JPH03502937A - イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法 - Google Patents

イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法本発明は、イソチオシアナト官能化 金属錯体の新規製造方法に関する。形成された錯体は種々の治療及び／又は診断 側として有効な二官能化合物である。
官能化キレート化剤、又は三官能配位剤は癌もしくは腫瘍細胞エピトープもしく は抗原に対する特異性を有する抗体に共有結合できることが公知である。そのよ うな抗体／キレート他剤共役体の放射性核種錯体は、癌もしくは腫瘍細胞へ放射 性核種を輸送することによる診断及び／又は治療に有効である。例えば、Ｍｅａ ｒｅｓらのＡｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１４２．６８〜７８（１９８４）　； 及びＫｒｅｊｃａｒｅｋらのＢｉｏｃｈｅ＋ｗ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒ ｅｓ、Ｃｏａｖ＋、、ヱ１．。
５８１〜５８５．　（１９７７）参照。
本発明は、イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法に関する。この錯体にお いて、放射性核種を用いてよ（、好ましい。
イソチオシアナト官能化配位子は文献に報告されており、放射活性同位体を抗体 に結合するため用いられる。例えば、Ｇａｎ５ｏ病らのＩｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 　２５．２７７２〜８Ｈ１９８６）　；ＭｅａｒｅｓらのＡｎａｌｙｔｉｃａｌ 　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１４２＋　６８〜７８（１９８４）　；米国特許第４．４ ５４，１０６号参照。
そのような錯体を製造するための教示されている方法は、放射性核種により抗体 ／キレート他剤共役体を処理し錯体を形成し、続いてこの錯体を精製することを 含む。そのような方法の主要な欠点は、放射性核種（ランタニドもしくは遷移金 属）が抗体／ギレートダン共役体によりすぐに金属イオン封鎖されるため動的に 不安定でなければならないことである。
抗体標識付は用の不安定な放射性核種の使用に関する他の欠点は、不安定な少量 の金属（放射活性ではない）がしばしばキレートに混入されることである。その ような非活性少量金属に対する競争は、標的部位に送られる放射性核種の量が低 下するので抗体／キレート錯体の生物効果が低下する。
Ｍｉｋｏｌｅｒらの欧州公開出願１３９．６７５は、その後生物有機分子、例え ばハブテン、抗原及び抗体に結合され得るイソチオシアネート官能化キレートの 製造を教示している。この錯体はイソチオシアネート官能化配位子をキレート化 することにより製造される。
対照的に、本発明は、アミノ官能化キレートをチオホスゲンと反応させることを 含むイソチオシアネート化合物の新規製造方法に関する。本発明の方法は、金属 を配位子上にキレート化した後配位子上にイソシアナト官能基を製造することに 関する。錯体形成後の配位子上のイソチオシアナト成分の形成は以下の理由のた め重要である。（１）錯体が錯体形成に加熱もしくは極端なｐＨを必要とする場 合、本発明の方法はキレート化の間イソチオシアネート官能基の分解を避ける； （２）配位子中に他の一級もしくは二級アミンが存在する場合、キレート化前の イソチオシアネート官能化配位子の形成は副反応のため実行できない；　（３） 反応の可能な限りはやい段階での錯体を形成することにより、望ましくない金属 の錯形成が低下し、従って最終生成物の純度が高められる；及び（４）イソチオ シアネートの混入の前に錯体を形成することにより、例えばイオン交換クロマト グラフィーによる錯体の精製は簡易化され、精製の間イソチオシアネートの加水 分解の複雑さが低下する。
驚くべきことに、本発明の方法は、アミノ官能化キレートのチオホスゲン化によ るイソチオシアネートの製造方法を提供し、この方法は高収率で速く、金属汚染 が低い生成物を与える。キレート化の前に配位子における本発明の方法による必 要な反応の数が少ないため、望ましくない金属汚染の量は低い。
配位子は通常配位子の貯蔵もしくは輸送に用いられる容器もしくは試薬内に存在 する多くの異なる金属に対する強力なキレート化剤である。多くのタイプのアミ ノ官能化キレートを用いてよいが、アミノカルボン酸キレート化剤、アミノホス ホン酸キレート化剤又はポリアザキレート化剤である配位子より形成されたキレ ート化剤が特に好ましい。
本発明の方法に有効な配位子の１種は、アミノカルボン酸キレート化剤である。
アミノカルボン酸キレート化剤の例を以下の表Ｉに示し、これを以下のように名 付ける。
ＩＡはｐ−アミノベンジルエチレンジアミン四酢酸であり、この製造は米国特許 第４．６２２．４２０号及びＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１７（４）。
１３０４　（１９７４）に示されている。
１Ｂはｐ−アミノベンジルヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸であり、こ の製造は米国特許第４．６２２．４２０号に示されている。
ＩＣはｐ−アミノベンジルジエチレントリアミン五酢酸であり、この製造は米国 特許第４，６２２．４２０号及び４，６４７，４４７号に示されている。
ＩＤはＮ’　−ｐ−アミノベンジルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ”、Ｎ″ −四節酸であり、この製造はＪ、Ｒａｄｉｏ−ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｃｈｅ＋ ＊、　５７（１２）、　５５３（１９８０）に示されている。
ＩＥは６−（Ｐ−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテト ラデカン−１，４，８，１１−四節酸であり、この製造はＡｎａｌｙｔｉｃａｌ 　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１４８＋　２４９〜２５３（１９８５）に示されている。
１Ｆは１−　（２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１゜４．７．１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸であり、この製造はサウジアラビ ア特許３２７７Ａ　（１９８９年１０月１０日）に示されている。
ＩＣはα−（２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１゜４．７．１０−テトラ アザシクロドデカン−１，４，７，１０−四節酸であり、この製造はサウジアラ ビア特許３２７７　Ａに示されている。
ＩＨは１−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−１゜４．７．１０−テトラ アザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸であり、この製造はサウジアラビア 特許３２７７Ａに示されている。
ＴＩは１−（５−アミノ−２−ヒドロキシベンジル）−１゜４．７．１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸であり、この製造はサウジアラビ ア特許３２７７Ａに示されている。
ＩＪは２−（（２−（（ビス（カルボキシメチル）〕アミノ）エチル）−（カル ボキシメチル）アミノ〕−２−〔５−アミノ−２−（カルボキシメチルオキシ） −フェニル〕エタン酸であり、この製造は以下に示されている。
ＩＫは２−（（２−（（ビス（カルボキシメチル）〕アミノ）エチル）−（カル ボキシメチル）アミノ）−２−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）エタン 酸であり、この製造は以下に示されている。
ＩＬは２．６−ビス（（（２−（（ビス（カルボキシメチル）〕アミノ）エチル ）（カルボキシメチル）〕アミノメチル）−４−（アミン）フェノールであり、 この製造は以下に示されている。
１Ｍはα−（４−アミノフェニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７，１０−四節酸であり、この製造はサウジアラビア特許３２７ ７　Ａに示されている。
ＩＮはα−（４−アミノフェニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ カン−１，４，７−三酢酸であり、この製造はサウジアラビア特許３２７７　Ａ に示されている。
１０はα−（２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１゜４．７．１０−テトラ アザシクロドデカン−１−（Ｒ，Ｓ）−酢酸−４，７，１０−）リス−（Ｒ−メ チル酢酸）であり、この製造はサウジアラビア特許３２７７Ａに示されている。
上記ＩＪ、ＩＫ及びＩＬの化合物は当該分野において公知の方法により製造され る。例えばＣｈｅｌａｔｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ＭｅｔａｌＣｈｅｌａ ｔｅｓ、　Ｄｗｙｅｒ　＆　Ｍｅｌｌｏｒ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（ １９６４）　、７章及び５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　 Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａ＋＋＋ｉｎｏ　Ａｃ１ｄｓ。
（Ｋａｍｅｋｏらｍ）　、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ（１９７４）参 照。例えば、アミノ基のかわりにアセトアミド基を有するＩＪに相当する化合物 において、アセトアミド基は８．０中ＮａＯＨにより加水分解され、ＩＪの化合 物を与える。ＩＫに相当する化合物を製造するため、２０°Ｃもしくはそれ以下 の温度において苛性アルカリ及び適当な溶媒の存在下５−アミノ−２−ヒドロキ シフェニル化合物を適当な線状もしくは分枝アミン又はポリアルキレンアミン及 びアルデヒドもしくはアルデヒド前駆体と反応させ、続いて加熱し、所望の生成 物を分離し、次いで２０℃もしくはそれ以下の温度において９以上のｐＨで得た 生成物をグリコロニトリルと反応させ、続いて８．０中ＨＣＩによりシアノ基を 加水分解しＩＫの生成物を与える。ＩＬの化合物を与えるため、アミノ基のかわ りにアセトアミド基を有するＩＮに相当する化合物において、ＤｚＯ中ＤＣ２に よりアセトアミド基を加水分解し、加熱しＩＬの生成物を与える。
上記反応条件及び試薬は以下のとおりである。温度がｒ２０°Ｃもしくはそれ以 下」である場合、これは通常水／水槽の使用により達成される。「加熱」は還流 もしくは室温以上において行なわれる。好ましい「苛性アルカリ」は水酸化ナト リウムであるが、反応より形成される生成物に悪影響を与えないで所望のｐＨを 保つことができる塩基であればよい。「好適な溶媒」は反応体に対し不活性であ り溶解性を与えるものであり、そのような溶媒の例は水、アルコール、例えばメ タノールである。所望の生成物は従来の方法、例えば溶媒（例えばアセトン）か らの沈殿により分離される。
表Ｉ Ｘ′Ｃ００Ｍ 表　Ｉ　（続き） 表　Ｉ（続き） 表　Ｉ（続き） Ｈ，Ｎ 表　Ｉ（続き） 本発明の方法において有効な他の配位子は、アミノホスホン酸キレート化剤であ る。アミノホスホン酸キレート化剤の例を表■に示し、これを以下のように名付 ける。
ｎＡはＰ−アミノベンジルエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸であり、 この製造は以下に示す。
ＩＩＢは６−（ｐ−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテ トラデカン−１，４，８，１１−テトラメチレンホスホン酸であり、この製造は 以下に示す。
■Ｃは１−　（２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１゜４．７．１０−テト ラアザシクロドデカン−４，７，１０−）リメチレンホスホン酸であり、この製 造は以下に示す。
アミノホスホン酸は多゛くの公知の合成方法により製造される。特に重要なもの は、少なくとも１個の反応性アミン水素を含む化合物とカルボニル化合物（アル デヒドもしくはケトン）及び亜燐酸もしくはその誘導体との反応である。
Ｍｏｅｏｒｉ　ｔｚｅｒ及びＩｒａｎｉ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３１．１ ６０３（１９６６）参照。
例えば、ホルムアルデヒド及び亜燐酸と反応したｐ−ニトロベンジルエチレンジ アミンはｐ−ニトロベンジルエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸に転化 する。ニトロ基の還元によりｐ−アミノベンジルエチレンジアミンテトラメチレ ンホスホン酸が得られる。
表■ 本発明の方法において用いてよい他の好適な配位子はポリアザキレート化剤であ る。このポリアザキレート化剤の例を表■に示し、これを以下のように名付ける 。
Ｉ［ＩＡは３−（（４−アミノフェニル）メチル〕−１５゜８．１２−テトラア ザシクロテトラデカンであり、この製造は欧州公開出願２９６５２２　（１９８ ８年１２月２８日）に示されている。
１［ＩＢは６−（（４−アミノフェニル）メチル）−１，４゜８．１１−テトラ アザウンデカンであり、この製造は欧州公開出願２９６５２２に示されている。
ｍｃは１．４，７．１０−テトラアザ−１−（（４−アミノフェニル）メチルコ シクロドデカンであり、この製造は欧州公開出願２９６５２２に示されている。
Ｉ［［Ｄは６−（３−アミノプロピル）−１，４，７，１１−テトラアザウンデ カンであり、この製造は欧州公開出願２９６５２２に示されている。
表■ チオホスゲンは混合物に過剰に加えられる。用いられる過剰量は出発アミノ官能 化キレートの濃度により異なる。イソチオシアネートへのアミンの速い及び完全 な転化を確実にするため、キレートの濃度が低いほどチオホスゲンは大過剰とな る。例えば、キレートの濃度が１０−３Ｍである場合、キレートに対するチオホ スゲンの比は５〜２０：１であり；キレートの濃度が１０−”Ｍである場合、キ レートに対するチオホスゲンの比は数千倍高い（すなわち１０’：１）。過剰の チオホスゲンは従来の方法、例えば蒸発、クロマトグラフィー又は抽出により除 去される。
本発明の方法は極性溶媒、特に水又は錯体が可溶である極性有機溶媒、例えばエ タノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしく はジオキサン中で行なわれる。水及び非反応性溶媒のような溶媒の混合物が特に 好ましく、例えば水／アセトニトリル、水／ジメチルホルムアミド、水／クロロ ホルム、水／テトラヒドロフラン、水／塩化メチレン、水／エタノール、水／ジ オキサン及び水／ブタノールである。溶媒は単相又は二相システムであってよい が、錯体が溶液中にあることが望ましい。
反応のｐＨは２〜１０、好ましくは６〜８である。錯体のｐｉ安定性は操作可能 なｐＨ範囲を制限する。ある錯体、例えばランタニドのエチレンジアミン四酢酸 キレートはｐＨ２において安定でない。所望の範囲内にｐＨを保つため追加塩基 を用いてよく、及び従来の緩衝液を用いてよい。
過剰のチオホスゲンと共に反応を行なう場合、反応時間はとても速く、通常室温 （１５〜２５℃）において５〜１０分後に終了する。より高い又は低い温度（例 えば０〜５０°Ｃ）を用いてよいが、室温が好ましい。周囲圧力が用いられるが より高い又は低い圧力を用いてよい。圧力は本発明の方法に重要でない。
この方法の収率は少な（とも５０重量パーセントである。
アミノ官能化キレート化剤と錯形成するあらゆる金属（放射活性金属であろうと なかろうと）を用いてよい。形成した錯体は金属錯体が容易に分解しないよう安 定であるべきである。１０５の安定度定数を有する錯体が好適である。治療及び ／又は診断用の薬剤における得られる生成物の使用のため放射性核種が好ましい 。特に好ましい放射活性同位体はサマリウム（Ｓｎ＋−１５３）、ホルミウム（ Ｈｏ−１６６）、インテルビウム（Ｙｂ−１７５）、ルテチウム（Ｌｕ−１７７ ）、ガドリニウム（Ｇｄ−１５９）、イツトリウム（Ｙ−９０）、ロジウム（Ｒ ｈ−１０５）、インジウム（Ｉｎ−１１１）、及びテクネチウム（Ｔｃ−９９ｍ ）である。
良光ｌ！勿製盈 用いる化学物質のあるものは種々の源より入手可能であり、例えばチオホスゲン はＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓより得られる。
本発明の方法用の出発物質の多くの製造は文献にみられる。
１−（４−アミノベンジル）ジエチレントリアミン五酢酸は、１’ｌｙＷ、Ｂｒ ｅｃｈｂｉｅｌらのＩｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　２５．２７７２〜２７８１　（１ ９８６）の方法に従い製造された。
α−（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １，４，７，１０−四酢酸、サマリウム（Ｉ）錯体、α−（４−アミノベンジル ）−１，４，７，１０＝テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸 、イツトリウム錯体、及び１−　（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１， ４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４゜７．１０−三酢酸の製造は、サ ウジアラビア特許３２７７　Ａに示されている。
放射性核種は多（の方法において製造される。核反応器において、核種は中性子 により衝撃を与えられ放射性核種を与える。例えば、 ’　Ｓｍ−１５２＋　中性子　→　Ｓｍ−１５３＋　ガンマ放射性核種を得る他 の方法は、直線加速器又はサイクロトロンにより形成された粒子により核種に衝 撃を与えることである。さらに他の方法は、分裂生成物の混合物より放射性核種 を単離することである。本発明において用いられる核種を得る方法は問題ではな い。
本発明の方法は、放射活性薬剤の合成前駆体を製造するために用いられてきた［ サウジアラビア特許３２７７　Ａ、及び欧州公開出願２９６５２２　（１９８８ 年１２月２８日）参照］。
以下の実施例において、特に示す以外以下の用語及び条件を用いた。
■−益 ＢＡ−２、３、２−ｔｅｔは６−（（４−アミノフェニル）メチル）−１，４， ８，１１−テトラアザウンデカンを意味すＢＩＴＣ−２、３、２−ｔ　ｅ　ｔは ６−（（４−イソチオシアネートフェニル）メチル］−ｉ４．８．１１−テトラ アザウンデカンを意味する。
ＦＩＥＰＥＳはＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホ ン酸を意味する。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。
二瓜朔災豆 マススペクトルはＶＧ　ＺＡＢ−ＭＳ高解像マススペクトロメーター（キセノン による速い原子衝撃、３：１ジチオスレイトール：ジチオエリトリトールを用い る）で得た。
Ｒｆ値は、この溶媒システム及び市販のシリカＴＬＣプレート（ＧＨＬＦ　２５ ０ミクロン、Ａｎａｌｔｅｋ＠　Ｉｎｃ、）を用いて記録した。
分析及びサンプル分離用に以下のＨＰＬＣシステムを用いた。
システム■は、ＬＫＢ　２１５０ポンプ、２１５２コントローラー、ＵＶ検出器 −ＬＫＢ　２２３８Ｕ　Ｖコード、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ＠　ＬＢ　５０６Ａ　ＨＰ ＬＣ放射活性モニター及びＧ１１ｓｏｎ＠フラクシヨンクレクタ−２０１〜２０ ２からなっていた。
パーセントはすべて、特に示す以外重量パーセントである。
サマリウム−１５３はＲｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅａｃｔｏｒ、ミズーリ大学により 製造された。これは０．ＩＮ塩酸中０．２〜０．３ミリモルの濃度のサマリウム の溶液として供給された。
本発明をさらに以下の例により明らかにするが、これは本発明の使用の単なる例 である。
本発貰■方火 炎上 （”５Ｒｈ（ＢＩＴＣ２、３、２ｔｅｔ）Ｃｆｆｉｚ）　”の製造（Ｉ０’Ｒｈ （ＢＡ　　２　、３　、２　　ｔｅｔ）Ｃｆｆｉｚ）　”　２ｍ　（約５ｍＣ１ ／ｄ、Ｉ　Ｘｌ０−’Ｍ）をチオホスゲ７０．００２Ｉｎ１と混合することによ り（”’Ｒｈ（ＢＡ　　２　、３　、２　　Ｌｅｔ）Ｃｆｉｚ）　”を反応性（ １０５９ｈ（ＢＩＴＣ２、３、２ｔｅｔ）Ｃｊ！ｚ）　”誘導体に転化した。反 応は室温において１５分間行った。生成物は溶液をＨａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ− Ｉ　Ｃｈｒｏａ＋ｐａｋに通すことにより単離した。（：”５Ｒｈ（ＢＩＴＣ− ２。
３　、２　　ｔｅｔ）ＣＩ！、ｚ）　”はアセトニトリル２ｄにより溶出された 。生成物はカチオン交換及び逆相クロマトグラフィーを用いる公知の標準との比 較により特徴付けられる。この方法を用いることにより、５０〜８５パーセント の収率が得られた。
（Ｒｈ　（ＢＩＴＣ２、３、２ｔｅｔ）ＣＩ！、ｚ）　”の製造（Ｒｈ　（ＢＡ 　　２　、３　、２　　ｔｅｔ）Ｃｊ！ｚ〕”　（１０ｍｇ）をｐＨ７燐酸緩衝 液（０，３Ｍ）ｌ、アセトニトリル０．５　ｄ及び塩化ナトリウム１ｇの混合物 に溶解した。この反応混合物を室温（約２２℃）で撹拌し、チオホスゲンを１０ ｍ加えた。１５分後、このかすんだ混合物を遠心し、黄色固体をアセトニトリル で洗浄し、遠心した。アセトニトリル溶液を減圧上蒸発させ、（Ｒｈ（ＢＩＴＣ ２、３，２ｔｅｔ）Ｃｆｚ〕”を３．１■得た。遠心後この混合物の水相を飽和 塩化ナトリウム及び水で洗浄したＣｈｒｏｍ−Ｐｒｅｐカラムに入れ、アセトニ トリルで溶出した。アセトニトリル画分を減圧上濃縮し、所望の生成物を５．６ ■得た。全体の収率は８０パーセントである。
貫主 （”’Ｒｈ（ＢＩＴＣ２、３、２ｔｅｔ）Ｃｊ！ｚ）　’の製造新たに製造した チオホスゲン溶液１０μ！（９０パーセントアセトニトリル中チオホスゲン１０ ｕｌ）を９０パーセントアセトニトリル中の（”’Ｒｈ（ＢＡ　−２、３、２− ｔｅｔ）Ｃｆ、）　”の溶液４００Ｉに加えた。この溶液をすぐに混合し、室温 （約２２°Ｃ）に２０分間放置した。次いでこの反応混合物を加熱ブロック（約 ３７°Ｃ）に入れた。過剰の未反応チオホスゲン並びに溶媒は１時間Ｎ２の噴射 により蒸発させた。乾燥［”’Ｒｈ（ＢＩＴＣ−２、３。
２−Ｌｅｔ）Ｃｊ！　ｔ）　”　、収率９５％以上、は未反応チオホスゲンを全 く含まなかった。
尉土 α−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、サマリウム（ＩＩ［）錯体の製造 α−（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １，４，７，１０−四酢酸、サマリウム（ＩＩ［）錯体７■（１０，８μｍｏｌ ｅ）を水４００Ｊｌ！に溶解した。過剰のチオホスゲン（５０Ｉｌりを加え、続 いてＣＨＣｊ！　ｘ　４００ｍを加え、３０分間激しく撹拌した。この最後に、 水層をＣＨＣｆ　３５００ｍで４回抽出し、次いで水層を凍結乾燥し所望の表題 の化合物を得た。
ＵＶはこの化合物が２７２及び２８２ｎｍにおいてバンドを有することを示した 。７５　：　２５　（Ｖ　：　Ｖ）ＣＨ３ＣＮ　：　ＨｚＯで展開したＴＬＣ！ ！Ｒｆ　＝０．３８を与えた。出発物質はＲｆ　＝０．１９を有している。Ｉ　 Ｒ（ＫＢｒペレット）は２１００ｃｍ−’での一３ＣＮストレッチを示し、原子 衝突マススペクトル（Ｍ十Ｈ）”　＝６８７であった・ 炭工 α−（４−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、ナトリウム塩、イツトリウム（ＩＩＩ） 錯体の製造α−（４−アミノベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、イツトリウム錯体のサンプル（１０ｍｇ 　、　１０μｍｏｌｅ）をＨ２Ｏ４００ｊ１１に溶解した。
この溶液に６４１１１チオホスゲン（５００ｕ　ｍｏｌｅ）及び４００ｔｌＩＣ ）ｌｃｆｆｉ３を加え、得られる混合物を４０分間激しく撹拌した。この間固体 ＮａＨＣＯ，を少量づつ数回加え、ｐＨを約８に保った。この反応の最後に水層 を分離し、ＣＨＣｌ３１ｔｔｐｌで４回抽出し、凍結乾燥した。表題の生成物を ＴＬＣ及びＵＶスペクトルにより確認した。
■旦 α−（２−（４−イソチオシアナトフェニル）エチル〕−１，４，７，１０−テ トラアザシクロドデカン−１，４，７゜１０−四酢酸、サマリウム−１５３錯体 の製造０．１ＮＨ（、ｅ中の１５３３．溶液１５０ｄより製造したα−〔２−（ ４−アミノフェニル）エチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン −１，４，７，１０−四酢酸、サマリウム−１５３錯体の溶液にＨＥＰＥＳ緩衝 液（０，５Ｍ　、ｐＨ８，９）　２ｔｄ。
チオホスゲン２Ｉｄ及びクロロホルム２００１１１を加えた。この混合物を数秒 間２，３回激しく撹拌した。クロロホルム層を捨て、主に所望の生成物を含む水 層を集め、さらに精製した。
α−Ｃ２−（４−イソチオシアナトフェニル）エチル〕−１゜４．７．１０−テ トラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、サマリウム−１５３錯体 の収率は、ｌ５１３１１活性測定を基準としてシステムＩを用いるＧＦ−２５０ カラムでの）ＩＰＬＣにより８５〜９０パーセントであった。精製するため、水 層を５ｅｐ−Ｐａｋ　＠Ｃ−１８カートリッジに通し、水中の９０パーセントア セトニトリルで溶出した。溶出液の最初の３００Ｉを捨て、次の９００　ｊｌｔ にあられれた５ｃＮ−ｉ導体をＧＦ−２５０での）ＩＰＬＣで特性決定した。
＋５３ＳＬ１活性の回収率は通常９０パ一セント以上であった０次いで溶媒を１ ．５〜２時間かけ５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ＠濃縮機で蒸発させた。
狙１ α−（４−イソチオシアナトフェニル）−１，４，７，１０＝テトラアザシクロ ドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、サマリウム−１５３錯体の製造 ０、ＩＮＨ１中のＩ　Ｓ　２　Ｓ　Ｉ溶液２２０Ｉより製造したα−（４−７ミ ノフエニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１ ０−四酢酸、サマリウム−１５３錯体の溶液にチオホスゲン２Ｉ１１及びクロロ ホルム２００ｍを加えた。
この混合物を数秒間２．３回激しく撹拌した。クロロホルム層を捨て、主に所望 の生成物を含む水層を集め、さらに精製した。α−（４−イソチオシアナトフェ ニル）−１，４，７゜１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四 酢酸、サマリウム−１５３錯体の収率は、′５３ＳＩＩｌ活性測定を基準として システムＩを用いるＧＦ−２５０カラムでの）ＩＰＬｃにより９０パ一セント以 上であった。精製するため、水石を５ｅｐ−Ｐａｋ＠Ｃ−１８カートリツジに通 し、水中の９０パーセントアセトニトリルで溶出した。溶出液の最初の３００　 ｉｌｌを捨て、次の１２００ｍに所望の生成物があられれた（回収率８６〜９３ パーセント）。次いで約２時間かけて５ｐｅｅｄ　Ｖａｃ＠濃縮機内で溶媒を蒸 発させた。
本発明の他の実施態様は、本明細書及び本発明の実施により当業者に明らかとな るであろう。実施例は単なる例であって、本発明の範囲を限定するものではない 。
国際調査報告 ｍｌＩＩｌｕｍａｍｌａ＊ｍｋａ＋ｎ＊ｓｅ、ｌ□／＋ＫＩ’ＩＯ／ｎ１７ｃｌ Ｋ

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. １．アミノ官能化キレートとチオホスゲンとを反応させることを含む、イソチオ シアネート化合物の製造方法。
  2. ２．極性溶媒もしくは溶媒の混合物が存在する、請求項１記載の方法。
  3. ３．溶媒の混合物が水とエタノール、ブタノール、アセトニトリル、ジメチルホ ルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジオキサン の混合物である、請求項２記載の方法。
  4. ４．極性溶媒が水、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テト ラヒドロフラン又はジオキサンである、請求項２記載の方法。
  5. ５．反応のｐＨが２〜１０である、請求項１記載の方法。
  6. ６．温度が０〜５０℃である、請求項１記載の方法。
  7. ７．アミノ官能化キレートが金属とのアミノカルボン酸キレートである、請求項 １記載の方法。
  8. ８．アミノカルボン酸キレート化剤が以下のいずれか１つである、請求項７記載 の方法： ｐ−アミノベンジルエチレンジアミン四酢酸；ｐ−アミノベンジルヒドロキシエ チルエチレンジアミン三酢酸； ｐ−アミノベンジルジエチレントリアミン五酢酸；Ｎ′−ｐ−アミノベンジルジ エチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′′，Ｎ′′−四酢酸； ６−（ｐ−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ ン−１，４，８，１１−四酢酸；１−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕− １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸；α−〔 ２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロド デカン−１，４，７，１０−四酢酸；１−（５−アミノ−２−メトキシベンジル ）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−４，７，１０−三酢酸；１ −（５−アミノ−２−ヒドロキシベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシ クロドデカン−４，７，１０−三酢酸；２−〔（２−｛〔ビス（カルボキシメチ ル）〕アミノ｝エチル）−（カルボキシメチル）アミノ〕−２−〔５−−アミノ −２−（カルボキシメチルオキシ）フェニル〕エタン酸；２−〔（２−｛〔ビス （カルボキシメチル）〕アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）アミノ〕−２− （５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸； ２，６−ビス｛〔（２−１〔ビス（カルボキシメチル）〕アミノ１エチル）（ヵ ルポキシメチル）〕アミノ−メチル｝−４−（アミノ）フェノール； α−（４−アミノフェニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン− １，４，７，１０−四酢酸；α−（４−アミノフェニル）−１，４，７，１０− テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；又はα−〔２−（４−アミノ フェニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−（Ｒ ，Ｓ）−酢酸−４，７，１０−トリスー（Ｒ−メチル酢酸）。
  9. ９．アミノ官能化キレートが金属とのアミノホスホン酸キレートである、請求項 １記載の方法。
  10. １０．アミノホスホン酸キレート化剤が以下のいずれかＩつである、請求項９記 載の方法： ｐ−アミノベンジルエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸； ６−（ｐ−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ ン−１，４，８，１１−テトラメチレンホスホン酸；又は １−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシ クロドデカン−４、７，１０−三酢酸。
  11. １１．アミノ官能化キレートが金属とのポリアザキレートである、請求項１記載 の方法。
  12. １２．ポリアザキレート化剤が以下のいずれか１つである、請求項１１記載の方 法： ３−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−１，５，８，１２−テトラアザシクロ テトラデカン； ６−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−１，４，８，１１−テトラアザウンデ カン； １，４，７，１０−テトラアザ−１−〔（４−アミノフェニル）メチル〕シクロ ドデカン；又は ６−（３−アミノプロピル）−１，４，７，１１−テトラアザウンデカン。
  13. １３．金属がサマリウム、ホルミウム、イッテルビウム、ルテチウム、ガドリニ ウム、イットリウム、ロジウム、インジウム又はテクネシウムである、請求項７ ，９又は１１記載の方法。
  14. １４．室温において水中で〔１０５Ｒｈ（ＢＡ−２，３，２−ｔｅｔ）Ｃｌｚ〕 ＋をチオホスゲンと反応させることを含む〔１０５Ｒｈ（ＢＩＴＣ−２−３，２ −ｔｅｔ）Ｃｌｚ〕＋を製造するための請求項１記載の方法。
  15. １５．室温において水／アセトニトリル中で〔１０５Ｒｈ（ＢＡ−２，３，２− ｔｅｔ）Ｃｌｚ〕＋をチオホスゲンと反応させることを含む〔１０５Ｒｈ（ＢＩ ＴＣ−２，３，２−ｔｅｔ）Ｃｌｚ〕＋を製造するための請求項１記載の方法。
  16. １６．室温において水／アセトニトリル中で〔１０５Ｒｈ（ＢＡ−２，３，２− ｔｅｔ）Ｃｌｚ〕＋をチオホスゲンと反応させ、蒸発及び窒素流により溶媒を除 去することを含む〔１０５Ｒｈ（ＢｌＴＣ−２，３，２−ｔｅｔ）Ｃｌｚ〕＋を 製造するための請求項１記載の方法。
  17. １７．室温において水／クロロホルム中α−（４−アミノベンジル）−１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、サマリウム （ＩＩＩ）錯体をチオホスゲンと反応させることを含むα−（４−イソチオシア ナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７， １０−四酢酸、サマリウム（ＩＩＩ）錯体を製造するための請求項１記載の方法 。
  18. １８．室温において水／クロロホルム中α−（４−アミノベンジル）−１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、イットリウ ム錯体をチオホスゲンと反応させることを含むα−（４−イソチオシアナトベン ジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７１０−四酢 酸、ナトリウム塩、イットリウム（ＩＩＩ）錯体を製造するための請求項１記載 の方法。
  19. １９．室温において水／クロロホルム中α−〔２−（４−アミノフェニル）エチ ル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢 酸、サマリウムー１５３錯体をチオホスゲンと反応させることを含むα−〔２− （４−イソチオシアナトフェニル）エチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシ クロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、サマリウムー１５３錯体を製造する ための請求項１記載の方法。
  20. ２０．室温において水／クロロホルム中α−（４−アミノフェニル）−１，４， ７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸、サマリウム −１５３錯体をチオホスゲンと反応させることを含むα−（４−イソチオシアナ トフェニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１ ０−四酢酸、サマリウムー１５３錯体を製造するための請求項１記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508930A (ja) * 2001-09-28 2005-04-07 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス） Ｃ−官能基化含窒素大環式化合物製造のための新規方法および得られる新規中間体
JP2009215238A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Osaka Univ 希土類発光プローブ

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69032761T2 (de) * 1989-08-28 1999-04-22 The General Hospital Corp., Charlestown, Mass. Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
WO1993020852A2 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 The Dow Chemical Company Macrocyclic chelating agents, chelates and conjugates thereof
US5310535A (en) * 1992-04-24 1994-05-10 The Dow Chemical Company Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
US5505931A (en) * 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
EP0588229A3 (en) * 1992-09-12 1994-06-15 Hoechst Ag Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes
WO1995001346A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Akzo Nobel N.V. Chelating compounds
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
CN1329432C (zh) * 2004-12-03 2007-08-01 宁波大学 一种水溶性螯合树脂和其合成方法及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054328A (ja) * 1963-10-28
US3972910A (en) * 1970-07-09 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of a chlorinated diisocyanate
US3994966A (en) * 1972-09-28 1976-11-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chelating agents
US3931201A (en) * 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4622420A (en) * 1980-03-18 1986-11-11 The Regents Of The University Of California Chelating agents and method
CA1178951A (en) * 1980-03-18 1984-12-04 Claude F. Meares Chelating agents and method
JPS57167023A (en) * 1981-04-08 1982-10-14 Fuji Photo Film Co Ltd Developing method for color photographic sensitive material
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
SE8301395L (sv) * 1983-03-15 1984-09-16 Wallac Oy Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler
US4824986A (en) * 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
JP2831073B2 (ja) * 1988-06-24 1998-12-02 ザ ダウ ケミカル カンパニー 大環状二官能キレート剤、その錯体及びそれらの抗体接合体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005508930A (ja) * 2001-09-28 2005-04-07 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス） Ｃ−官能基化含窒素大環式化合物製造のための新規方法および得られる新規中間体
JP2009215238A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Osaka Univ 希土類発光プローブ

Also Published As

Publication number Publication date
NO895236L (no) 1990-06-25
CN1025735C (zh) 1994-08-24
IL92860A (en) 1995-08-31
DK665589A (da) 1990-06-24
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EP0374947A1 (en) 1990-06-27
HU896768D0 (en) 1990-03-28
ES2068881T3 (es) 1995-05-01
FI105332B (fi) 2000-07-31
CA2006372C (en) 2002-07-02
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CN1044461A (zh) 1990-08-08
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