を濾取し、
４−〔１−シアノ−４−（３−ピリジル）ブタジエニ
ル〕ケイヒ酸メチル２.６３ｇを油状物として得た。

【００２８】vi）４−〔１−シアノ−４−（３−ピリ
ジル）ブタジエニル〕ケイヒ酸メチル２.８１ｇを酢酸
エチル９００mlとメタノール１００mlの混合溶媒に溶解
し、１０％パラジウム−炭素１.０ｇ存在下に１４時間
常温常圧接触還元し、濾過後、濾液から溶媒を減圧留去
すると４−〔１−シアノ−４−（３−ピリジル）ブチ
ル〕フェニルプロピオン酸メチル２.７１ｇを油状物と
して得た。

【００２９】vii）４−〔１−シアノ−４−（３−ピ
リジル）ブチル〕フェニルプロピオン酸メチル２.７１
ｇを飽和アンモニア性メタノール５０mlに溶解し、ラネ
ーニッケル２.０ｇ存在下にオートクレーブ中、室温１
５気圧で１９時間接触還元後、触媒を濾去し、濾液から
溶媒を減圧留去して３−｛４−〔１−アミノ−５−（３
−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロピオ
ン酸メチル２.７１ｇを得た。

【００３０】viii）３−｛４−〔１−アミノ−５−
（３−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロ
ピオン酸メチル２.１６ｇとトリエチルアミン０.９０ｇ
を含む塩化メチレン溶液５００mlに１.８７ｇのｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルクロリドを加え、１０分間反応
した。飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチ
レン（５：９５ v/v）溶出画分より、３−｛４−〔１−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミド）−５−（３−
ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プロピオン
酸メチル２.１７ｇを得た。

【００３１】ix）３−｛４−〔１−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミド）−５−（３−ピリジル）ペンタ
ン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸メチル２.１７
ｇをメタノール３０mlに溶解し、１０mlの２規定水酸化
ナトリウム水溶液を加え、５０℃で１時間反応した。溶
媒を減圧濃縮し、２規定水酸化ナトリウムで中性にした
後、メタノール−塩化メチレン（５：９５ v/v）で抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−
塩化メチレン（５：９５ v/v）溶出画分より、３−｛４
−〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミド）−５
−（３−ピリジル）ペンタン−２−イル〕フェニル｝プ
ロピオン酸１.６０ｇをアモルファスとして得た。本化
合物の分光学的データは下記の構造式（式２）を支持す
る。

【００３２】

【化３】

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１.３５
−１.５２（３Ｈ,ｍ）、１.６０−１.７１（１Ｈ,
ｍ）、２.４１−２.５１（１Ｈ,ｍ），２.５２−２.６
２（１Ｈ,ｍ）、２.６３−２.７４（１Ｈ,ｍ）、２.６７
（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.５Hz）、２.９４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.
５Hz）、２.９０−３.００（１Ｈ,ｍ）、３.２２（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.２、８.５Hz）、４.６０（１Ｈ,ｂｒ
ｓ）、６.８９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Hz）、７.１３（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Hz）、７.２３（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６.
１、７.８Hz）、７.４３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Hz）、７.
４３−７.４８（１Ｈ,ｍ）、７.６６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.
８Hz）、８.１８（１Ｈ,ｂｒｓ）、８.３８（１Ｈ、ｂ
ｒｄ,Ｊ＝４.６Hz）ＩＲ（film） cm^-1：３７００−３０００，２９３５，
２８６０，１７１８，１３３６，１１６４

【００３４】（実施例２）３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ド）−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イル〕フェ
ニル｝プロピオン酸の合成ｉ）エーテル中、マグネシウム（２.９２ｇ）存在下
で、ヨウ化メチル（１４.１９ｇ）のエーテル溶液を滴
下して１０分間加熱還流を行なった後に、テレフタルア
ルデヒドモノジエチルアセタール（２０.８３ｇ）の
エーテル溶液を滴下してさらに１５分間加熱還流を行な
った。放冷後、反応溶液に水を加え、エーテルで抽出
後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出画分より
１−（４−ジエトキシメチル）フェニルエタノール（１
６.１２ｇ）を無色油状物として得た。

【００３５】ii）得られた１−（４−ジエトキシメチ
ル）フェニルエタノール（１６.１２ｇ）を塩化メチレ
ンに溶解させ二酸化マンガン（７１.８７ｇ）を加え、
室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、濾液を濃
縮して４−アセチルベンツアルデヒドジエチルアセタ
ール（１３.３６ｇ）を無色油状物として得た。

【００３６】iii）得られた４−アセチルベンツアル
デヒドジエチルアセタール（１３.３６ｇ）をメタノ
ールに溶解し、ナトリウムメトキシド（０.９３ｇ）を
加え、室温で２０分間撹拌させた後、３−（３−ピリジ
ル）アクロレイン（２.２９ｇ）を加え、６.５時間撹拌
した。反応溶液を濃縮し、飽和食塩水を加え酢酸エチル
で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶
出分画より、４−ジエトキシメチルフェニル４−（３
−ピリジル）ブタジエニルケトン２.０４ｇ）を淡黄
色結晶として得た。

【００３７】iv）得られた４−ジエトキシメチルフェ
ニル４−（３−ピリジル）ブタジエニルケトン
（２.０４ｇ）をメタノールに溶解し、１０％パラジウ
ム−炭素（０.４１ｇ）を加え、水素雰囲気下に室温で
２.５時間撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、濾液から
溶媒を減圧留去し、４−ジエトキシメチルフェニル４
−（３−ピリジル）ブチルケトン（１.８６ｇ）を得
た。

【００３８】ｖ）得られた４−ジエトキシメチルフェ
ニル４−（３−ピリジル）ブチルケトンを１５％メタ
ノール−塩化メチレンに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０.４１ｇ）を加えた後、室温で２.５時間撹拌し
た。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒を減圧留去し、１
−〔４−ジエトキシメチルフェニル〕−５−（３−ピリ
ジル）ペンタノール（１.９０ｇ）を淡黄色油状物とし
て得た。

【００３９】vi）得られた１−〔４−ジエトキシメチ
ルフェニル〕−５−（３−ピリジル）ペンタノール
（１.９０ｇ）をメタノールに溶解し、６規定の塩酸
（１.６ml）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液
を濃縮し、水を加えた後に酢酸エチルで抽出を行った。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、４−［１−ヒドロキシ−５−
（３−ピリジル）ペンチル〕ベンツアルデヒド（１.０
４ｇ）を得た。

【００４０】vii）水素化ナトリウム存在下、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド中で氷冷下に、ジエチルホスホノ
酢酸エチル（０.８５ｇ）を加え１５分間撹拌した。４
−［１−ヒドロキシ−５−（３−ピリジル）ペンチル〕
ベンツアルデヒド（１.０２ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液を滴下後、室温にて５時間反応した。反応
混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１
００：１）溶出分画より、４−［１−ヒドロキシ−５−
（３−ピリジル）ペンチル〕ケイヒ酸エチル（１.０８
ｇ）を淡黄色油状物として得た。

【００４１】viii）得られた４−［１−ヒドロキシ−
５−（３−ピリジル）ペンチル〕ケイヒ酸エチル（１.
０８ｇ）を酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム−炭
素（０.２７ｇ）存在下、水素雰囲気下に室温で接触還
元した。反応後、触媒を濾去し、得られた濾液から溶媒
を減圧留去して３−｛４−［１−ヒドロキシ−５−（３
−ピリジル）ペンチル〕フェニル｝プロピオン酸エチル
（０.８２ｇ）を無色油状物として得た。

【００４２】ix）得られた３−｛４−［１−ヒドロキ
シ−５−（３−ピリジル）ペンチル〕フェニル｝プロピ
オン酸エチル（０.８２ｇ）を氷冷下に塩化チオニル
（２.０ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応終
了後、過剰の塩化チオニルを留去し、飽和炭酸水素ナト
リウを加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去してクロロ体を得
た。得られたクロロ体をアセトニトリルに溶解し、１８
−クラウン−６エーテル（１.３０ｇ）およびシアン
化カリウム（０.３１ｇ）を加え、５０℃にて一夜撹拌
した。反応溶液を濃縮し、水を加えた後に酢酸エチルで
抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶
出分画より、３−｛４−［１−シアノ−５−（３−ピリ
ジル）ペンチル〕フェニル｝プロピオン酸エチル（０.
４１ｇ）を無色油状物として得た。

【００４３】ｘ）得られた３−｛４−［１−シアノ−
５−（３−ピリジル）ペンチル〕フェニル｝プロピオン
酸エチル（０.４１ｇ）をアンモニア性エタノールに溶
解し、ラネーニッケル（０.４ｇ）を加え、水素雰囲気
下に室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧濾過し、得ら
れた濾液を濃縮することにより３−｛４−［１−アミノ
−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イル〕フェニ
ル｝プロピオン酸エチル（０.２２ｇ）を無色油状物と
して得た。

【００４４】xi）得られた３−｛４−［１−アミノ−
６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イル〕フェニル｝
プロピオン酸エチル（０.２２ｇ）の塩化メチレン溶液
にトリエチルアミン（０.０７ｇ）およびＰ−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド（０.１３ｇ）を加え、室温
で二日間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレン
で抽出を行ない、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）溶出分画より、３−｛４−〔１−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミド）−６−（３−ピリジル）
ヘキサン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸エチル
（０.１５ｇ）を無色油状物として得た。

【００４５】xii）得られた３−｛４−〔１−（４−
クロロベンゼンスルホニルアミド）−６−（３−ピリジ
ル）ヘキサン−２−イル〕フェニル｝プロピオン酸エチ
ル（０.１５ｇ）のメタノール溶液に、２規定の水酸化
ナトリウム（０.２２ml）を加え、５０℃で一夜撹拌し
た。反応溶液を濃縮した後に水を加え、希塩酸を用いて
ｐＨを４−５とした後に、クロロホルムで抽出を行な
い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留
去して、３−｛４−〔１−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミド）−６−（３−ピリジル）ヘキサン−２−イ
ル〕フェニル｝プロピオン酸エチル（０.１４ｇ）をア
モルファスとして得た。本化合物の分光学的データは下
記の構造式（式３）を支持する。

【００４６】

【化４】

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０.９６
−１.１７（２Ｈ,ｍ）、１.３７−１.６８（４Ｈ,
ｍ）、２.２０−２.５７（２Ｈ,ｍ）、２.５８−２.６
６（１Ｈ,ｍ）、２.６９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz）、２.
９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Hz）、２.９７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
１２.６Hz）、３.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.７，１２.５
Hz）、６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz）、７.１３（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Hz）、７.２３−７.２６（１Ｈ,ｍ）、
７.４１−７.４５（２Ｈ,ｍ）、７.４７−７.５１（１
Ｈ,ｍ）、７.６４−７.６９（２Ｈ,ｍ）、８.０５（１
Ｈ,ｂｒｓ）、８.３７（１Ｈ,ｂｒｄ，Ｊ＝４.８Hz）ＩＲ（KBr） cm^-1：３４００−２５００，３２６８，
１７１３，１４２２，１３３５，１１６４

【００４８】（試験例１）血小板凝集抑制作用ヒト前腕部より１/１０容３.８％クエン酸ナトリウム採
血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０⁵個/μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびトリス緩衝生理食塩水（２５mM Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ，１３０mM ＮａＣｌ，１０mM ＣａＣｌ₂，ｐＨ
７.４，（以下、ＴＢＳと称す））２４μlをキュベット
に入れ、アグリゴメーターにセットして３７℃で２分間
保温し、本発明化合物のジメチルサルフォキサイド（di
methyl sulfoxide：ＤＭＳＯ）溶液１μlを加え３分間
インキュベートした後、ＰＧＧ₂/Ｈ₂の安定誘導体であ
り、強力な血小板の凝集惹起作用を有するＵ−４６６１
９（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Cayman Chemcal
Camp.）社製）を加え、血小板凝集をアグリゴメーター
［ヘマトレーサーVI：二光バイオサイエンス（株）］で
測定した。Ｕ−４６６１９（１μM）によって惹起され
る血小板凝集に対する５０％抑制濃度を表１に示す。

【００４９】

【表１】

【００５０】表１に示すように、本発明化合物は顕著な
抗血小板凝集活性を示した。なお、表１中の５０％阻害
濃度とは，本発明に係る本発明化合物を添加しない場合
の血小板凝集能を１００％とした場合、本発明化合物の
導入により前記血小板の凝集能を５０％まで抑制するた
めに要した本発明化合物の溶液濃度を意味する。

【００５１】（試験例２）トロンボキサン合成酵素阻害
作用ヒト前腕部より１/１０容３.８％クエン酸ナトリウム採
血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ：血小板数２×１０⁵個/μl）を得る。該ＰＲＰ２０
０μlおよびＴＢＳ２４μlをキュベットに入れ、アグリ
ゴメーターにセットして３７℃で２分間保温し、本発明
化合物のＤＭＳＯ溶液１μlを加え３分間インキュベー
トした後、２０Ｕ/mlのトロンビン溶液を加え血小板凝
集を惹起せしめた。凝集後の血漿を分取し、酢酸エチル
を加えて、生成したトロンボキサンＢ₂を抽出し、ＲＩ
Ａ法（Amersham社製キットを使用）で定量した。結果を
表２に示す。

【００５２】

【表２】

【００５３】表２に示されるように、本発明に係わる化
合物は優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用示した。
なお、本発明に係わる他の化合物も同様な優れた作用を
示した。

【００５４】（試験例３）本発明化合物はＴＸＡ₂・Ｐ
ＧＨ₂に対し、in vitroの系（後述）において表３に示
されるような拮抗作用を示した。

【００５５】

【表３】

【００５６】In vitroにおける本発明化合物のＴＸＡ₂
・ＰＧＨ₂に対する拮抗作用のＩＣ₅₀値は以下の実験系
を用いて求めた。

【００５７】体重３００〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のtyrode液
中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガス通
気のマグヌス槽に０.３ｇの負荷をかけて懸垂した。約
１時間安定させた後、気管切片の槽にＵ−４６６１９
（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Cayman Chemcal C
amp.）社製、ＴＸＡ₂・ＰＧＨ₂類似物）を１０^-7Ｍの濃
度で加えた。この時の気管平滑筋の収縮に対して、本発
明化合物を加えた際のＵ−４６６１９による収縮を測定
し、ＩＣ₅₀値を算出した。

【００５８】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明化合物のＬＤ₅₀値はいずれも３００mg/kg以上で
あり、高い安全性が確認された。

【００５９】

【発明の効果】本発明によれば新規なクロロベンゼンス
ルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロ
ピオン酸誘導体が提供される。本発明の新規なクロロベ
ンゼンスルホニルアミド（３−ピリジル）アルキルフェ
ニルプロピオン酸誘導体は、試験例に示されるように、
抗血小板凝集作用、トロンボキサンＡ₂およびプロスタ
グランディンＨ₂拮抗作用ならびにトロンボキサンＡ₂合
成阻害作用を有するため、トロンボキサンＡ₂が起因す
る疾患の予防剤および治療薬として有効であり、特に抗
血栓剤および抗アレルギー剤として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者北村春恵神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内 (72)発明者森本克己神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式１に示すクロロベンゼンスルホニ
ルアミド（３−ピリジル）アルキルフェニルプロピオン
酸誘導体。【化１】（式中、ｎは３または４の整数、Ｒは炭素数１〜４の低
級アルキル基または水素を示す）