JPH03503405A - 新規フェニルエタノールアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規フェニルエタノールアミン類 本発明は価値ある薬理的性質、すなわち代謝上の作用、特に血塘を低下し、体重 を減少させ及びエネルギー消費を増加させ、及びアテローム発生性リポタンパク 質ＶＬＤＬ及びＬ″ＤＬを低下させる作用を有する、式 の新規フェニルエタノールアミン類、その光学異性体５、ジアステレオマー及び それらの酸付加塩に関する。

本新規化合物はまた動物における性能向上側（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｅｒ＋ｈ ａｎｃｅｒｓ）として、特に動物飼育、好ましくは動物肥育においてより高い１ 日あたりの体重増加及び改善された食物利用を達成するために、用いることがで き、このことは本発明のさらなる目的である。

上記−流式■において、 Ａは炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝アルキレン基を表し、Ｂは結合、炭素数１ もしく−は２のアルキレン基、カルボニルまたはヒドロキシメチレン基を表し、 Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、 Ｒ２は水素原子またはアミノ基を表し、Ｒ，はシアノ基、水素、塩素もしくは臭 素原子を表し、及びＲ４は水素もしくはハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、 カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ ニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基、末端位でカルボキシ、アルコキシ カルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキル アミノカルボニル基によって置換された炭素数１〜３のアルコキシ基、または末 端位でヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 ピロリジノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基によって置換された炭 素数２もしくは３のアルコキシ基を表す（ここで上記のアルキルもしくはアルコ キシ基は他に記載のない限り炭素数１〜３を有する）。

上記基の定義の例として： Ａはメチレン、】−エチリデン、１−ｎ−プロピリデン、１−ｎ−ブチリデン、 エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン、２ −エチルエチレン、１．２−ジメチルエチレン、１、ｌ−ジメチルエチレン、ｌ −エチル−１−メチルエチレン、２，２−ジメチルエチレン、２−エチル−２＝ メチルエチレン、ｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、２−、メチル −ｎ−プロピレン、３−メチル−ｎ−プロピレン、１−エチル−ｎ−プロとＬ／ ン、２−エチル−ｎ−プロピレン、３−エチル−ｎ−プロピレン、１，１−ジメ チル−ｎ−プロピレン、２．３−ジメチル−ｎ−プロピリデン、３，３−ジメチ ル−ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ベンチレン基を表すことができ、 Ｂは結合、メチレン、エチレン、１−エチリデン、カルボニルまたはヒドロキシ メチレン基を表し、 Ｒ，は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基を表し 、 Ｒ２は水素原子またはアミノ基を表し、Ｒ１は水素、塩素もしくは臭素原子また はシアノ基を表し、及び Ｒ４は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ キシ、ｎ−ブトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 ｎ−プロポキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチ ルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニ ル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチ ル−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−イソプロピルアミノカルボニル、２ −ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ、２−メトキシエトキ シ、２−エトキシエトキシ、２−ｎ−プロポキシエトキシ、３−エトキシ−〇− プロポキシ、２−アミノエトキシ、２−メチルアミノ−エトキシ、２−ジメチル アミノ−エトキシ、２−イソプロピルアミノ−エトキシ、２−ジ−ｎ−プロピル アミノ−エトキシ、２−（１−ピロリジノ）エトキシ、１（１−ピペリジノ）エ トキシ、２−（１−へキサメチレンイミノ）エトキシ、３−アミノ−ｎ　−プロ ポキシ、３−ジエチルアミノ−ｎ−プロポキシ、３−（１−ピペリジノ）−ｎ− プロポキシ、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、３−カルボキシ− ｎ−プロポキン、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキシカルボニル−エト キシ、エトキシカルボニルメトキシ、２−エトキシカルボニル−エトキシ、３− エトキシカルボニル−ｎ−プロポキシ、ｎ−プロポキシカルボニルメトキシ、２ −イソプロポキシカルボニル−エトキシ、アミノカルボニルメトキシ、２−アミ ノカルボニル−エトキシ、メチルアミノカルボニルメトキシ、２−メチルアミノ カルボニル−エトキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、２−ジメチルアミ ノカルボニル−エトキシ、ジエチルアミノカルボニルメトキシ、２−ジエチルア ミノカルボニル−エトキシまたは２−ジ−ｎ−プロとルアミノカルボニル−エト キシ基を表す。

実施例に記載した化合物に加え、前述の一般式Ｉでカバーされる化合物として以 下の化合物が例示される：４’−［２−（Ｎ−（２−（４−アミノ−３−シアノ −５−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ジ フェニルメタン−２−カルボン酸エチル、４’−（２−ＣＮ−（２−（４−アミ ノ−３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ コプロピ４　’　−（２−（Ｎ−（２−（４−アミノ−３−シアノ−５−フルオ ロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル− ４−オキシ酢酸エチル、４’−（２−（Ｎ−（２−（４−アミノ−３−シアノ− ５−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフ ェニリル−２−カルボン酸エチル、４　’　−（２−ＣＮ−（２−（３−クロロ フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４− オキシ酢酸アミド及び ４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル） アミノ〕プロピル）−［２−（２−エトキシ）エトキシカルボニル、 これらの光学異性体、ジアステレオマー及びそれらの酸付加塩、特にそれらの生 理的に許容される酸付加塩。

しかしながら、式Ｉの好ましい化合物はＡが炭素数１〜３のアルキル基によって または２つのメチル基によって置換されていてもよいエチレン基を表し、Ｂが結 合、メチレン、エチレン、ヒドロキシメチレンまたはカルボニル基を表し、 Ｒｔが水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基を表し 、 Ｒ２が水素原子またはアミノ基を表し、Ｒ１が水素原子、塩素原子またはシアノ 基を表し、及びＲ４が水素原子、塩素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エ チル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメト キシ、２−ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルメトキシまたはエトキシカ ルボニルメトキシ基を表す化合物、その光学異性体、ジアステレオマー及びそれ らの酸付加塩、特にそれらの生理的に許容される付加塩である。

しかしながら、本発明の特に好ましい化合物は一般式（式中、Ａはエチレンまた はメチルエチレン基を表し、Ｂは結合またはメチレン基を表し、 Ｒ１は水素または塩素原子を表し、及びＲ４は水素原子、２もしくは４位におけ るメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、メトキシカルボニルメトキシまたはの化合 物、その光学異性体、ジアステレオマー及びそれらの付加塩、特にそれらの生理 的に許容される付加塩である。

本発明によれば本新規化合物は以下のプロセスによって得られる： の化合物と一般式 の化合物との反応 （式中、Ａ、Ｂ及びＲ１−Ｒ４は前記と同義であり、基Ｚ１もしくはＺ！の１つ は親核性脱離基を表し、他の基ＺＩもしくはＺ２はアミノ基を表す） Ｉｌ核性脱離基の例はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えば塩素、臭 素もしくはヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ シもしくはエトキシスルホニルオキシ基を包含する。

反応は、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、 ジオキサン等の溶媒もしくは溶媒混合物中または用いた一般式■及び／または■ の化合物の過剰下に、任意的に、酸結合剤、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ ド等のアルコキシド、水酸化ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属水酸 化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ〜ジイ ソプロピルエチルアミンもしくはピリジン等の三級有機塩基（最後のものは同時 に溶媒としても役立つ）の存在下もしくはヨウ化カリウム等の反応促進剤の存在 下、親核的に交換し得る基の反応性によって、通常はＯ及び１５０℃の間の温度 で、好ましくは２ｏ及び１００℃の間の温度、例えば用いた溶媒の沸騰温度で行 うのがよい、しかしながら、反応はまた溶媒なしに行うこともできる。

しかしながら、三級有機塩基もしくは過剰の用いた一般式■もしくは■のアミン の存在下に反応を行うのが特に有利である。

ｂ）　反応混合物中に任意に生成した一般式〔式中、Ｒ１−Ｒ３は前記と同義で あり、Ｘは式（式中、Ａ、Ｂ及びＲ４は前記と同義であり、Ｙは基への隣接炭素 原子の水素原子と共に別の結合を表す）の基を表す〕のシッフと塩基の還元 本反応は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、酢酸エチルもしくはエフノール／酢酸エチル等の適当な溶媒中、白 金、パラジウム／炭もしくはラネーニッケル等の水素化触媒の存在下１〜５バー ルの水素圧下の水素を用いて、または水素化金属、例えばリチウムアルミニウム ハイドライド、ジボラン、ナトリウムシアノボロハイドライドもしくはボラン／ ジメチルスルフィドを用いて、しかし好ましくはナトリウムボロハイドライドも しくはナトリウムシアノボロハイドライドを用いて、０及び５０℃の間の温度で 好ましくは周囲温度で行う。

リチウムアルミニウムハイドライド、ジボランもしくはボラン／ジメチルスルフ ィド等の水素化金属錯体を用いる還元では存在するカルボニルもしくはニトリル 機能も還元され得る。

Ｃ）　反応混合物中に任意に生成する一般式（式中、Ａ、Ｂ及びＲｌ−Ｒａは前 記と同義であり、■は弐□ −Ｃｏ−ＣＨ２−Ｎ−または−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−の基を表す）の化合物の還元 本還元は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフ ラン等の適当な溶媒中、ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハ イドライド、ジボラン、ボラン／ジメチルスルフィドもしくはナトリウムシアノ ボロハイドライド等の水素化金属の存在下、しかし好ましくはメタノールもしく はエタノールナトリウムボロハイドライドを用いて、０及び４０℃の間で好まし くは肩囲温度で行うのが好ましい。

ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、ジボランも しくはボラン／ジメチルスルフィド等の水素化金属錯体を用いる反応では存在す るカルボニルもしくはニトリル機能も還元され得る。

ｄ）一般式 （式中、Ｒ８−Ｒ１は前記と同義である）の化合物と一般式（式中、Ａ、Ｂ及び Ｒ１は前記と同義である）のアミンとの゛　反応 本反応はエタノール、イソプロパツール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル／エタノ・ −ル等の溶媒中、通常５０及び１００℃の間の温度で行うのが好ましい。しかし ながら、本反応は溶媒なしでも行うことができる。

ｅ）反応混合物中に任意に生成した一般式〔式中、Ｂ及びＲ１−Ｒ４は前記と同 義であり、Ｕはカルボニル基を表し、Ｗは前述のＡと同義であるか、またはＵは メチレン基を表し、Ｗは炭素数１〜５のアルカノン基を表す（ここでカルボニル 基はＮＨ基の窒素原子に結合していなければならない）〕の化合物の還元 本還元はジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、水素 化金属等の還元剤を用いて、例えばリチウムアルミニウムハイドライド、ジボラ ンもしくはジボラン／ジメチルスルフィドを用いて、しかし好ましくは氷酢酸も しくはトリフルオロ酢酸の存在下でのナトリウムボロハイドライドを用いて、Ｏ 及び１００℃の間の温度で、好ましくは１０及び５０℃の間の温度で行う。本還 元では存在するカルボニルもしくはニトリル機能も同時に還元される。

ｒ）　　Ｒ３が水素、塩素もしくは臭素原子であり、Ｒ４が末端位でヒドロキシ 、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペ リジノもしくはヘキサメチレンイミノ基によって置換された炭素数２もしくは３ のアルコキシ基である一般式ｌの化合物を製造するための、一般式（式中、Ａ、 Ｂ、Ｒ，及びＲ２は前記と同義であり、Ｒｓ　　’は水素、塩素または臭素原子 を表し、ｎは数１もしくは２を表し、及びＲ＃′はヒドロキシ、アルコキシ、ア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはへキ サメチレンイミノ基を表す）の化合物の還元 本還元はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、水素化金属 等の還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライド、ジボラン、ジボラン／ ジメチルスルフィドを用いて、または氷酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下 でのナトリウムボロハイドライドを用いて０及び１００℃の間の温度で、しかし 好ましくは１０及び５０℃の間の温度で行われる。

本反応においては基Ｂ中のカルボニル基も同時に還元され得る。

ｇ）　　Ｒａがアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル ボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基、末端位でアルコキシカルボニル 、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカル ボニル基によって置換された炭素数１〜３のアルコキシ基を表す一般式Ｉの化合 物を製造するための、一般式 （式中、Ａ、Ｂ及びＲ１−Ｒ１は前記と同義であり、Ｒａ’はカルボキシ基また は末端位でカルボキシ基によって置換された炭素数１〜３のアルコキシ基を表す ）の化合物またはその反応性誘導体、例えばその活性化されたエステルと一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒｈはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロ リジノ、ピペリジノまたはへキサメチレンイミノ基を表す（ここでアルキルまた はアルコキノ部分は炭素数１〜３を有する）〕の化合物との反応 本エステル化またはアミド化は塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、トルエンもしくはジメチルホルムアミド等の溶媒中 、しかし特に有利には用いた一般式ｘＩの化合物の過剰下に例えばメタノール、 エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、アンモニア、メチルアミン 、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミンもしくはピペリジン中、任意 的に、酸活性化剤もしくは脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸エチル、塩化チオ ニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、 Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシザクシンイミド、 Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールもしくはＮ、Ｎ’−チオニルジイミダゾー ルまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下、またはアミノ基を活性 化する剤、例えば三塩化リンの存在下、及び任意的に無機塩基、例えば炭酸ナト リウムまたは三級を機塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン（同時に 溶媒としても役立つ）の存在下、−２５℃及び１５０℃の間の温度で、しかし好 ましくは一１０℃及び用いた溶媒の沸騰温度の間の温度で行う。

上述のプロセスにおいて必要あればイミノ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキ シ及び／またはカルボキシ基等の存在する反応性基は反応中保護することができ る。イミド、アミノもしくはアルキルアミノ基のための適当な保護基はアセチル 、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベ ンジル、トリチルもしくはフルオレニルメチルオキシカルボニル基を包含し、ヒ ドロキシ基のためにはアセチル、ベンゾイル、ベンジル、トリメチルシリルまた はトリチル基を包含し、及びカルボキシ基のためにはベンジルまたはｔｅｒｔ− ブチル基を包含する。

反応後に必要となるかも知れない保護基の脱離は水性溶媒中、例えば水、イソプ ロパツール／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水もしくは氷酢酸中、 塩酸、硫酸もしくは臭化水素酸等の酸の存在下または水酸化ナトリウムもしくは 水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下、０及び１５０℃の間の温度で好 ましくは反応混合物の沸騰温度で加水分解的に行うのが好ましい。

しかしながら、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基を脱離する場合に は、この脱離は水素化分解的に、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルも しくは氷酢酸等の溶媒中パラジウム／炭等の触媒の存在下水素を用いて、任意的 に塩酸等の酸を添加して０及び５０℃の間の温度で、しかし好ましくは周囲温度 で１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下に行うのが好ましい。

本発明によってＲ４がアルコキシカルボニル基または上記アミドカルボニル基の １つを表すか含有する一般式ｌの化合物が得られる場合、このものは加水分解に よってＲ４がカルボキシ基を表すか含有する一般式■の対応化合物に変換できる 。またＲ４が上記アルコキシ基の１つを表す一般式■の化合物が得られる場合、 このものは他の切断によってＲ４がヒドロキシ基を表す一般式Ｉの対応化合物に 変換できる。

引き続いてのエーテル切断は塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくは三臭化ホウ素等の 酸の存在下メタノール、エタノール、水／イソプロパツール、塩化メチレン、ク ロロホルムもしくは四塩化炭素等の適当な溶媒中−３０℃及び反応混合物の沸騰 温度の間の温度で行い、ベンジルエーテルの場合には水素化触媒の存在下水素を 用いて行う。

すでに述べた如く、本新規化合物は鏡像体もしくは鏡像体混合物の形態で存在し 得、それらが少なくとも２つの不整炭素原子を有する場合にはジアステレオマー もしくはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。

かくして得られる唯一の光学活性中心を有する一般式Ｉの化合物は、それ自体既 知の手法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ　Ｎ、　Ｌ、及びＦｌｉｅｌ、　Ｅ、　ｔ、、＋「 立体化学におけるトビフクスＪ　（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｅｏｃｈｅａ ＋１ｓｔｒｙ）、６巻、Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ＋　　１９７１ 参照〕によって・例えば光学活性溶媒からの再結晶によって、またはラセミ化合 物と塩を形成する光学活性な物質、より特定的には酸と反応させ、得られた塩混 合物を、例えば異なる溶解度に基づいて、ジアステレオマー塩に分離し、これと 適当な剤との反応によって遊離の正反対物（ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）を放出させる ことによって、それらの光学的正反対物に分離できる。特に常用される光学活性 酸は、例えば、酒石酸、ジー０−ベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カ ンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸もしくはキニンを包含する 。

さらに得られる少なくとも２つの不整炭素原子を有する一般式■の化合物はそれ らの物理化学的差異に基づきそれ自体既知の手法によって、例えばクロマトグラ フィー及び／または分別品出によってそれらのジアステレオマーに分離できる。

このようにして得られた鏡像体対はついで上記したようにしてその光学的正反対 物に分離できる０例えば一般式Ｉの化合物が２つの光学活性炭素原子を含有する 場合、対応する（ＲＲ’、ＳＳ　’）及び（Ｒ３’、ＳＲ′）形態が得られる。

さらに、得られる一般式Ｉの化合物はそれらの酸付加塩、より特定的には医薬的 使用についてはそれらの無機もしくは有機酸との生理的に許容される塩に変換で きる。この目的のための酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュ ウ酸、マロン酸：フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸 、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸 、フタル酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、バルミチン酸もしくはエンボ ン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）を包含する。

出発物質として用いられる一般式■〜ＸＩの化合物は文献既知の方法によって得 られるか、文献自体から公知である。

かくして、例えば、一般式■の出発化合物は対応化合物のフリーデル・タラフッ アセチル化、引き続いての臭素化、及び必要に応じ引き続いてのウロトロピンと の反応及びその後の加水分解によって得ることができる。かくして得られるケＩ ・ンは引き続いて還元する。

一般弐■の出発化合物は対応するカルボニル化合物と対応するアミンとの反応に よって得られる。

一般式Ｖの出発化合物は対応するハロアセチルもしくはグリオキサール化合物と 対応するアミンとを反応させることによって得られる。

一般式■の出発化合物は対応するカルボン酸と対応するアミンとを酸活性北側の 存在下反応させることにより得られる。

一般式■及びＸの出発化合物は適当なα−ハロアルコールと対応するアミンとを 反応させることにより得られる。

すでに述べた如く、一般式Ｉの新規化合物、その鏡像体もしくは鏡像体混合物、 またはそれらが少なくとも２つの不整炭素原子を含育する場合それらのジアステ レオマーもしくはジアステレオマー混合物、及びそれらの酸付加塩、医薬的使用 については特にそれらの生理的に許容される酸付加塩は価値ある薬理作用、特に 代謝に関する作用、好ましくは血糖低下作用、体重低下作用及びエネルギー消費 増加作用並びにアテローム発生性リポタンパク質ＶＬＤＬ及びＬＤＬ低下作用を 有する。

例えば以下の化合物を下記の生物学的性質について調査した。

Ａ：　　４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−カルボン酸エチル Ｂ：　　４’−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ 〕プロピル〕ビフェニリル−４−カルボン酸メチル Ｃ：　　４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリルー４−カルボン酸メチル Ｄ：　　４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノ）プロピル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル Ｅ：　　４’−（２−ＣＮ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノコプロピル〕・−４−エチルビフェニル ｉ”：　　４’−（Ｓ”−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ シ−エチル）アミノ〕エチル〕ジフェニルメタンＱ：　　４’−（２−（Ｎ−（ ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミン〕エチル〕ジフ ェニルメタン−２−カルボン酸エチル Ｈ：　　４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル Ｕす１固性 本発明化合物の抗糖尿病活性は実験動物における血糖低下作用として測定できる 。テスト物質を１．５％メチルセルロースに懸濁し、食道管によって、我々自身 が飼育した雌性マウスに投与した。

３０分後、水に溶解した体重呟あたり１ｇのグルコースを皮下投与した。さらに ３０分後眼窩後方静脈叢から血液を取り出した。

分析用光度計を用いてヘキソキナーゼ法により血清からグルコースレベルを測定 した。

以下の表はこのテストで観察された血糖低下を同時に行われたコントロール群に 対するパーセンテージとして示す、スチューデントｔ−テストにより有意性の限 界としてｐ＝　０．０５をとって統計的評価を行った。

Ｂ　　　　　　　−２９−３４ Ｅ　　　　　　　−２９−４０ ２、−」ＬＩ肪ｊ馴性 本発明化合物の、脂質分解の増加の態様をとる、抗脂肪活性を血清中のグリセロ ールの上昇によって測定した。このテスト操作は血糖低下作用のテストについて 上述した操作と同しである。グリセロールは分析用光度針を用いる酵素−比色組 合せテストによって測定した。結果を以下の表に同時に行ったコントロール群に 対するパーセンテージとして示す。

Ａ　　　　　　　１２１　　　　　２２０Ｂ　　　　　　　１９４　　　　　３ ０１Ｅ　　　　　　　１４１　　　　　１６５Ｆ　　　　　　　　８０　　　　 　１８２Ｇ　　　　　　　１４３　　　　　３６４本発明物質についての上述の 調査において、用いられた用量では何の循環系作用も観察されず、また３（１＋ ｔ／ｋｇまでの用量で毒性副作用は何もなかった。従って本物質は優れた許容性 を有する。

従って、それらの薬理作用の観点から、一般式１の新規化合物及びそれらの無機 もし、くは有Ｉｌａとの生理的に許容される付加塩は糖尿病及び肥満症の治療に 、特に肥満性糖尿病の治療に適している。木＠Ｉｊｉｔは広い用量範囲に亘って 心臓もしくは循環に作用を及ぼさないので、５必要とされる用量は個々の患者の 代謝的生理的必要性に適合させることができる。従って、大人の場合、１日あた りの用量域は１〜３００＋ｓｇ、好ましくは１〜１００■であり、１日あたり１ 〜４回投薬に分けられる。この目的のため、上述の化合物は任意的に他の活性物 質と組み合わせて通常のガレニフク（ｇａｌｅｎｉｃ）製剤、例えば粉末剤、錠 剤、被覆錠、カプセル削、坐剤もしくは懸濁液にすることができる。

さらに、それらの体脂肪低下（脂肪分解）活性により、上述の化合物は肥満動物 を処置し、動物の肥育における望ましくない脂肪沈着を減少もしくは防止し、も って肥育動物の肉質を改善するために用いることができる。さらに、上述の化合 物は、好ましくは動物の肥育において、より高い１日あたりの体重増加及び動物 栄養における改善された食物利用の達成するのに用いることができる。

上述の弐Ｉの化合物の性能向上及び脂質低下作用を、例えば、物質Ａ、Ｃ及びＨ について以下のようにしてテストした＝１）各々それ自身に保たれた、４群の２ ０（コントロール）及び１０　（実験群Ａ、Ｃ及びＨ）四の雄性マウスに同じ食 物及び水を無制限に与えた。実験群にはさらに２ｏｐｐｍの上述化合物（Ａ、Ｃ 及びＨ）を食物に混ぜて与えた。このテスト期間は１４日間であった。

以下の表はコントロール（コントロール：１００）と比較した相対変化としての 結果を示す。

ＣＨ 開始時体重　　　　　　１０１．２　１００．３　　９９．３体重増加　　　　 　９０．５　１８３．２　２３９．５食物摂取　　　　　９１．６　１０６．０ 　１０６．５体重増加／食物摂取　　　９９．１　１７３．０　２２５．１２） 各々別々に保たれた、４群の２０　（コントロール）及び１０（実験群Ａ、Ｃ及 び旧雄性マウスに同一の食物及び水を無制限に与えた。実験群にはさらに体重１ 　ｋｇあたり１０■の上記化合物を経口的に与えた。テスト期間は４日であった 。

以下の表はコントロール（コントロール＝１００）と比較した相対変化としての 結果を示す。

Ａ　　　　　ＣＨ 体重増加／食物摂取　　　９０．５　　１２２．５　　５４．５精巣上体脂肪沈 着　　　　８９．６　　　９７．７　　７４．２腓腹筋　　　１１１．４　１０ ３．３１１０．７ヒラメ筋　　　　　１１５．１　　１２０．２　１０８．７肉 ：脂肪比　　　　　　１２６．０　　１１２．２　１４７．０これらの性質によ り、上述の活性物質は成長、乳及び羊毛の生産を促進し、飼料利用及び胴体（ｃ ａｒｃａｓｓ）品質を改善するために、及び肉：脂肪比をより高い肉含量にシフ トさせるための性能同上側として用いることができる。本活性物質は農場の（ｆ ａｒｍｅｄ）、飼育された（ｃｕｌｔｉｖａｔｅｄ）及び装飾用の（ｄｅｃｏｒ ａｔｉｖｅ）動物及びペットに用いることができる。

農場の及び飼育された動物は畜生（例えば仔牛、去勢牛（ｏｘｅｎ）、雄牛、未 経産雌牛及び雌牛）、水牛、豚、馬、羊、山羊、アナウサギ（ｒａｂｂｉ　ｔｓ ）、野ウサギ（ｈａｒｅｓ）　＋鹿等の哺乳類；それらの皮のために飼育される （ｆａｒｍｅｄ）動物、例えばミンク及びチンチラ；鳥類、例えばハト、ニワト リ、ガチョウ、アヒル、七面鳥、ホロホロチョウ、キジ及びウズラ；魚類、例え ば鯉、鱒、鮭、鰻、テンチ及びカワカマス；または爬虫類例えばヘビ及びワニを 包含する。

装飾用動物及びペットの例は犬及び猫等の哺乳類；オウム、カナリア等の鳥類； 観貰用の及び水族館の魚（例えば金魚）等の魚を包含する。

本活性物質は動物の性に関係なく動物のすべての成長及び性能（ｐｅｒｆｏｒｍ ａｎｃｅ）期を通して用いられる。本活性物質は好ましくは旺盛な成長及び性能 期に用いられる。この旺盛な成長及び性能期は動物のタイプにより１カ月〜１０ 年続く。

目的とする効果を達成するために動物に投与する活性物質の量は実質上活性物質 の有利な性質に従って変化させることができる。

それは１日あたりｏ、ｏｏｔ〜５０■／眩体重程度、より特定的には０．０１〜 １０■／瞳体重程度であるのが好ましい。活性物質の適当な投与量及び適当な投 与期間は特に動物のタイプ、その年令、性、健康状態及び動物の飼育及び給餌の タイプにより、当業者により容易に決定され得る。

活性物質は常法により動物に投与される。投与のタイプは特に動物のタイプ、そ の習性及びその健康状態による。

活性物質は１回投与することもできる。しかしながら、それらは全成長期を通し てまたはその部分期間について一時的にまたは連続的に投与することもできる。

それらを連続的に投与する場合、規則的なもしくは不規則的な間隔で１日に１回 以上与えることができる。

それらは適当な製剤としてまたは純粋な形態で経口もしくは非経口的に投与する 。経口製剤は、例えば、粉末、錠剤、顆粒、飲薬、ポリ　（ｂｏｌｉ）及び飼料 、飼料用プレミックス、飲料水添加用製剤であることができる。

経口製剤は本活性物質を０．０１ｐＩ）＋１〜１００％、好ましくは０．０１ｐ ｐｍ〜１０％の濃度で含有する。

非経口製剤は溶液、乳液及び懸濁液形態の注射荊、及び埋没剤（ｉｍｐｌａｎｔ ｓ）である。

活性物質はそれら自身で、または他の活性物質、鉱物塩、微量要素、ビタミン、 タンパク質、着色剤、脂肪もしくは風味剤と混合されて製剤中に存在することが できる。

飼料中の活性物質の濃度は通常約０．０１〜５０　’Ｏｐｐ＋ｍ　、好ましくは Ｏ８ｌ〜ｓｏｐｐｍである。

活性物質は飼料にそのまままたはプレミックスもしくは食物濃縮物の形態で添加 できる。

かくして本発明による飼料は活性物質及びあるいは常用のビタミン／ミネラル混 合物に加え、例えば、豚飼料については大麦、小麦ふすま、ソラマメ、サイヨウ アブラナエキスひき割り及び食用脂肪；ブロイラーについてはトウモロコシ、大 豆粉、肉粉（ｓｅａｔｍｅａｌ）　、食用脂肪及び大豆油；畜牛については細断 テンサイ、トウモロコシグルテン、麦芽菌（ｓａｌｔ　ｇｅｔｍｓ）　、大豆粉 、小麦及び糖蜜；及び保革については大麦、大豆粉、トウモロコシ及び糖蜜を含 有する。この飼料に活性物質として上記式Ｉの化合物の１つを０．１〜５００ｐ ｐｍ、Ｌかし好ましくは０．１〜５０ｐｐ−の濃度で加える。この活性物質は好 ましくはプレミックスの形態で添加する。このプレミックスは例えば１０ｇに対 し、好ましくは９、９９　ｇのコーンスターチ中１０ｇの活性物質を含有する。

以下の実施例は本発明を例示説明するためのものである。

４′−ア七トニルービフエニリル−４−カルボン酸エチルａ）４’−（２−クロ ロプロピオニル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチル 塩化メチレン７〇−中ビフェニリルー４−カルボン酸エチル１０　ｇ　（０，０ ４４ａ＋ｏｌ　）の溶液を塩化メチレン２５０．ＩＩ！中塩中子化アルミニウム ２　ｇ　＜０．１８７ｓｏｌ　）及び２−クロロプロピオニルクロライド９．６ ｇ（０，０７６−ｏｆ　）の溶液に０℃で滴下した。周囲温度で一夜静置後、氷 水及び希塩酸に加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発濃縮後、 溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７：１）を用いるカラムクロマトグ ラフィーによって精製した。６．９ｇの４’−（２−クロロプロピオニル）ビフ ェニリル−４−カルボン酸エチルが得られた。融点７５〜７８℃。

ｂ）４’−（２−クロロプロピオニル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチル６ ．８　ｇ　（０，０２，１論ｏ１　）を酢酸カリウム３．９（０，０３４ｓｏｌ 　）と共にアセトン４０−中で２日間還流した。

ついで沈殿を濾去し、濾液を蒸発し、蒸発残渣をカラムクロマトグラフィー（溶 出剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル７：１）により精製し、４’−（２−アセト キシプロピオニル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチル５．５ｇを得た。

ｃ）４’−（２−アセトキシプロピオニル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチ ル５．５　ｇ　（０，０１６ｓｏｌ　）をエタノール１６〇−に溶解し、５〜ｌ Ｏ℃でナトリウムボロハイドライドを少しずつ（ｔｎ　ｂａｔｃｈｅｓ）クロマ トグラム中に出発物質が検出されなくなるまで加えた（約１ｇ）。ついで混合物 を葵発し、水で分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸発濃縮し、ポリリン 酸５０ｇの添加後油浴中８０℃で攪拌した。混合物を氷水上に注ぎ酢酸エチルで 抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した（ｉ９出剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル−３：　１）　。

収１２．８ｇ（理論値の６２％） 融点　７１〜７３℃。

実施例Ａと同様にして以下のものが得られる：４′−アセトニルー４−メトキシ −ビフェニル、融点　８９−９２℃ ４′−アセトニル−２−メトキシ−ビフェニル、融点　２０℃より低い ４′−アセトニル−ビフェニリル−２−カルボン酸エチル、融点　２０℃より低 い ４′−アセトニルージフェニルメタン−２−カルボン酸エチル、４′−アセトニ ル−４−クロロ−ビフェニル、融点　７４−７６℃ ４′−アセトニルー１．２−ジフェニルエタン−２−カルボン酸エチル 叉隻■一旦 ４′−アセトニル−４−ヒドロキシ−ビフェニル４′−アセトニル−４−メトキ シ−ビフェニル４．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）をベンゼン５０−に溶解し、塩化アル ミニウム６、１４　ｇ（４６ｍｓ＋ｏｌ）の添加後２４時間還流した。ついでこ れを氷及び希塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をシリカゲルクロマト グラフィー（溶出剤　トルエン／酢酸エチル−６＝１）で精製した。

収量　２．８ｇ（理論値の６２％） 融点　１５１．−１５３℃ 実施例Ｂと同様にして以下の化合物が得られる：４′−ア七トニルー２−ヒドロ キシービフェニルス１」Ｌ−ｑ ４′−アセトニルービフェニリルー２−オキシ酢酸メチル４′−アセトニルー２ −ヒドロキシービフェニル４．３ｇ（１９麟−ｏｌ）をアセトン５０−に溶解し 、炭酸カリウム２．６３ｇ（１９ｍｈｏ　ｌ　）及びブロモ酢酸メチル１．８　 ＋ｄ　（１９＋ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を５時間還流した。ついで混合物を 濾過し、濾液を蒸発濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ト ルエン／酢酸エチル＝１０：１）に付した。

収量　５．０ｇ（理論値の８８．２％）融点　２０℃より低い 実施例Ｃと同様にして以下の化合物が得られる；４′−アセトニルービフェニリ ルー４−オキシ酢酸メチル融点　８１−８２℃ 実施■一旦 ４’−（２−アミノプロピル）−４−エチル−ビフェニルａ）　　４−（２−ア ミノプロピル）ビフェニル９．０　ｇ　（０，０４２６ｓｏｌ）をグリコール５ ０−に溶解し、無水フタル酸６．３　ｇ　（０，０４２６ｓｏｌ）の添加後、混 合物を１７０℃で２時間攪拌した。ついでこれを水で希釈し、４−（２−フタリ ミドプロピル）ビフＩニルを酢酸エチルで抽出した。抽出液の蒸発濃縮及びメタ ノールからの晶出によりｌｏ、４ｇ（理論値の７２％）を得た。

融点　１４３−１４５℃。

ｂ）４−（２−フタリミドプロピル）ビフェニル３　ｇ　（８，８ｍｍｏｌ）を 二硫化炭素５０−に入れ、塩化アルミニウム４ｇ（０，０３ｍｏｌ　）の添加後 、塩化アセチル０．７８　ｇ　（０，０１ｓｏｌ　）を滴下した。−夜放Ｎ後、 混合物を氷水／希塩酸上に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液の蒸発濃縮及 びアセトンからの結晶化にＪ：す４’−（２−フタリミドプロピル）−４−アセ チル−ビフェニル１．５８ｇ（理論値の４７％）を得た。

融点　１５７−１５９℃。

ｃ）４’−（２−フタリミドプロピル）−４−アセチル−ビフェニル１．０　ｇ 　（２，６ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物０．５−及び水酸化カリウム０．９　 ｇ　（０，０１６＋＋ｏｌ　）と共にグリコ−）Ｔｉ’１５ｘｄ中２００℃で３ 時間攪拌した。ついで混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、抽出液を蒸発濃 縮した。収量０．５６ｇ（理論値の９０％）。

実施例りと同様にして以下の化合物を得た。

４’−（２−アミノエチル）−４−エチル−ビフェニル対応するフタリミド化合 物のヒドラジツリシスによって、実施例Ｄｃと同様にして以下の化合物を得た： ４　’−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−ビフェニル及び４’−（２−ア ミノプロピル）−４−メトキシ−ビフェニルＸ施１一旦 ４’−（２−アミノプロピル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチル ａ）４’−（２−フタリミドプロピル）−４−アセチル−ビフェニル（実施例Ｄ ｂ）　０．９ｇ　（２，３ｓ＋＋５ｏｌ）をジオキサン１０−及び水１０−に懸 濁し、粉末化した水酸化ナトリウム０．９６ｇ（２４ｍｍｏｌ）を添加後、冷却 下、臭素１．４３　ｇ　（９＋ｕｗｏｌ）を滴下した。混合物をさらに１時間攪 拌し、塩酸で酸性にし、吸引濾過して沈殿を得た。０．８ｇ（理論値の９０．３ ％）の４′−（２−フタリミドプロピル）ビフェニリル−４−カルボン酸を得た 。融点　２８０℃。

ｂ）　上述の化合物２．０ｇ（５，２＋ａｍ。Ｉ）を濃塩酸５０−に懸濁し、加 圧容器中１２０℃で６時間振盪した。ついで懸濁液を蒸発乾固し、温アセトンで 蒸解しくｂｅ　ｄｉｇｅｓｔｅｄ）、吸引濾過して沈殿を取得した。沈殿をエタ ノールに溶解し、乾燥塩酸ガスをバイブを通して通しながら２時間還流した。つ いでこれを蒸発し、アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸発させ て、４’−（２−アミノプロピル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチル０．６ ｇ（理論値の４１％）を得た。

実施例Ｅと同様にして以下の化合物を得た：４’−（２−アミノエチル）ビフェ ニリル−４−カルボン酸エチル 去ｍ一旦 ４−（２−アミノペンチル）ビフェニルａ）　ビフェニリル−４−アルデヒド９ ．１１　ｇ　（５０ｍｍｏｌ）をブチルアミン７．４−とトルエン１０〇−中で 混合し、水分離器を用いて２時間沸騰させた。ついで混合物を蒸発し、氷酢酸１ ００ｄに取り、ニトロブタン１０　ｇ　（０，０９６ｓｏｌ　）を添加後、混合 物を１００℃で１時間攪拌した。ついでこれを７発し、イソプロパツールから再 結晶した。収量　理論値の８５．０％、融点　６７−６９℃。

ｂ）　上述のニトロオレフイ７１１．９ｇ　（０，０４４ｓｏｌ　：＋をテトラ ヒドロフラン５０−に溶解し、テトラヒドロフラン１００Ｎｉ中リチウムアルミ ニウムハイドライド３．８　ｇ　（０，１１ＩＩｏｌ　）の沸騰懸濁液に滴下し た。混合物をさらに１時間撹拌し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で分解し、アルミ ン酸ナトリウムから濾過し、濾液を蒸発した。得られた塩基をエタノール／エタ ノール性塩酸の添加によって塩酸塩に変換した。

収率　理論値の８０％ 融点　２０４−２０６℃。

ニトロメタンもしくはニトロエタンを用い、実施例Ｆと同様にして以下の化合物 を得た： ４−（２−アミノエチル）ビフェニル、４−（２−アミノプロピル）ビフェニル 、４’−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−１，２−ジフェニルエタン、 ４’−（２−アミノプロピル）−４−メトキシ−１，２−ジフェニルエタン、 ４’−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−ジフェニルメタン、 ４’−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−ビフェニル実施班一旦 ４−（２−アミノエチル）ジフェニルメタンＮ−アセチル−２−フヱニルーエチ ルアミンの塩化ベンゾイルによるフリーデル・タラフッアシル化、引き続いての ４−　（２−アミノエチル）ベンゾフェノンを得るための加水分解及び引き続い てのヒドラジンによるウォルフ・キンシュナー０１ｏ１ｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ） 還元（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｓ、　Ｓｏｃ、１６．５６２３　（１９５４） 参照）によって製造した。

実施例Ｇと同様にして以下の化合物を得た：４’−（２−アミノプロピル）−４ −メチル−ジフェニルメタン、４−（２−アミノプロピル）−ジフェニルメタン 、４’−（２−アミノプロピル）−４−クロロ−ジフェニルメタン、４’−（２ −アミノエチル）−４−メチル−ジフェニルメタン、４’−（２−アミノエチル ）−４−クロロ−ジフェニルメタン、４’−（２−アミノエチル）ジフェニルメ タン−２−カルボンｅｌｌｘチル〔４’　−（２−アミノエチル）ジフェニル− ２−カルボン酸の引き続いてのエステル化による〕、４’−（２−アミノエチル ）ジフェニルメタン−４−カルボン酸エチル（４’−（２−アミノエチル）ジフ ェニルメタン−４−カルボン酸の引き続いてのエステル化による〕。

叉笠■一旦 ４’−（２−アミノエチル）ジフェニルメタン−２−オキシ酢酸メチル ａ）４−（２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル〕安息香酸フェニル１５． ７　ｇ　（０，０５３ｓｏｌ　）をクロロベンゼン８０Ｈ１に溶解し、臭化アル ミニウム２５　ｇ　（０，０９４ｙｄ＞の添加後、１１０℃で５時間攪拌した。

ついで混合物を氷／塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出した。シクロヘキサン／酢酸 エチル＝３：１を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り、４’−（２−（エトキシカルボニルアミノ）エチルクー２−ヒドロキシベン ゾフェノンを収率４６％で得た。

ｂ）　前述の化合物６．５　ｇ　（０，０２１ｓｏｌ　）を水酸化カリウム７． １ｇ　（０，１２７ｓｏｌ　）及びヒドラジン水和物４．１ｇの添加後グリコー ル５〇−中１８０℃で４時間攪拌した。ついでこれを氷／塩酸に注ぎ、アンモニ アでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出し、蒸発濃縮した。溶出剤としてクロ ロホルム／メタノール／メタノール性アンモニア（５：　１　：　０．１）を用 いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、４’−（２−アミノエチル）−２− ヒドロキシ−ジフェニルメタンを収率２６％で得た。

Ｃ）上記アミン１１．５　ｇ　（０，０５ｓｏｌ　）をジオキサン６０−及び２ Ｎ水酸化物ナトリウムε０−に入れ、氷冷しながら、クロロギ酸ベンジル１２　 ｇ　（０，０７ｓｏｌ　）を滴下した。−夜靜置後混合物を酸性にし、クロロホ ルムで抽出し、抽出液の蒸発後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：トル エン／酢酸エチル−１４１）に付し、４’−（２−（ベンジルオキシカルボニル アミノ）エチル）−２−ヒドロキシージフヱニルメタン（５５％）を得た。

ｄ）上記化合物５　ｇ　（０，０１４ｓｏｌ　）を炭酸カリウム１．９ｇ（０， ０１４ｓｏｌ　）及びブロモ酢酸メチル２．１　ｇ　（０，０１４ｇ）と共にア セトン中で３時間還流した。ついで混合物を濾過し、蒸発濃縮し、溶出剤として クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ついでこのよう にして単離した４’−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕ジフ ェニルメタンー２−オキシ酢酸メチルを、飽和メタノール性塩酸８−及び１０％ パラジウム炭０．４ｇの添加後、メタノール４〇−中周囲温度で５バールの水素 圧下水素化した。水素の取込みが終了した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発濃縮し 、４′−（２−アミノエチル）ジフェニルメタン−２−オキシ酢酸メチル塩酸塩 １．９ｇを得た。

実施例Ｈと同様にして以下の化合物を得た：４’−（２−アミノエチル）−２− メトキシ−ジフェニルメタン塩酸塩。

尖隻■−上 ４　’　−Ｃ２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−カルボン酸エチル ４′−アセトニル−ビフェニリル−４−カルボン酸エチル５．６ｇ　（２０ｗｍ ｏ１．）及び２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシーエチＪレアミン３ ．４　ｇ　（２Ｌ＋５ｏｌ）をエタノール７５ｄに熔解し、ナトリウムシアノボ ロハイドライド１．２５ｇ（２０ｍ■ｏｌ）及び氷酢酸１．２　ｍｌ　（２０＋ ｕｅｏｌ）の添加後、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。ついでこれを蒸発 濃縮し、水に加え、希塩酸で酸性にした。３０分攪拌後、それを水酸化ナトリウ ム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸発濃縮し、蒸発残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤　酢酸エチル／メタノール＝ ４０　：　１）で精製した。ついでこれをアセトニトリルから再結晶した。

収　量　４．３ｇ（理論値の４９％） 融点１０４−１１６℃ 計算値　Ｃ７１，３０Ｈ６，４４Ｎ３．２０　　Ｃβ８．１０実測値　　　７１ ．４５　　　　Ｂ、３０　　　３．４７　　　　８．０８’Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の１：１混合物が存在した （ＣＤＣＩｓ　　：δ−４，５６ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．５）１）、δ＝４．６ ２ｐｐ論　（ｄｄ、　０．５１１）　）実施例１と同様にして以下の化合物を製 造した：ａ）４′−ヒドロキシ−４−（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェ ニル−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニル塩酸塩２−ヒドロキシ−２−フェ ニル−エチルアミン及び４′−アセトニル−４−ヒドロキシ−ビフェニルから製 造した。

収率　理論値の５０％。　融点　１５４−１５６℃。

計算値　Ｃ７１，９５８６，８３Ｎ　３．６５実測値　　　７１．７７　　　６ ．７９　　　３．６１’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によるとジアステレオマ一 対の１＝１混合物が存在した。

ｂ’）　　４’−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミ ノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−オキシ酢酸メチル２−ヒドロキシ−２−フェ ニルエチルアミン及び４′−アセトニル−ビフェニリル−４−オキシ酢酸メチル から製造した。

収率　理論値の２３％。　融点　９０−９１℃。

計算値　Ｃ７４，４４Ｈ６，９７Ｎ　３．３４実測（１７４，３１７，１３３， ０３ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の２；３混合物が 存在した。

ＣＧＤＣｌ、：δ＝４．６０ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．６Ｈ）、δ　＝４．６６９ Ｐ閣　　（ｄｄ、　　　０．４１（））ｃ）　　４　’　−（２−（Ｎ−（３− クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕−４−ヒドロ キシ−ビフェニル２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン 及び４’−アセトニルー４−ヒドロキシービフェニルかう製造した。収率　理論 値の４１％　　融点　９７−９９℃。

計算値　ＣＴ２．３４　　Ｈ６，３３Ｎ　３．６７実測値　　　７２．１７　　 　６．５９　　　３．８８’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）によるとジアステレ オマ一対の５：３混合物が存在した ＣＣＤＣ１，：δ＝４．６０ｐｐ請　（ｄｄ、　　０．６２ＦＩ）、δ−４．６ ６ｐｐｍ　　（ｄｄ、　　０４３８Ｈ）　）。

ｄ）　　４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ チル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−オキシ酢酸メチル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−アセト ニルービフエニリルー４−オキシ酢酸メチルから製造した。収率　理論値の２５ ％。

融点　１０６−１０９℃。

計算値　Ｃ６８，７９Ｈ６，２２Ｎ　３．０９　　ｃ　ｎ　７．８１実測値　　 　６８．９０　　　６．０６　　　３．０７　　　　７．６２’Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の１：Ｉ混合物が存在した （ＣＤＣＺ、：δ−４，５５ｐｐｍ　　（ｄｄ）、δ−４，６１５ｐｐｍ　　（ ｄｄ）　）ｅ）　　４　’　−（２−（Ｎ−（２−（３−りｏｏフェニル）−２ −ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕−４−メトキシ−ビフェニル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−アセト ニル−４−メトキシ−ビフェニルから製造した。収率　理論値の２０．１％、　 融点　１０９−１１１℃。

計Ｘ値　Ｃ７２，８１Ｈ６，６２Ｎ３．５４　　Ｃｊ？８．９５実測値　　　７ ２．８０　　　６．６４　　　３．５７　　　　８．８２’Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＦＩｚ　）によるとジアステレオマ一対の１：３混合物が存在した （ＣＤＣＩ！、：δ−４，５５ｐｐ−（ｄｄ、０．７５Ｈ）、δ　＝４．６２ｐ ｐ曽　　（ｄｄ、　　０．２　５　　）（）　　）ｆ）４′−クロロ−４−（２ −（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プ ロピル〕ビフェニル ４′−アセトニルー４−クロロービフェニル及び２−（３−クロロフェニル）− ２−ヒドロキシ−エチルアミンから製造した。収率　理論値の２６％　融点　１ １．５−１１７℃。

計算値　Ｃ６９，００Ｈ５，７９Ｎ３．５０　　Ｃｆ１７．７１実測値　　　６ ９．１０　　　５．７４　　　３．３４　　　　１７．９８’Ｈ−ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の３：４混合物が存在した （ＣＤＣｊ！３　：δ−４，５ｆ）ＰＩ）謡　（ｄｄ、　０．５７　Ｈ）、δ− ４，６２ｐｐｙｂ　　（ｄｄ、０．４３Ｈ））ｇ）　　４’　−（２−ＣＮ　− （２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル− ４−カルボン酸エチル２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミン及び４′− アセトニルービフェニリルー４−カルボン酸エチルから製造した。

収率　理論値の６２，５％、融点　９６−９８℃。

計算値　Ｃ１１，３９Ｈ７，２４Ｎ３．４７実測値　　　７７．２０　　　７． ０８　　　３．２９’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一 対の１：１混合物が存在した （ＣＤ（１！、：δ＝４．６２ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．５Ｈ）、δ−４．６７ｐ ｐｍ　　（ｄｄ、０．５）（））ｈ）　　４　’−（２−（Ｎ−（２−（３−ク ロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル− ２−カルボン酸エチル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−アセト ニル−ビフェニリル−２−力ｌレポン酸エチルから製造した。収率　理論値の３ ９．３％。

融点　２０℃より低い 計算値　Ｃ７１，３０Ｈ６，４４Ｎ　３．２０実測値　　　７１．５５　　　６ ．２７　　　３．０９’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ　）によるとジアステレオ マ一対の１．１混合物が存在した ＣＣＤＣｅｚ　　　：　　δ　＝　　４．５　０ｐｐｍ　　　（ｄｄＳ　Ｏ，５ Ｈ）　　、δ＝　４．６０ｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．５　Ｈ）　）。

ｉ）　　４’　　　（２ＣＮ　　（２（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ エチル）アミノ〕プロピル〕−２−メトキシ−ビフェニル ２−　（３−’ｙｏロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−ア セトニル−２−メトキシ−ビフェニルから製造した。収率　理論値の８８．４％ 、融点　２０℃より低い計算値　Ｃ７２，８１Ｈ６，６２Ｎ　３．５４実測値　 　　７２．６１　　　６．６０　　　３．６２’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　） によるとジアステレオマ一対の１：１混合物が存在した ＣＣＤＣｌｌ３：δ＝４．６　ｌｐｐｍ　（ｄｄ、　０．５旧、δ＝４．５５Ｉ ＋ｐ鋤　（ｄｄ、　０．５　Ｈ）　）ｋ）　　４　’　−（２−（Ｎ−（２−（ ３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフヱニ リル−２−オキシ酢酸メチル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−アセト ニルービフェニリルー２−オキシ酢酸メチルから製造した。収率　理論値の８３ ％、融点　２０ｔより低い。

計算値　Ｃ６８，７９Ｈ６，２２Ｎ　３．０８実測偵６８．８０　　　６．１０ 　　　２．９１’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）ｌｚ）Ｃよるとジアステレオマ一対の １！１混合物が存在した ［ＣＤＣ１ｉ：　　δ　−４，６８６ｐｐｍ　　　（ｄｄ、　　０．　５　　Ｈ ）　　、δ−４，６２ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．５Ｈ）］１２）４’−Ｃ２−［Ｎ −（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノコプロピル） −１，２−ジフェニルエタン−２−カルボン酸エチル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−アセト ニル−１，２−ジフェニルエタン−２−カルボン酸エチルから製造した。収率　 理論値の６７％、融点　２０℃より低い 計算値　Ｃ７２，１６Ｈ７，１２Ｎ３．０１　　Ｃ１７，６１実測値　　　７２ ．４０　　　７．１８　　　２．９３　　　　７．４１’Ｈ−ＮＭＲ（４，００ ＭＨｚ　）によるとジアスチオマ一対の１：１混合物であった （ＣＤＣｊ！、：δ＝　４．５４ｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．５　Ｈ）、δ＝　４ ．６２ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．５Ｈ））ｍ）　　４’　　　（２−（Ｎ　−（２ （３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ジフェ ニルメタン−２−カルボン酸エチル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４′−アセト ニルージフェニルメタンー２〜カルボン酸エチルから製造した。収率　理論値の ８３％、融点　２０℃より低い 計算値　Ｃ７１，７５Ｈ６，６９Ｎ３．１０　　（１！７．８４実測値　　　？ ！、４５　　　６．８７　　　２．９４　　　　８．０３’Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の１！１混合物が存在した （ＣＤＣＩ！３　：δ＝４．５１ｐｐ−（ｄｄ、、０．５　Ｈ）、δ−４，５９ １）ｐ請　（ｄｄ、　０．５Ｈ）〕ス［２ ４’−Ｃ２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕エチル 〕−４−メトキシービフェニル臭化フェナシル４　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）を塩化 メチレン２０−に溶解し、４’−（２−アミノエチル）−４−メトキシ−ビフェ ニル４、６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）　、Ｎ、　　Ｎ　’−ジイソプロピルーエチ ルアミン３．４５ｄ　（２（１＋ｍｏｌ）及び塩化メチレン１０１００Ｔの溶液 に周囲温度で滴下した。２時間後、メタノール５０−を加え、わずかな攪拌下に ナトリウムボロハイドライド１　ｇ　（２７ｇｍｏｌ）を少しずつ加えた。−夜 攪拌後、混合物を真空蒸発し、希塩酸で酸性にし、３０分攪拌した。ついでこれ を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホ ルム１発残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム／ メタノール＝１０　：　１）で精製した。最後に、これをア七ト二トリルから再 結晶した。収量１．１ｇ（理論値の１６％）。

融点　１３７−１３８℃。

計算値　Ｃ７９，５１Ｈ７，２５Ｎ　４．０３実測値　　　７９．．６２　　　 ７．１９　　　３．９７実施例２と同様にして以下の化合物を製造した：ａ）　 　４　’　−（２−［Ｎ−（２−（３−−りｏｃｙフェニル）−２−ヒドロキシ −エチル）アミノ〕エチル〕−４−ヒドロキシ−ビフェニル−０，５水和物 ３−クロロ−フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）−４−ヒド ロキシ−ビフェニルから製造した。

収率　理論値の１３％、融点　１１４−１１７℃計算イ直　　Ｃ７０，０９Ｈ６ ，１５Ｎ　　３．７２実測値　　　６９．９０　　　６．１１　　　３．７４ｂ ）　　４　’−（２−ＣＮ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノ〕エチル〕−４−メトキシ−ビフェニル ３−クロロ−フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）−４−メト キシ−ビフェニルから製造した。

収率　理論値の３４％、融点　１１４−１１６℃計算（ｉ　　Ｃ７２，３４Ｈ６ ，３３Ｎ　３．６７　　Ｃ＃９．２８実測値　　７２゜４０　　　６．．１７　 　　　３．５３　　　９．０８ｃ）　　４’　−（２（Ｎ　−（２−（３−クロ ロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル〕アミノ〕エチル〕ビフェニリル−４− カルボン酸エチル ３−クロロフェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）ビフェニリル −４−カルボン酸エチルから製造した。

収率　理論値の３４％、融点　１２１−１２２℃。

計Ｘ値　Ｃ７０，８３Ｈ６，１８Ｎ　３．３０　　　Ｃ１８，３６実測値　　７ ０．９０　　　６．１９　　　　３．３５　　　　８．３９６）　　４−　（２ −ＣＮ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プ ロピル〕ビフェニル３−クロロフェナシルブロマイド及び４−（２−アミノプロ ピル）ビフェニルから製造し、た。

収率　理論値の２３％、融点　９５−９６℃計算値　Ｃ７５，５０Ｈ６，６１Ｎ 　３．８９実測値　　７５．７０　　　６．６９　　　　　：（，９３’Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００Ｍ１（ｚ　＞によるとジアステレオマ一対の１：２混合物が存在し た Ｃ０ＤＣＩｌ、：δ＝４．５７ｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．６６　Ｈ）、δ＝　４ ．６３ｐｐｍ　　（ｉｌｄ、　０．３３　Ｈ）　：１ｅ）　　４　’　−［２− ＣＮ　−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プ ロピル〕−４−エチル−ビフェニル ４′−（２−アミノプロピル）−４−エチル−ビフェニル及び３−クロロ−フェ ナシルブロマイドから製造した。

収率　理論値の２６％、融点　１０４−１１４℃。

計算値　Ｃ７６，２２Ｈ７，１６Ｎ３．５６　　］！９．００実測値　　　７６ ．３７　　　７．３０　　　３．５３　　　　９．１２’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ　）によるとジアステレオマ一対ノｚ：１混合物が存在した ＣＣＤｃｐ、：δ＝４．５６ｐｐｍ＋　　（ｄｄ、０．３３Ｈ）、δ＝４．６２ ｐｐ懺　（ｄｄ、　０．６６　Ｈ）　）ｆ）　　４’−（２−ＣＮ−Ｃ２−（３ −クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリ ル−４−カルボン酸エチル ４’−（２−アミノプロピル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチル及び３−ク ロロフェナシルブロマイドから製造した。

収率　理論値の２５％、融点　９４−９６℃。

計算４ａ　　Ｃ７１，３０Ｈ６，４４Ｎ３．２０実測値　　　７１．４５　　　 ６．５２　　　３．３７’Ｈ−ＮＭｚ　　（４００ＭＨｚ　）によるとジアステ レオマ一対の１：２混合物が存在した ＣＣＤＣｌ３　：δ＝４．５６ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．３３８）、δ−４，６２ ｐｐＩｌ（ｄｄ、０．６６Ｈ））ｇ）　　４−　（２−（Ｎ　−（２−（３−ク ロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕ビフェニル３−ク ロロフェナシルブロマイド及び４−（２−アミノエチル）ビフェニルから製造し た。

収率　理論値の２３％、融点　１０９−１１０℃。

計算値　Ｃ７５，１０Ｈ６，３０Ｎ３．９８　　Ｃ１１０，０７実測値　　　７ ４．９９　　　６．３０　　　３．９７　　　　１０．２８ｂ）　　４　’　− （２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ 〕エチル〕−４−エチル−ビフェニル ３−クロロ−フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）−４−エチ ル−ビフェニルから製造した。

収率　理論値の２３％、融点　１２３−１２５℃計算値　Ｃ７５，９７Ｈ６，９ ０Ｎ３．６９　　Ｃｊ！９．３３実測値　　　７５．９５　　　６．７８　　　 ３．５８　　　　９．３７ｉ）　　４　　（２−（Ｎ　　（２（３−クロロフェ ニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕ジフェニルメタン４−（２ −アミノエチル）ジフェニルメタン及び３−クロロ−フェナシルブロマイドから 製造した。

収率　理論値の４９％、融点　８６−８７℃計算値　Ｃ７５，５０Ｈ６，６１Ｎ ３．８３　　Ｃｆｆ９．６９実測（［７５，７４６，４１３，９６９，５３ｊ） 　　４’　−［２−（Ｎ　−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノ〕エチル〕−４−メトキシ−ジフェニルメタン ３−クロロフェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）−４−メトキ シ−ジフェニルメタンから製造した。

収率　理論値の２２．５％、融点　９０−９２℃計算値　Ｃ７２，８Ｌ　　Ｈ６ ，６２Ｎ３．５４　　（１！８．９５実測値　　　７２．６６　　　６．５１　 　　３．５３　　　　８．９３ｋ）　　４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロ フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミン〕エチル〕−４−メチル−ジフェ ニルメタン ３−クロロ−フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）−４−メチ ル−ジフェニルメタンから製造した。

収率　理論値の２５．５％、融点　１００−１０２℃計算値　Ｃ７５，８７Ｈ６ ，９０Ｎ３．６９　　Ｃβ９．３３実測値　　　７５゜５６　　　６．９４　　 　３．７７　　　　９．４３Ｇ　　４　’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフ ェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕ジフェニルメタン−４＝ カルボン酸エチル ３−クロロフェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）ジフェニルメ タン−４−カルボン酸エチルから製造した。

収率　理論値の１９％、融点　９７−９８℃計算値　Ｃ７０，９７Ｈ６，３９Ｎ ３．２０　　Ｃ１８，０９実測値　　　７１．１４　　　６．４４　　　３．２ ９　　　　８．１４−）　４′−クロロ−４−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロ フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕ジフェニルメタン ４’−（２−アミノエチル）−４−クロロ−ジフェニルメタン及び３−クロロフ ェナシルブロマイドから製造した。

収率　理論値の１６％、融点　８６−８８℃計算値　Ｃ６９，０１Ｈ５，７９Ｎ ３．５０　　Ｃ１７，７１実測値　　　６９．１１　　　５．７２　　　３．４ ５　　　１７．６６ｎ）　　４　　（２−（Ｎ　　（２−ヒドロキシ−２−フェ ニル−エチル）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン ４−（２−アミノプロピル）ジフェニルメタン及びフェナシルブロマイドから製 造した。

収率　理論値の１７％、融点　８６−８８℃。

計算値　Ｃ８３，４４Ｈ７，８８Ｎ　４．０５実測値　　　８３．３５　　　８ ．０３　　　４．０６’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ 一対の４５：５５混合物が存在した ＣＣＤＣｌ、：δ＝４．５７ｐｐｍ　　（ｄｄ、０゜４５Ｈ）、δ　＝　　４． ６　４ｐｐｍ　　　（ｄｄ、　　０．５　５　　Ｈ）　　）ｏ）　　４−　（２ −ＣＮ　−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕 プロピル〕ジフェニルメタン４−（２−アミノプロピル）ジフェニルメタン及び ３−クロロフェナシルブロマイドから製造した。

収率　理論値の１７．９％、融点　９２−９６℃。

計算値　ｃ　　７５．８７　　Ｈ６，８０Ｎ３．６９　　ｃｚ９．３３実測値　 　　７５．７０　　　６．９７　　　３．５７　　　　９．４６’Ｈ−ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の１：１混合物が存在した ＣＣＤＣ１，、δ＝　４．５２　ｐｐｍ　　（ｄｄ）、δ−４，５８ｐｐｍ　　 （ｄｄ）　） ｐ）４′−クロロ−４−［２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド ロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン ３−クロロフェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノプロピル）−４−クロ ロ−ジフェニルメタンから製造した。

収率　理論値の１９．２％、融点　８５−９０℃。

計算値　Ｃ６９，５７Ｈ６，０８Ｎ３．３８　　（１！１７．１１実測値　　　 ６９．７０　　　６゜０１　　　３．２６　　　　１７．２４−ＨＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ　）によるとジアステレオマ一対の２０：１混合物が存在した ｃｃＤｃｅ、：δ−４，５４Ｐｌ）■　（ｄｄ、　０．０５　Ｈ）、δ−４，６ １ｐｐｍ　　（ｄｄ、０．９５Ｈ））ｑ）　　４’−（２−ＣＮ−（２−ヒドロ キシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕エチル〕ベンズヒドロール−４′−カル ボン酸エチル フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）ヘンシフエノン−４−カ ルボン酸エチルから製造した。

収率　理論値の１４．６％、融点　１１１−１１３℃計算値　Ｃ７４，８０Ｈ６ ，５２Ｎ　３．３５実測値　　　７５．００　　　６．６５　　　３．４９ｒ） 　　４　　　［２−（Ｎ　−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ− エチル）アミノコ−２−メチループロピル〕ビフエニル３−クロロフェナシルブ ロマイド及び４−　（２−アミノ−２−メチル−プロピル）ビフェニルから製造 した。

収率　理論値の１３％、融点　８０℃ 計算値　Ｃ７５，８７Ｈ６，９０Ｎ３．６９　　Ｃ１９，３３実測値　　　７６ ．００　　　６．９６　　　３．６８　　　　９．２５ｓ）　　４−　［：２− 　（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕ペ ンチル〕ビフェニル塩酸塩３−クロロフェナシルブロマイド及び４−（２−アミ ノペンチル）ビフェニル塩酸塩から製造した。

収率　理論値の１１．５％、融点　１６４−１６７℃計算値　Ｃ６９，７７Ｈ６ ，７９Ｎ３．２５　　ＣＩ！１６．４８実測値　　　６９．７４　　　６．７４ 　　　３．２１　　　　１６．４５’Ｈ−ＮＭＲ（４００門Ｈｚ　）によるとジ アステレオマ一対の２：１混合物が存在した （ＣＤＣｊ２３　／ＣＤコＯＤ＝ δ＝　５．１０ｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．６６　Ｈ）、δ−５−１７ｐｐｍ　　 （ｄｄ、０．３３Ｈ））ｔ）　　４　’　−（２−（Ｎ−（２−（４−アミノ− ３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エ チル〕−４−メトキシ−ビフェニル ４−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ−フェナシルブロマイド及び４’−（２ −アミノエチル）−４−メトキシ−ビフェニルから製造した。収率　理論値の２ ２．３％、融点　１５０−１５３℃ 計算値　Ｃ７１，０９Ｈ５，９７Ｎ　１０．３６実測値　　　７０，９３　　　 ５．９１　　　１０．２４ｕ）　　４’−（２（Ｎ　　　（２（４−アミノ−３ −シアノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル 〕ビフェニリル−４−カルボン酸エチル４−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ −フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）ビフェニリル−４−カ ルボン酸エチルから製造した。収率　理論値の１８％、融点　１５３−１５４℃ 。

計算値　Ｃ６９，７８Ｈ５，８６Ｎ　９．３９実測債　　　６９．５９　　　５ ．６４　　　９．２３ν）　　４’−（２−（Ｎ−（２−（４−アミノ−３，５ −ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミン〕エチル〕ビフェニ リル−４−カルボン酸エチル ４−アミノ−３，５−ジクロローフエナンルブロマイド及び４’−（２−アミノ エチル）ビフェニリル−４−カルボン酸エチルから製造した。収率　理論値の１ ７．６％、融点　１２３−１２５℃。

計Ｘ値　ｃ　　６３．７０　　Ｈ５，１３Ｎ５．９４　　ｃＩ！１５．０４実測 イ直　　　　　６３．７８　　　　　　５．２４　　　　　　５．９５　　　　 　　　１５．２２ｗ）　　４’　　　（２−（Ｎ　　（２（４−アミノ−３，５ −ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕−４−メ トキシ−ビフェニル ４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェナシルブロマイド及び４”（２−アミノエ チル）−４−メトキシ−ビフェニルから製造した。収率　理論値の１７％、融点 　１５０−１５１℃。

計算値　Ｃ６４，０４Ｈ５，６１Ｎ６．４９　　Ｃｆｆ１１６．４４実測イ直　 　　　　６４．１７　　　　　　５．７Ｂ　　　　　　　６．４５　　　　　　 　１６．４４Ｘ）　　４　’　−（２−（Ｎ　−（２−（４−アミノ−３，５− ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕＝４−ヒド ロキシ−ビフェニル ４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェナシルブロマイド及び４′〜（２−アミノ エチル）−４−ヒドロキシ−ビフェニルから製造した。収率　理論値の１１％、 融点　８８−９０℃。

計算（ａ　　Ｃ６３，３２Ｈ５，３１Ｎ６．７１　　Ｃ１１６，９９実測値　　 　６３．３５　　　５．５８　　　６．８１　　　　１６．６３ｙ）　　４　’ 　−［２−（Ｎ　−＜２−　（３−−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチ ル）アミノ〕エチル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル ３−クロロ−フェナシルブロマイド及び４”（２−７ミノエチル）ジフェニルメ タン−２−カルボン酸エチルから製造した。収率　理論値３０．４％、　融点　 ２０℃より低い計算（！　　Ｃ７１，３０Ｈ６，４４Ｎ３．２０実測値　　　？ １．３６　　　　ε、４４　　　３．３７ｚ’）　　４’　−（２−（Ｎ−（２ −（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕−４ −メトキシ−１，２−ジフェニルエタン ３−クロロフェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノプロピル）−４−メト キシ−１，２−ジフェニルエタンから製造した。収率　理論値の１７％、融点　 １０８−１．１０℃。

計算値　Ｃ７３，６５Ｈ７，１３Ｎ３．３０　　Ｃ１８，３６実測値　　　７３ ．４５　　　７．１９　　　３゜５０　　　　８．４０’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ　）によるとジアステレオマ一対の４＝１混合物が存在した （ＣＤＣ１ｓ　／ＣＤｓ　ＯＤ： δ＝４゜５９ｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．８　Ｈ）、δ−４，５２ｐｐｍ　　（ｄ ｄ、　０．２　Ｈ）　）ａａ）　　４　’　　　（２−（Ｎ−（２（３−：：’ ロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）了ミノ〕エチル）−４−メトキシ− １，２−ジフェニルエタン ３−クロロ−フェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）−４−メト キシ−１，２−ジフェニルエタンから製造した。収率　理論値の２７．８％、融 点　１１２−　］、　１３℃。

計算値　Ｃ７３，２４Ｈ６，８８Ｎ３．４２　　Ｃ１８，６５実測値　　　７３ ．４５　　　６．９２　　　３．２８　　　　８．６０ａｂ）　　４’−（２（ Ｎ　−（２（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシーエチｌし）アミ７ノ〕工 チル〕シフ丁、ニルメタン−２−オキシ酢酸メチル ３−クロロフェナシルブロマイド及び４’−（２−アミノエチル）ジフェニルメ タン−２−オキシ酢酸エチルからＮ、Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンの添加 により製造した。

収率　理論値の１４％、融点　８４−８６℃。

計算値　Ｃ６Ｂ、８０　　Ｈ６，２２Ｎ３．０９　　Ｃ１！７．８１実測値　　 　６８．６１　　　６．０５　　　３．０７　　　　８．０１ａｃ）　　４’　 　　（２（Ｎ　−（２（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミ ノ〕エチル〕−２−メトキシ−ジフェニルメタン ３−クロロフェナシルブロマイド及び４′−（２−アミノエチル）−２−メトキ シ−ジフェニルメタン塩酸塩からＮ、Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンの添加 により製造した。

収率　理論値の１６％、融点　７：３−７５℃。

計算値　Ｃ７２，８０８６，６２Ｎ　３．５４実測値　　　７２．５３　　　６ ．６１　　　３．４４実隻曇−１ ４’−（２−ＣＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミン〕エチル 〕ビフェニリル−４−カルボン酸エチル４’−（２−アミノエチル）ビフェニリ ル−４−カルボン酸エチル塩酸塩１．０　ｇ　（３，２７１１１１０１）を無水 エタノール１〇−中でカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド３６７　ｚ　（３，２７ ＩＩＩｍｏｌ）　と−緒にし、窒素上還流温度に加熱した。５分後、無水エタノ ール１０艷に溶解したスチレンオキサイド０．３７　ｙｄ　（３，２７ｍ＋＋ｏ ｌ）を滴下した。ついで混合物をさらに３時間還流した。冷却後、これを蒸発濃 縮し、クロロホルム／メタノール＝１５：１を溶出剤として用いるシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーによって精製した。最後にこれをアセトニトリルから再 結晶した。

収量　２７０■（理論値の２１．３％）、融点　１１６−１１７℃。

計算値　Ｃ７７，０９Ｈ６，９９Ｎ　３．６０実測値　　　７７．１０　　　６ ．９２　　　３．５７実施例３と同様にして以下の化合物を製造した：ａ）４′ −ヒドロキシ−４−（２−ＣＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）ア ミン〕エチル〕ビフェニルスチレンオキサイド及び４’−（２−アミノエチル） −４＝ヒドロキシ−ビフェニルから製造した。

収率　理論値の１４．２％、融点　１３４−１３６℃。

計算値　Ｃ７９，２５Ｈ６，９５Ｎ　４．２０実測値　　　７９．１０　　　７ ．０６　　　４．２４ｂ）　　４−　Ｃ２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェ ニル−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニル スチレンオキサイド及び４−（２−アミノプロピル）ビフェニルから製造した。

収率　理論値の２７％、融点　９６−１００℃。

計算値　ＣＢ３．３４　　Ｈ７，６０Ｎ　４．２３実測値　　　８３．３０　　 　７．５２　　　４．２２’Ｈ−ＮＭＲ（４００−Ｈｚ　）によるとジアステレ オマ一対のに〇混合物が存在した （ＣＤＣｊ’ｓ　　’δ＝４．６　ｌｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．８５　Ｈ）、δ ＝　４．６７ｐｐｍ　　（ｄｃｌ、０．１５Ｈ））ｃ）　　４　　（２−（Ｎ　 −（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕エチル〕ベンゾフェノン 塩酸塩スチレンオキサイド及び４−（２−アミノエチル）ベンゾフェノン塩酸塩 から製造した。収率　理論値の１７％、融点　１６９−１７２℃。

計算値　Ｃ７２，３４Ｈ６，３３Ｎ３．６７　　Ｃｆｆ９．２８実測値　　　７ ２．５０　　　６．１３　　　３．７８　　　　９．５７スＪｌｔｆＬｕ ４’−Ｃ２−ＣＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）アミノ〕エチル 〕−４−メトキシ−ジフェニルメタン４−〔４−メトキシヘンシル〕フェニル酢 酸２．８２ｇ（１１ｍｍｏ　Ｉ　）をクロロホルム２５ｍに溶解し、塩化チオニ ル２．５　ｍｌ！の添加後混合物を５０℃で３０分攪拌した。ついでこれを蒸発 濃縮し、クロロホルム３０−に取り、冷却しながら、クロロホルム４０ｍ中２− ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミン１．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びトリ エチルアミン２．１　ｙｄ　（１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。周囲温度で２ 時間の攪拌後、混合物を最初希水酸化す）　ＩＪウム溶液で、ついで希塩酸で洗 浄した。ついでクロロホルム抽出液を乾燥し、蒸発濃縮した。Ｎ−（２−ヒドロ キシ−２−フヱニルーエチル）−４−（４−メトキシベンジル）フェニルアセト アミドよりなる蒸発残渣をテトラヒドロフラン２０ｙｄに溶解し、窒素下、テト ラヒドロフラン２０Ｍ１中のリチウムアルミニウムハイドライド１．３３　ｇ　 （３５ｏｎｏ＋）に滴下した。４時間の還流後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加 え、生成したアルミン酸ナトリウムを吸引濾過によって除き、濾液を蒸発した。

蒸発残渣をアセトニトリルから再結晶した。収量　８９０■（理論値の２７％） 、融点　１０３−１．０４℃。

計算値　　Ｃ７９，７４Ｈ７，５３Ｎ　３．８７実測値　　　　８０．０３　　 　７．３４　　　３．８６大嵐健１ ４−　Ｃ２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニ ル）エチル）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン３−トリフルオロメチル−ア セトフェノンジオキサン７〇−及び水３−に溶解し、多孔質珪藻±（ｋｉｅｓｏ ｌｇ−ｕｈｒ）２ｇ及び二酸化セレン２．　４　５　ｇ　（　２　２ｍｌｌｏｌ ）の添加後、混合物を６時間還流した。ついでこれを冷却し、濾過し、４−（２ −アミノプロビル）ジフェニルメタン４．５　ｇ　（２　０＋ｓｍｏｌ）及びＮ ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン２．６　ｇ　（２　０ｍ＊ｏｌ）を対応す るグリオキサールを含有する濾液に加えた。３５℃で１時間の攪拌後、混合物を 水浴で冷却し、エタノール５（ｌｄ！を加え、得られたシンフ塩基を還元するた めに、ナトリウムボロハイドライド１　ｇ　（　２　６．　３ｍｍｏｌ）を加え た。周囲温度で５時間の攪拌後、混合物を草発ｔＭ縮し、蒸発残渣を希塩酸と共 に１５分攪拌した。ついでこれをアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。ク ロロホルム抽出液を莫発し、蒸発残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤 　　クロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝７／２／１）で精製した。

収量　９００■（理論値の１１％）、 融点　１０４−１０７℃。

計算値　Ｃ　　７２．６２　　Ｈ　　６．３４　　　Ｎ　３．３９実測値　　　 ７２．７４　　　　６．４９　　　　３．３８’Ｈ−ＮＭＲ　（４　０　０ＭＨ ｚ）によるとジアステレオマ一対の７：１混合物が存在した （ＣＤＣＩ，　　　：　　δ　＝　　４．６　　４ｐｐｍ　　　（ｄｄ、　０． ８７Ｈ）　　、δ＝　４．　５　７ｐｐｍ　　（ｄｄ，　０．　１　３　Ｈ）　 ）実施例５と同様にして以下の化合物を製造した。

ａ）　　４　−　（２　−　（Ｎ　−　（２−ヒドロキシ−２−（３−トリフル オロメチル−フェニル）エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニル塩酸塩 ３−］−］リフルオロメチルーアセトフェノンび４−（２−アミノプロピル）ビ フェニルから製造した。

収率　理論値の１１％、融点　１８８−１９２℃。

計算値　Ｃ６６，１２Ｈ５，７８Ｎ３．２１　　Ｃ１８，１３実測値　　　６５ ．９Ｂ　　　　５．６６　　　３．１０　　　　８．２２’Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＦＩＺ　）によるとジアステレオマ一対の１：５混合物が存在した ＣＣＤＣ１，：δ＝１．３２ｐｐｍ　　（ｄｄ、２．５Ｈ）、δ＝　１．３８ｐ ｐｍ　　（ｄｄ、　０．５　Ｈ）　）叉施■−工 ４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル） アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−カルボン酸 ４　’　−（２−（Ｎ−（２，−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エ チル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−カルボン酸エチル０．５　ｇ　（ １，１ｍＩＩＩａｌ）をエタノール３ｏ−に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ２ｉｄの添加後混合物を５０’Ｃで５時間攪拌した。ついでこれをＩＮ塩酸４− で中和し、濾過し、濾液を水４０−で希釈した。−夜静置後、生成した結晶を吸 引濾過し、エタノール／水＝１＝１で洗浄した。

収量　３６０■（理論値の８０％）、 融点　１９９−２０１℃。

計算値　Ｃ７０，３２Ｈ５，９０Ｎ３．４２　　Ｃ１８，６５実測値　　　７０ ．２２　　　５．９７　　　３．３８　　　　８．６０’Ｈ−ＮＭＲ（４００門 Ｈｚ）によるとジアステレオマ一対の１：１混合物が存在した ＣＤＭ　Ｓ　０−ｄｓ／ＣＤｓ　　ＯＤ　：δ＝４．９８ｐｐ＋＊　　（ｄｄ） 　　、δ＝５．０１ｐｐ剛　（ｄｄ）　　）実施例６と同様にして以下の化合物 を製造した：４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ シ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−カルボン酸 ４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル） アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−オキシ酢酸エチルから製造した。

収率　理論値の９５．５％、融点　２１６−２１８℃計算値　Ｃ６８，２５Ｈ５ ，９６Ｎ　３．１８実測値　　　６８．３７　　　５．９７　　　３．２６’Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によるとジアステレオマ一対の１＝１混合物が存在し た。

亥隻■−１ ４’−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル） アミノ〕エチル〕ビフェニリル−４−カルボン酸エチル ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン１、７　ｇ　＜　 １０ｍｍｏｌ）及び４’−（２−ブｏ−１−ｚチル）ビフェニリル−４−カルボ ン酸エチル３．６６　ｇ　（１１ｍ＠ｏｌ）をジメチルホルムアミド５０−に溶 解し、炭酸カリウム２．８　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の添加後混合物を９０〜１０ ０℃で３時間攪拌した。ついでこれを濾過し、蒸発濃縮し、蒸発残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール＝４０：１）に よって精製した。

収量　１．５２ｇ（理論値の３６％）、融点　１２０−１２２℃。

計算値　Ｃ７０，８３８６，１８Ｎ３．３０　　ＣＪ８．３６実測値　　　７０ ．７６　　　６．０９　　　３．２４　　　　８．４６実施例７と同様にして以 下の化合物を製造した：ａ）　　４−　（２−（Ｎ　−（２−（３−クロロフェ ニル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕エチル〕ジフェニルメタン２−（３ −クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミン及び４−（２−ブロモエチ ル）ジフェニルメタンから製造した。収率　理論値の３７％、融点　８５−８７ ℃。

計算値　Ｃ７５，５０Ｈ６，６１Ｎ３．８３　　（１！９．６９実測値　　　７ ５．６３　　　６．７２　　　３．６９　　　　９．５７大施斑−主 ４　’　−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチ ル）アミノコプロピル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル 無水テトラヒドロフラン３〇−中４’−Ｃ２−ＣＮ−（２−（３−クロロフェニ ル）−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ〕プロピル〕ビフェニリル−４−オキシ 酢酸メチル１．７５　ｇ　（３，８５ＩＩａｏｌ）の溶液を無水テトラヒドロフ ラン４〇−中のリチウムアルミニウムハイドライド１．７５　ｇ　　（４６＋ｕ ＋ｏｌ）に攪拌下滴下した。

ついで混合物を１時間還流し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液の滴下によって分解し 、濾過して生成したアルミン酸すｉ・リウムを除去した。濾液を葬発し、残渣を アセトニトリルから再結晶した。

収量６６０■（理論値の４０．２％）、融点　１２０−１２６℃。

計Ｘ値　Ｃ７０，４９Ｈ６，６３Ｎ　３．２９実測値　　　７０，５０　　　６ ．７６　　　３．４２’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）によるとジアステレオマ一 対の１＝１混合物が存在した ＣＣＤＣ１、：　　δ　＝　４．５　６ｐｐｍ　　　（ｄｄ、　　０．５　　Ｈ ）　　、δ＝　４．６２ｐｐｍ　　（ｄｄ、　０．５　Ｈ）　）！左■−上 ４　’−［２−ＣＮ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル ）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル１０■を含有す る被覆錠組　成（１被覆錠中） ＋１＋　　活性物質　　　　　　　　　　１０．０■（２）　　ラクトース６９ ．０ｓ＋ｒ （３）　　コーンスターチ　　　　　　　３５．０■（４）　　ポリビニルピロ リドン　　　　　５．０■（５）　　ステアリン酸マグネシウム　　　１．０■ １２０．０■ 調製 （１）　＋　＋２１　＋　（３１を混合し、水溶液中の（４）で湿潤させる。湿 潤塊を１、６　ｍのメツシュサイズのスクリーンに通し、循環空気乾燥機中４５ ℃で乾燥する。乾燥顆粒を１日メンシュサイズのスクリーンに通し、（５）と混 合する。得られた混合物を圧縮して錠剤芯とする６芯重量　１２０．０■、直径 　７．０　ｍ、湾曲半径　６．　Ｏｔｍ。

かくして得られた錠剤芯を本質的に蔗１１Ｍ　（ｓｕｇａｒ）及びタルクよりな る塗膜で常法により被覆する。この塗膜は着色剤も含有する。

得られる被覆錠をワックスで磨り。

被覆錠重量　　１８０．０■。

ス１１殊−」− ４′−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル） アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル５０■を含有する 被覆錠組　成（１被覆錠中） ｉｌｌ　　活性物Ｎ　　　　　　　　　　　５０．　Ｏｒａｇ（２）　　ラクト ース　　　　　　　　１１０．８■（３）　　コーンスターチ　　　　　　　５ ０．　ＯＮ（４）　　ポリビニルピロリドン　　　　　８．０■（５）　　ステ アリン酸マグネシウム　　　１．２■２２０、０■ 調製 実施例１と同様にして被覆錠を調製する。

芯重量　　　　　　　２２０．０■、 直径　　　　９．０鶴、 湾曲半径　　　　　　　　８．０鶴、 被覆錠重量　　　　　３００．０■。

ス１」１−皿 ４’−（１−（Ｎ−＜２−　（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル ）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル１５０ｗを含有 する錠剤組　成（１錠中） （１１活性物質　　　　　　　　　１５０．０■（２）　　ラクトース　　　　 　　　　　８６６０■（３〕　　コーンスターチ　　　　　　　５０．８■（４ ）微結晶セルロース　　　　　　２５．０喀（５）　　ポリビニルピロリドン　 　　　　７．０■（６）　　ステアリン酸マグネシウム　　　１．２■３２０、 ０■ 調製 ＋ｌ）　＋　（２１＋　（３）　＋　＋４１　＋　（５１を混合し、水で湿潤さ せる。湿潤塊を１．６鶴のメツシュサイズのスクリーンに通し、４５℃で乾燥す る。乾燥顆粒を再度同じスクリーンに通し、（６）と混合する。得られた混合物 を圧縮して錠剤とする。

錠剤重量　３２０．０＋ｗ、　直径　１０．０鶴。

これらの錠剤はそれらを半分に割るのを容易にする分割刻み目を有している。

ス１１１−■ ４　’　−（２−（Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチ ル）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボ７Ｍエチル１００■を含 有する硬質ゼラチンカプセル剤組　成（１カプセル中） カプセル殻：硬質ゼラチンカプセルサイズ　３カプセル内容物 （１１活性物質　　　　　　　　　　　１００．０■（２）　　ラクトースＸＩ Ｈｚ０　　　　　　３８．０■（３）　　乾燥コーンスターチ　　　　　　　６ ０．　Ｏｗ（４）　　　ステ７リシ　酸マグネシウムカプセル充填量　　　　　 　　　　　　２．０　■２　０　０、　０　■ （５）蒸留水　　　　　　　　　　　　十分量調製 少量のラクトースを約１０％で蒸留水に溶解する（造粒液）６活性物質、残りの ラクトース及びコーンスターチを混合し、造粒液で湿潤させる。塊りをスクリー ンに通し、乾燥し、再度スクリーンに通した後、ステアリン酸マグネシウムと均 一に混合する。

微粒子顆粒を適当な機械によりカプセルに充填する。

スＷ−竺 ４　’　−Ｃ２−［Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチ ル）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル２００■を含 有する硬質ゼラチンカプセル組成 カプセル殻：硬質ゼラチンカプセルサイズ　１カプセル内容物 （１）活性物質　　　　　　　　　　　２００．０■（２）　　ラクトースＸＩ Ｈ！０　　　　　　４７．０■（３）乾燥コーンスターチ　　　　　　　７０． ０■（４）　　　ステアリン　酸マグネシウムカプセル充填重量　　　　　　　 　３．０　■３２０．０　■ （５）蒸留水　　　　　　　　　　　　十分量調製 少量のラクトースを約１０％で蒸留水に溶解する（造粒液）。

活性物質、残りのラクトース及びコーンスターチを混合し、造粒液で湿潤させる 。塊りをスクリーンに通し、乾燥し、再度スクリーンに通した後、ステアリン酸 マグネシウムと均一に混合する。

微粒化した顆粒を適当な機械を用いてカプセルに充填する。

ス１」［−！ 豚肥育のための完全飼料 大麦　　　　　　　３７０ｇ／ｋｇ 小麦ふすま　　　　　　　　　　　　２００ｇ／ｋｇカフサバ（ｍａｎｉｏｃ） 粉　　　　　　１３５ｇ／ｋｇソラマメ　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ ／ｋｇセイヨウアブラナエキスひき割り　　１００ｇ／ｋｇ食用脂肪　　　　　 　　　　　　　　　６５ｇ／ｋｇ豚用リジンリンチミネラル飼ｆ４　　　　２０ ｇ／ｋｇ活性物質プレミックス　　　　　　　　１０ｇ／ｋｇ特定された量のこ れらの成分を注意深く混合すると１ｋｇの飼料が得られる。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０ｇ及びコーンスターチ９．９ ９　ｇを含有する。

去ｌ」（−！ ブロイラー用肥育飼料　■ トウモロコシ　　　　　　　　　　　　６２５ｇ／ｋｇ大豆粉　　　　　　　　 　　　　　　２６０ｇ／ｋｇ肉粉　　　　　　　　４０ｇ／ｋｇ 食用脂肪　　　　　　　　　　　　　　２５ｇ／ｋｇ大豆油　　　　　　　　　 　　　　　　１７ｇ／ｋｇリン酸１″ｉｔシウム（ｂｉｃａｌｃｉｕｍ　　ｐｈ ｏｓｐｈａｔｅ）　　　　　　　１　２　　ｇ　／ｋｇ炭酸カルシウム　　　　 　　　　　　　　６ｇ／ｋｇビタミン／ミネラル混合物　　　　　　　５ｇ／ｋ ｇ活性物質プレミックス　　　　　　　　１０ｇ／ｋｇ特定された量のこれらの 成分を注意深く混合するとＩｋｇの飼料が得られる。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０■及びコーンスターチ９．９ ９　ｇを含有する。

ス［ 畜生用飼料濃縮物 細断テンサイ　　　　　　　　　　　６００．０ｇ／に＠トウモロコシデンプン 　　　　　　１００．０ｇ／ｋｇ麦芽菌　　　　　　５０．０ｇ／ｋｇ 大豆粉　　　　　　３５．０ｇ／ｋｇ 小　　　　麦　　　　　　　　　　　　　　　１　１０．０　ｇ／ｋｇＩ！　　 　蜜　　　　　　　　　　　　６０．０　ｇ　／ｋｇ食用リン酸塩　　　　　　 　　　　　　１２．０　ｇ　／ｋｇ炭酸カルシウム　　　　　　　　　　　２． ５ｇ／ｋｇ塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ／ｋｇ ミネラル　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ／ｋｇビタミンプレミックス 　　　　　　　　　５．５ｇ／ｋｇ活性物質プレミックス　　　　　　　１０． ０ｇ／ｋｇ特定された量のこれらの成分を注意深く混合するとＩｋｇの飼料が得 られる。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質１０■及びコーンスターチ９．９ ９　ｇを含有する。

スＵ 仔牛用肥育飼料 大麦　　　　　　　６９０ｇ／ｋｇ 大豆粉　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ／ｋｇトウモロコシ　　　　　　 　　　　　　１５０ｇ／に区糖蜜　　　　　　　３０ｇ／ｋｇ ビタミン／ミネラル混合物　　　　　　２０ｇ／ｋｇ活性物質プレミックス　　 　　　　　　１０ｇ／ｋｇ特定された量のこれらの成分を注意深く混合して飼料 １ｋｇを得る。

活性物質プレミックス１０ｇは例えば活性物質ｌＯ■及びコーンスターチ９．９ ９ｇを含有する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａは炭素数１〜５の直鎖もし くは分枝アルキレン基を表し、 Ｂは結合、炭素数１もしくは２のアルキレン基、カルボニルまたはヒドロキシメ チレン基を表し、 Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、 Ｒ２は水素原子またはアミノ基を表し、Ｒ３はシアノ基、水素、塩素または臭素 原子を表し、及びＲ４は水素もしくはハロゲン原子；アルキル、ヒドロキシ、ア ルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア ミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基；末端位でカルボキシ、 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくは ジアルキルアミノカルボニル基で置換された炭素数１〜３のアルコキシ基；また は末端位でヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、ピロリジノ、ピペリジノもしくはヘキサメチレンイミノ基で置換された炭素 数２もしくは３のアルコキシ基を表す（ここで、上記のすべてのアルキルもしく はアルコキシ基は他に記載がない限り炭素数１〜３を有する）〕の新規フェニル エタノールアミン類、その光学異性体、ジアステレオマー及びそれらの酸付加塩 。
2. ２．Ａが炭素数１〜３のアルキル基によってもしくは２つのメチル基によって置 換されていてもよいエチレン基を表し、Ｂが結合、メチレン、エチレン、ヒドロ キシメチレンまたはカルボニル基を表し、 Ｒ１が水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基を表し 、 Ｒ２が水素原子またはアミノ基を表し、Ｒ３が水素原子、塩素原子またはシアノ 基を表し、及びＲ４が水素原子、塩素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エ チル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメト キシ、２−ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルメトキシまたはエトキシカ ルボニルメトキシ基を表す 請求項１の式Ｉの新規フェニルエタノールアミン類、その光学異性体、ジアステ レオマー又はそれらの酸付加塩。
3. ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）〔式中、Ａはエチレンまたはメチル エチレン基を表し、Ｂは結合またはメチレン基を表し、 Ｒ１は水素または塩素原子を表し、及びＲ４は水素原子、２もしくは４位におけ るメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、メトキシカルボニルメトキシまたはエトキ シカルボニルメトキシ基を表す）の新規フェニルエタノールアミン類、その光学 異性体、ジアステレオマー及びそれらの酸付加塩。
4. ４．４′−〔２−〔Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ）アミノ〕プロピル〕−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル、その光学 異性体及びジアステレオマー及びそれらの酸付加塩。
5. ５．４′−〔２−〔Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル ）アミノ〕プロピル〕ジフェニルメタン−２−カルボン酸エチル、その光学異性 体及びジアステレオマー及びそれらの酸付加塩。
6. ６．請求項１〜５の化合物の生理的に許容される塩。
7. ７．請求項１〜５のいずれか１つの式Ｉの化合物もしくは請求項６の生理的に許 容される付加塩、及び任意的な１以上の不活性担体及び／または希釈剤を含有す る医薬組成物。
8. ８．糖尿病及び肥満症の治療のための及びアテローム性動脈硬化変化の治療及び 予防のための医薬組成物の製造のための請求項１〜６の少なくとも１つの式Ｉの 化合物の使用。
9. ９．請求項１〜６の少なくとも１つに記載の式Ｉの化合物を、非化学的方法によ って、１以上の不活性担体及び／または希釈剤に加えることを特徴とする請求項 ７の医薬組成物の製造方法。
10. １０．請求項１〜６の少なくとも１つに記載の式Ｉの化合物を含有する動物のた めの性能向上物質。
11. １１．請求項１〜６の少なくとも１つに記載の式Ｉの化合物の性能向上剤として の使用。
12. １２．請求項１〜６の少なくとも１つに記載の式Ｉの化合物を含有する動物飼料 及び動物飼料製造のためのブレミックス。
13. １３．請求項１〜６の少なくとも１つに記載の式Ｉの化合物を増量剤、希釈剤も しくは栄養物及び任意的な他の賦形剤と混合することを特徴とする動物のための 性能向上物質を製造する方法。
14. １４．請求項１〜６の新規フェニルエタノールアミンを製造する方法であって、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は 請求項１〜５におけると同義であり、基Ｚ１もしくはＺ２の１方は親核性脱離基 であり、他方の基Ｚ１もしくはＺ２はアミノ基である）の化合物と反応させるか 、または ｂ）反応混合物中に任意に生成した下記のシップ塩基▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１〜５におけると同義であり、Ｘ は式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｂ及びＲ４は請求項１〜５におけると同義であり、Ｙは基Ａの隣接 炭素原子の水素原子と一体となって別の結合を表す）の基を表す〕 を還元するか、または ｃ）反応混合物中に任意に生成した一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｖ）（式中、Ａ、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は請求項１〜５におけると同義であり、Ｖは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＯ−ＣＨ＝Ｎ−の基を表す）の化 合物を還元するか、またはｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１〜Ｒ３は請求項１〜５ におけると同義である）の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ａ、Ｂ及びＲ４は請求項 １〜５におけると同義である）のアミンと反応させるか、または ｅ）反応混合物中に任意的に生成した一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩＩ）〔式中、Ｂ及びＲ１〜Ｒ４は請求項１〜５におけると同義であり、 Ｕはカルボニル基を表し、Ｗは請求項１〜５でＡに対して与えられた意味を有す るか、またはＵはメチル基を表し、Ｗは炭素数１〜５のアルカノン基を表す（こ こでカルボニル基はＮＨ基の窒素原子に結合していなければならない）〕の化合 物を還元するか、または ｆ）Ｒ３が水素、塩素または臭素原子を表し、Ｒ４が末端位でヒドロキシ、アル コキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ もしくはヘキサメチレンイミノ基で置換された炭素数２もしくは３のアルコキシ 基を表す一般式Ｉの化合物を製造するために、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は請 求項１〜５におけると同義であり、Ｒ３′は水素、塩素または臭素原子を表し、 ｎは数１もしくは２を表し、Ｒ５はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミ ノ基を表す）の化合物を還元するか、または ｇ）Ｒ４がアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ ルもしくはジアルキルアミノカルボニル基、末端位でアルコキシカルボニル、ア ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニ ル基によって置換された炭素教１〜３のアルコキシ基を表す一般式Ｉの化合物を 製造するために、一般式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ａ、 Ｂ及びＲ１〜Ｒ３は請求項１〜５におけると同義であり、Ｒ４′はカルボキシ基 または末端位でカルボキシ基もしくはその反応性誘導体によって置換された炭素 数１〜３のアルコキシ基を表す）の化合物を一般式Ｈ−Ｒ６（ＸＩ） 〔式中、Ｒ６はアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロ リジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基を表す（ここでアルキルもし くはアルコキシ基は炭素数１〜３を有する）〕の化合物と反応させ、及びついで 、必要に応じ、プロセスａ）〜ｇ）で用いた保護基を脱離し、及び／またはつい で、必要に応じ、本発明によって得られたＲ４が請求項１〜５で記述した、アル コキシカルボニル基またはアミドカルボニル基の１つを表すか含有する式Ｉの化 合物を加水分解によってＲ４がカルボキシ基を表すか含有する一般式Ｉの対応化 合物に変換し、及び／またはかくして得られるＲ４が請求項１〜５に記述したア ルコキシ基の１つを表す一般式Ｉの化合物をエーテル切断によってＲ４がヒドロ キシ基を表す一般式Ｉの対応化合物に変換し、及び／または かくして得られる一般式Ｉの化合物をその光学異性体及びジアステレオマーに分 離し、及び／またはかくして得られる一般式Ｉの化合物をその酸付加塩、特にそ の生理的に許容される酸付加塩に変換することを特徴とする方法。