JPH0543548A - Ｎ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の化学構造式 【化１４】 ［Ｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基を示し、
Ｚは水素、低級アルキル基または低級アルキルオキシカ
ルボニル基を示し、Ｒは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹，−Ｃ
Ｒ³＝ＣＲ²−ＣＯ₂Ｒ¹，−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ
¹（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は水素または低級アルキル基を示し、
ｎは０〜４の整数）であり、ｍは０〜４の整数］で示さ
れるＮ−（３−ピリジルアルケニルスルホンアミド誘導
体および薬学的に許容し得るその塩。 【効果】本発明にかかる化合物は、トロンボキサンＡ₂
およびプロスタグランディンＨ₂拮抗作用並びにトロン
ボキサンＡ₂合成阻害作用を有するため、抗血栓剤およ
び抗アレルギー剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−（３−ピリジ
ルアルケニル）スルホンアミド誘導体または薬学的に許
容しうるその塩およびそれを含有する抗血栓剤および抗
アレルギー剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術およびその問題点】心筋梗塞や脳梗塞とい
った血栓症は、近年増加の一途をたどっており、これを
有効に予防する抗血栓薬の出現が強く望まれている。こ
れらの疾患の原因としては、血小板等の細胞より生じる
強力な血小板凝集物質であるトロンボキサンＡ₂（ＴＸ
Ａ₂）が重要な働きをしており、この作用を阻害するこ
とが血栓形成を阻止する上での有効な手段であることが
知られている。

【０００３】また、アレルギーや喘息にも、ＴＸＡ₂や
ロイコトリエンＤ₄（ＬＴＤ₄）などのケミカルメディエ
ーターが平滑筋収縮物質として関与しており、ＴＸＡ₂
の作用を抑えることが遅発性喘息治療に有効な手段の一
つである。

【０００４】このような観点から、ＴＸＡ₂の生成を阻
害する合成阻害剤やＴＸＡ₂拮抗剤等がすでに知られて
いるが、いずれも問題点を含んでいる。例えばダゾキシ
ベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）、オザグレール（Ｏｚａｇ
ｒｅｌ）等の生合成阻害剤は、トロンボキサン合成酵素
を阻害するため、逆にこの酵素の基質であるプロスタグ
ランディンＨ₂（ＰＧＨ₂）を蓄積することになる。ＰＧ
Ｈ₂自身もＴＸＡ₂と同様に血小板凝集作用や平滑筋収縮
作用をもち、さらにＰＧＨ₂から生成されるＰＧＥ₂等の
プロスタグランディンも同様の作用をもっている。従っ
て、ＴＸＡ₂の生成を阻害したにもかかわらず、これに
代わる凝集物質や収縮物質を生み出すことになり、この
ことが、実際の薬剤の効果を半減させてしまうことにな
っている。一方、Ｓ−１４５やダルトロバン（Ｄａｌｔ
ｒｏｂａｎ）等のＴＸＡ₂拮抗薬はＴＸＡ₂リセプターに
拮抗するため、ＴＸＡ₂の生成量が少ない場合にはこれ
に拮抗して有効な阻害作用を示すが、ＴＸＡ₂の生成が
過剰になってくると、その有効性は減少する。

【０００５】従って、このような場合には、ＴＸＡ₂の
生成そのものを阻害することが必要となってくる。

【０００６】また、ＴＸＡ₂拮抗薬は、抗血栓性を示す
プロスタグランディンであるＰＧＩ₂の生成には関与し
ていない。

【０００７】

【発明が解決しようとしている課題】本発明者等は、多
くの新規なＮ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンア
ミド誘導体を合成しそれらの薬理活性を鋭意研究した結
果、驚くべきことに特定の誘導体が、ＴＸＡ₂合成阻害
作用とともにＴＸＡ₂拮抗作用を有することを見いだ
し、このことにより、上述した合成阻害剤や拮抗剤がも
つ問題点を解決できることがわかった。

【０００８】本発明は、新規で有用なＮ−（３−ピリジ
ルアルケニル）スルホンアミド誘導体を提供することを
目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的に沿う本発明
は、下記に示す化２

【化２】 ［式I中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、または低級
アルキルオキシ基を示し、Ｒは式−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂
Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²−ＣＯ₂Ｒ¹、または−（ＣＨ₂）_n
−ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級
アルキル基を示し、ｎは０から４の整数である）を示
し、Ｚは水素、低級アルキル基または低級アルキルオキ
シカルボニル基を示し、ｍは０から４の整数である］で
示されるＮ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミ
ド誘導体である。

【００１０】また、本発明は、前記化２で示されるＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体を含
有するトロンボキサンＡ₂拮抗剤である。

【００１１】また、本発明は、前記化２で示されるＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体を含
有するトロンボキサンＡ₂合成阻害剤である。

【００１２】本発明はさらに、前記化２で示されるＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体を含
有するプロスタグランディンＨ₂拮抗剤である。

【００１３】さらに本発明は、前記化２で示されるＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体を含
有する抗血栓剤である。

【００１４】また本発明は、前記化２で示されるＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体を含
有する抗アレルギー剤である。

【００１５】本化合物は、トロンボキサン合成阻害作用
をもつため、ＴＸＡ₂の産生抑制とともに前述したＰＧ
Ｈ₂の産生を増大させる。しかしながら本化合物はＴＸ
Ａ₂拮抗作用も併せもつため、ＰＧＨ₂の作用をリセプタ
ー部位においてＴＸＡ₂と同様に阻害する。従って、本
化合物は有効な抗血栓剤および抗アレルギー剤となりう
る。さらに血小板内等に蓄積したＰＧＨ₂は血管壁にお
いてＰＧＩ₂に変換され、これが血栓形成を阻害するこ
とがわかっているため、本化合物はより有効な予防薬と
なりうる。

【００１６】上記式中Ｘの定義において、ハロゲン原子
の例としてはフッ素、塩素、臭素が挙げられ、低級アル
キル、低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシカルボ
ニルのアルキル部分としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、
ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭素原子１
から４個を有する直鎖状、環状または分枝鎖状のアルキ
ル基が好適である。

【００１７】本発明の化合物は、場合によっては薬学的
に許容し得る塩として使用してもよく、そのような塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金
属塩や塩酸塩などが挙げられる。

【００１８】本発明のＮ−（３−ピリジルアルケニル）
スルホンアミド誘導体は下記に示す化３

【化３】 （式中、Ｒ⁴は前述のＲと同じか、または保護されたヒ
ドロキシ基もしくは保護されたアルデヒド基を示し、ｍ
およびＺは前述したものと同一である）で示されるＮ−
（３−ピリジルアルケニル）アミン誘導体と、下記に示
す化４

【化４】 （式中、Ｘは前述したものと同一である）で示されるベ
ンゼンスルホニルクロリド誘導体を適当な塩基（例えば
トリエチルアミン）の存在下で反応させ、必要により得
られた生成物を加水分解することによって得られる。Ｒ
⁴が保護されたヒドロキシ基または保護されたアルデヒ
ド基のときは、脱保護反応を行ったのち、Ｒ（前述した
ものと同一である）へ変換し、必要により得られた生成
物を加水分解することによって得られる。保護されたヒ
ドロキシ基とは、例えばメトキシメチルオキシ基や、メ
トキシエトキシメチルオキシ基などを示し、保護された
アルデヒド基とは、ジメトキシメチル基やジエトキシメ
チル基、環状アセタールなどを示す。

【００１９】前記Ｎ−（３−ピリジルアルケニル）アミ
ン誘導体は、下記に示す化５

【化５】 （Ｒ⁴は前述したものと同一である）で示されるニトリ
ル誘導体を接触還元することにより得られる。必要なら
ば、アミンを保護し、化３で示される化合物（Ｚは前述
したものと同一である）へ誘導する。

【００２０】前記ニトリル誘導体は、下記に示す化６

【化６】 （式中、Ｒ⁴は前述したものと同一である）で示される
ケトン誘導体についてＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅ
ｍｍｏｎｓ反応を行い、炭素数を増やすことにより得ら
れる。

【００２１】なお、本発明に係る化合物のうち、二重結
合を有するものは、Ｅ体、Ｚ体両方の幾何異性体を含む
ものである。

【００２２】

【作用】本発明のＮ−（３−ピリジルアルケニル）スル
ホンアミド誘導体はトロンボキサンＡ₂拮抗剤および合
成阻害剤として血栓症やアレルギーの予防または治療に
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１０〜６００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与す
るのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとる
ことができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。

【００２３】本発明の化合物は有効成分または有効成分
のひとつとして単独もしくは通常の方法で製剤担体また
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体または賦形剤の例として
は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブ
ドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ
る。

【００２４】次に実施例および試験例を示して本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。

【００２５】

【実施例】

［実施例１］ （１）窒素雰囲気下、マグネシウム２．０３ｇを５ｍｌ
の乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、４−ブロモメトキ
シメチルオキシベンゼン１６．４５ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン溶液４０ｍｌを滴下し、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬
を生成させる。１５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランを
加えて希釈し、０℃に冷却後、ピリジン−３−アルデヒ
ド７．９６ｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを
滴下する。２４時間撹拌後、反応混合物に飽和食塩水を
加えて、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出す
る。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（５：９５ ｖ／ｖ）溶出画分よ
り、α−（４−メトキシメチルオキシフェニル）ピリジ
ンメタノール１４．０９ｇが得られる。

【００２６】（２）α−（４−メトキシメチルオキシフ
ェニル）ピリジンメタノール２．０６ｇを１００ｍｌの
クロロホルムに溶解し、活性二酸化マンガン４．３８ｇ
を加え、室温で２４時間撹拌する。反応混合物を瀘別
し、瀘液の溶媒を減圧留去すると、４−メトキシメチル
オキシフェニル ３−ピリジル ケトン２．０１ｇが得
られる。

【００２７】（３）窒素雰囲気下、乾燥エタノール３０
ｍｌに、ナトリウム０．３３ｇを加え、ナトリウム溶解
後、ジエチル シアノメチルホスフォネート２．５８ｇ
の乾燥エタノール溶液１０ｍｌを滴下し、１０分間撹拌
する。４−メトキシ メトキシオキシフェニル ３−ピ
リジル ケトン３．２２ｇの乾燥エタノール溶液１０ｍ
ｌを滴下し、７２時間還流後、溶媒を減圧留去する。こ
れに水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（５：
９５ ｖ／ｖ）溶出画分より、（Ｅ＋Ｚ）−３−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）アクリロニトリル３．４７ｇが得られる。

【００２８】（４）適当量のラネーニッケルを飽和アン
モニア性メタノール溶液５０ｍｌに懸濁し、（Ｅ＋Ｚ）
−３−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−
（３−ピリジル）アクリロニトリル３．４７ｇを加え、
常温１５気圧水素雰囲気下、２４時間撹拌した後、この
反応混合物を瀘過し、瀘液を減圧留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アン
モニア水−メタノール−クロロホルム（１：１０：１０
０ ｖ／ｖ）溶出画分より、（Ｅ＋Ｚ）−３−（４−メ
トキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）
アリルアミン２．１６ｇが得られる。

【００２９】（５）（Ｅ＋Ｚ）−３−（４−メトキシメ
チルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）アリルア
ミン２．１６ｇとトリエチルアミン０．９７ｇの塩化メ
チレン１００ｍｌ溶液に、０℃でクロロベンゼンスルホ
ニルクロリド２．０２ｇを加えたのち、室温で１１時間
撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を注ぎ、有機層を分
離して、水層から塩化メチレンで抽出を行い、合わせた
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
１ ｖ／ｖ）溶出画分より、（Ｚ）−Ｎ−［３−（４−
メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジ
ル）アリル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド０．
８５ｇと、（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−メトキシメチルオ
キシフェニル）−３−（３−ピリジル）アリル］−４−
クロロベンゼンスルホンアミド０．５１ｇが得られ
る。。

【００３０】（６）（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−メトキシ
メチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）アリ
ル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド０．２８ｇを
メタノール７ｍｌに溶解し、６規定塩酸０．５ｍｌを加
え、２０分間加熱還流する。塩化メチレンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加えてアルカリ
性とした後、有機層を分離し、水層からメタノール−塩
化メチレン（５：９５ｖ／ｖ）で抽出する。合わせた有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去すると、４−［３−（４−クロロ
ベンゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）−
（Ｅ）−１−プロペニル］−フェノール０．２６ｇが得
られる。

【００３１】（７）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホンアミド）−１−（３−ピリジル）−（Ｅ）−１−
プロペニル］−フェノール７６ｍｇとトリエチルアミン
３８ｍｇを塩化メチレン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（７：３ ｖ／ｖ）１０ｍｌに溶解し、クロロ炭酸エ
チル３１ｍｇの１ｍｌ塩化メチレン溶液を滴下し、１７
時間室温で撹拌する。

【００３２】反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られ
た残渣をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、メタ
ノール−塩化メチレン（３：９７ ｖ／ｖ）で展開する
と、Ｒｆ０．９７〜０．８４のバンドから４−｛３−
［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（エト
キシカルボニル）アミノ］−１−（３−ピリジル）−
（Ｅ）−１−プロペニル｝フェニルオキシカルボン酸エ
チル３８ｍｇが得られ、このものの分光学的データは下
記に示す化７の構造を支持する。

【００３３】また、Ｒｆ０．５５〜０．８４のバンドか
ら、４−［３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
−１−（３−ピリジル）−（Ｅ）−１−プロペニル］フ
ェニルオキシカルボン酸エチル５３ｍｇが得られ、この
ものの分光学的データは下記に示す化８の構造を支持す
る。

【００３４】

【化７】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） １．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ６．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ７．０３−８．００（１０Ｈ，ｍ） ８．３７−８．６７（２Ｈ，ｍ）

【化８】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ） ４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ５．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ６．８３−７．８７（１０Ｈ，ｍ） ８．２７−８．６３（２Ｈ，ｍ） ［実施例２］ （１）窒素雰囲気下、（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−メトキ
シメチルオキシフェニル）−３−（３−ピリジル）アリ
ル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド０．９０ｇを
乾燥テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却後、１．
６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１．４０ｍｌ
を滴下し、１０分間撹拌後、クロロ炭酸エチル０．２４
ｇの乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下し、室温
で１６時間撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え
て、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出する。
有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノー
ル−塩化メチレン（２：９８ ｖ／ｖ）溶出画分よりＮ
−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（４−メトキシメチルオ
キシフェニル）−３−（３−ピリジル）アリル］アミン
０．９０ｇが得られる。

【００３５】（２）Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−
（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−ピ
リジル）アリル］アミン０．９０ｇをメタノール２５ｍ
ｌに溶解し、１ｍｌの６規定硫酸を加え、６０℃で３．
５時間撹拌する。反応混合物を減圧留去し、塩化メチレ
ンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性とする。有機層を分液し、水層から塩化メチレン
で抽出して、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去するとＮ
−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−（３−ピリジル）アリル］アミン０．７８ｇ
が得られる。

【００３６】（３）窒素雰囲気下、Ｎ−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
［（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３
−ピリジル）アリル］アミン０．７８ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却して、１．６
Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１．２４ｍｌを加
え、１０分間撹拌する。１０ｍｌのテトラヒドロフラン
に溶解したブロモ酢酸エチル０．３３ｇを滴下し、さら
に乾燥ジメチルスルホキシド４ｍｌを加え、室温で１１
時間撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層
を分離し、水層から酢酸エチルで抽出する。合わせた有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、メタノール−塩化メチレン（２：
９８ ｖ／ｖ）溶出画分より４−｛（Ｅ）−３−［Ｎ−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカル
ボニルアミノ］−１−（３−ピリジル）−１−プロペニ
ル｝フェニルオキシ酢酸エチル０．５０ｇが得られる。
このものの分光学的データは、下記に示す化９の構造を
支持する。

【００３７】

【化９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．１６ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） １．３２ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ３．１０ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ３．２５ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ３．５８ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ３．６５ （２Ｈ，ｓ） ６．０６ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ６．８０−８．０３ （１０Ｈ，ｍ） ８．３３−８．６０ （２Ｈ，ｍ） ［実施例３］４−｛（Ｅ）−３−［Ｎ−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ］
−１−（３−ピリジル）−１−プロペニル｝フェニルオ
キシ酢酸エチル０．４０ｇを３０ｍｌのメタノールに溶
解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌを加
え、３０分間撹拌する。溶媒を減圧濃縮し、２規定塩酸
で中和して析出した結晶を瀘取し、エタノール−水から
再結晶すると、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）−１−プロ
ペニル］フェニルオキシ酢酸０．２４ｇが得られる。こ
のものの分光学的データは下記に示す化１０の構造を支
持する。

【化１０】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：４．７０（２Ｈ，
ｓ） ５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ６．７０−８．５５（１２Ｈ，ｍ） ［実施例４］実施例１（６）から（７）と同様にして、
（Ｚ）−Ｎ−［３−（４−メトキシメチルオキシフェニ
ル）−３−（３−ピリジル）アリル］−４−クロロベン
ゼンスルホンアミドより、４−［（Ｚ）−３−（４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド）−１−（３−ピリジル）
−１−プロペニル］フェニルオキシカルボン酸エチルが
得られ、このものの分光学的データは下記に示す化１１
の構造を支持する。

【００３８】

【化１１】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ） ３．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ）
４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ６．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ） ７．０−８．６５（１２Ｈ，ｍ） ［実施例５］実施例２と同様にして、（Ｚ）−Ｎ−［３
−（４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−（３−
ピリジル）アリル］−４−クロロベンゼンスルホンアミ
ドより、４−｛（Ｚ）−３−［Ｎ−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ］−１
−（３−ピリジル）−１−プロペニル｝フェニルオキシ
酢酸エチルが得られ、このものの分光学的データは下記
に示す化１２の構造を支持する。

【００３９】

【化１２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ） １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ３．７３−４．５７（６Ｈ，ｍ） ４．５９（２Ｈ，ｓ） ５．８７−６．２５（１Ｈ，ｍ） ６．６７−８．００（１０Ｈ，ｍ） ８．２０−８．７０（２Ｈ，ｍ） ［実施例６］実施例３と同様にして、４−｛（Ｚ）−３
−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エト
キシカルボニルアミノ］−１−（３−ピリジル）−１−
プロペニル｝フェニルオキシ酢酸エチルより、４−
［（Ｚ）−３−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
−１−（３−ピリジル）−１−プロペニル｝フェニルオ
キシ酢酸が得られ、このものの分光学的データは化１３
の構造を支持する。

【化１３】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：４．６６（２Ｈ，
ｓ） ５．７０−６．０８（１Ｈ，ｍ） ６．６２−８．６８（１０Ｈ，ｍ） ［薬理試験例１］ 血小板凝集抑制作用 モルモット頸動脈より１／１０容３．８％クエン酸ナト
リウム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿
（ＰＲＰ：血小板数３×１０⁵個／μｌ）を得る。

【００４０】該ＰＲＰ２００μｌおよび生理食塩水２
３．７５μｌをキュベットに入れ、アグリゴメーターに
セットして３７℃で２分間加温し、実施例１〜３のＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体のジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液１．２５μｌを加
え３分間インキュベートした後、ＰＧＧ₂／Ｈ₂の安定誘
導体であり、強力な血小板の凝集惹起作用を有するＵ−
４６６１９（ケイマン・ケミカル・カンパニー（Ｃａｙ
ｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃａｍｐ．）社製）（ＴＸ
Ａ₂・ＰＧＨ₂類似安定化物）を加え、血小板凝集をアグ
リゴメーター［ヘマトレーサーVI：二光バイオサイエン
ス（株）］で測定した。Ｕ−４６６１９（３２０ｎＭ）
によって惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度
を表１に示す。

【表１】 表１に示すように、実施例１〜３のＮ−（３−ピリジル
アルケニル）スルホンアミド誘導体は顕著な抗血小板凝
集活性を示した。また表１に示さない本発明に係るＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体も同
様な活性を有することが確認された。なお、表１中の５
０％阻害濃度とは本発明に係るＮ−（３−ピリジルアル
ケニル）スルホンアミド誘導体を導入しない場合の血小
板凝集能を１００％とした場合、該Ｎ−（３−ピリジル
アルケニル）スルホンアミド誘導体の導入により前記血
小板の凝集能を５０％まで抑制するために要したＮ−
（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミド誘導体溶液
濃度を意味する。

【００４１】［薬理試験例２］ トロンボキサン合成酵素阻害作用 市販ヒツジ精のう腺ミクロゾーム（Ｈｉｌｒａｎ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ社、イスラエル、Ｌｏｔ ＳＭ３
６）２５０μｇにアラキドン酸１０ｎｍｏｌを加えて室
温で９０秒反応させ、ＰＧＨ₂を調整した。

【００４２】トロンボキサン合成酵素源として市販ヒト
血小板膜画分（同上、Ｌｏｔ ＮＤＭ７７）２００μ
ｇ、検体と上記のようにして調整したＰＧＨ₂溶液を混
合し、室温で６０秒反応させた。ジエチルエーテル／メ
タノール／０．２Ｍクエン酸（３０：４：１）を加え
て、生成したトロンボキサンＢ₂を抽出し、ＲＩＡ法
（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製キットを使用）で定量した。

【００４３】結果を表２に示す。

【表２】 表２に示すように、実施例１〜３および６の化合物は有
効なトロンボキサン合成阻害作用を示した。また表２に
示さない本発明に係るＮ−（３−ピリジルアルケニル）
スルホンアミド誘導体も同様な作用を有することが確認
された。

【００４４】［薬理試験例３］本発明化合物はＴＸＡ₂
に対し、ｉｎ ｖｉｔｒｏの系（後述）において表３に
示されるような拮抗作用を示した。なお表３に示さない
本発明に係るＮ−（３−ピリジルアルケニル）スルホン
アミド誘導体も同様な作用を有することが確認された。

【表３】 Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける本発明化合物のＴＸＡ₂およ
びＰＧＨ₂に対する拮抗作用のＩＣ₅₀値は以下の実験系
を用いて求めた。

【００４５】体重３００〜５００ｇのハートレイ系雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のｔｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽に０．３ｇの負荷をかけて懸垂し
た。約１時間安定させた後、気管切片の槽にＵ−４６６
１９を１０^-7Ｍの濃度で加えた。この時の気管平滑筋の
収縮に対して、本発明化合物を加えた際のＵ−４６６１
９による収縮を測定し、ＩＣ₅₀値を算出した。

【００４６】［急性毒性］ＩＣＲ系雄性マウス（５週
令）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のＮ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミ
ド誘導体のＬＤ₅₀値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上で
あり、高い安全性が確認された。

【００４７】

【発明の効果】本発明によれば新規なＮ−（３−ピリジ
ルアルケニル）スルホンアミド誘導体が提供される。

【００４８】本発明の上記化合物は、トロンボキサンＡ
₂およびプロスタグランディンＨ₂拮抗作用がありしかも
トロンボキサンＡ₂の合成を阻害する作用を有し、トロ
ンボキサンＡ₂が関与する疾患である血栓症に対して有
効な予防薬として使用することができる。

【００４９】また、アレルギーに関する疾患に対して有
効な治療薬として使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 赤祖父 春恵 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内 (72)発明者 中田 信行 神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地 テルモ株式会社内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記に示す化１ 【化１】 ［式I中、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基または低級ア
   ルキルオキシ基を示し、Ｒは、式−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂
   Ｒ¹、−ＣＲ³＝ＣＲ²−ＣＯ₂Ｒ¹、または−（ＣＨ₂）_n
   −ＣＯ₂Ｒ¹（ただし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素または低級
   アルキル基を示し、ｎは０から４の整数である）を示
   し、Ｚは水素、低級アルキル基または低級アルキルオキ
   シカルボニル基を示し、ｍは０から４の整数である］で
   示されるＮ−（３−ピリジルアルケニル）スルホンアミ
   ド誘導体。
2. 【請求項２】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   ケニル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキサ
   ンＡ₂拮抗剤。
3. 【請求項３】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   ケニル）スルホンアミド誘導体を含有するトロンボキサ
   ンＡ₂合成阻害剤。
4. 【請求項４】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   ケニル）スルホンアミド誘導体を含有するプロスタグラ
   ンディンＨ₂拮抗剤。
5. 【請求項５】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   ケニル）スルホンアミド誘導体を含有する抗血栓剤。
6. 【請求項６】請求項１に記載のＮ−（３−ピリジルアル
   ケニル）スルホンアミド誘導体を含有する抗アレルギー
   剤。