JPH03503634A - 超音波造影剤、その製造方法及び該超音波造影剤からなる診断又は治療用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 からなる診断　及び治療 本発明は、請求項１記載の上位概念に基づく微粒子、その製造方法及び該微粒子 を診断剤及び治療薬として使用することにに関する。

微細な気泡を含有する溶液を末梢注射により心臓のエコーコントラストを得るこ とができることは公知である（ＲｏｅＬａｎｄｔ　Ｊ、　１Ｊ１ｔｒａｓｏｕｎ ｄ　Ｍａｄ、　Ｂｉｏｌ、　８：４７１−４９２、１９８２）。これらの気泡は 、生理学的に認容される溶液中で、振動、その他の撹拌によるか又は二酸化炭素 の添加により得られる。しかしながら、数及び大きさに関して標準化されずかつ 不十分に再現できるにすぎない。また、これらは一般に安定化されない、従って その寿命は短い。その平均直径はたいてい赤血球の大きさより大であるので、左 心室、肝臓、腎臓又は肺臓のような器官の後続のコントラスト化を伴う肺毛細管 通過は不可能である。更に、これらは評価のためには不適当である、それという のもそれらから発生した超音波エコーは気泡発生、合体及び分解のような相互に 分離されない多数のプロセスから構成されるからである。そこで例えば、この超 音波造影剤を用いて心筋内のコントラスト経過の測定を介してトランジット時間 に関する証言を得ることは不可能である。このためには、その散乱体が固有の動 力学に支配されない造影剤が必要である。

その他に、粒子の形の超音波造影剤が存在する（Ｏｐｈｉｒ、Ｇｏｂｕｔｙ、　 Ｍｅ　Ｗｈｉｒｔ、　Ｍａｋｌａｄ、　Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｂａｃｋ−ｓｃ ａｔｔｅｒ　ｆｒｏｍ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ＣｏｌＣｏ１ １ａ　Ｍｉｃｒｏ−ｓｐｈｅｒｅｓ、　Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｉｍａｇｉｎｇ 　２：６６−６７．１９８０）ｏ更に、高密度の溶液が超音波造影剤として使用 される（Ｏｐｈｉｒ、Ｇｏｂｕｔｙ、　Ｍｃ　Ｗｈｉｒｔ、　Ｍａｋｌａｄ、　 ＡｑｕｅｏｕｓＳｏｌｕｔｉｏｎｓ　ａｓ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｕｌｔｒａｓ ｏｎｉｃ　ＣｏｎｔｒａｓｔＡｇｅｎｔｓ、　ｔｌｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｉｍａ ｇｉｎｇ　ｌ：２６５−２７９．１９７９並びにＴｙｌｅｒ、　０ｐｈｉｒ、　 Ｍａｋｌａｄ、　Ｉｎ−ｖｉｖｏ　Ｅｎｃｈａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆｌｌｌｔｒ ａｓｏｎｉｃ　Ｉｍａｇｅｄ　Ｌｕｍ１ｎａｎｃｅ　ｂｙ　Ａｑｕｅｏｕｓ　Ｓ ｏｌｕｔｉｏｎｓｗｉｔｈ　Ｈｉｇｈ　５ｐｅｅｄｄ　ｏｆ　５ｏｕｎｄ、Ｕｌ ｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｉ＋ａａｇｉｎｇ　３：３２３−３２９．１９８１）。また 、エマルシヨンを超音波造影剤として使用することも可能である（Ｍａｔｔｒｅ ｙ、　Ａｎｄｒｅ。

Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｅｎｈａｎｃｓ＋＊ｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｙｏｃａｒｄｉａ ｌ　Ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈ　Ｐｅｒｆｌｕｏｒｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐ ｏｕｎｄｓ　ｉｎ　Ｄｏｂｓ、　Ａｍ、　Ｊ。

Ｃａｒｄｉｏｌ　５４：２０６−２１０）。

ところで、ガス不含の造影剤は総て低い効果を有するにすぎないことが判明した 。ガス含有製剤は、生体内安定性がごく低いという欠点を有する。更に、気泡の 大きさはたいていの場合標準化不能である。十分なコントラスト効果は、動脈血 管系においては末梢血管注射では一般的に不可能である。

欧州特許出馴公開第１２３２３５号及び同第０１２２６２４号明細書に、肺の毛 細管を通過することができ、ひいては所望のコントラスト効果を生じる、気泡を 含有する超音波造影剤カζ記載されてしする。

欧州特許出゛眼公関第０２２４９３４号明細書番二りよ、ガスが充填されたゼラ チン又はアルビミン中空体の形の超音波造影剤が記載された。し力１Ｌな力；ら 、異質又は変性した身体固有の蛋白質を使用すること１まそれと結び付いたアレ ルギーのリスクの基づき、危険である。

従来公知の超音波造影剤のレイれを用、レ一ても、血管投与後の選択的富化によ る十分な信号強度を有する器官描写は達成されない。従って、判定１よ一部分不 可能である。

本発明の課題は、一定のかつ再現可能な体積の他シ；、従来公知であるよりも著 しく長し１寿命、アレルギー能力を伴わない良好な相客性及びＲＥＳ内の細胞内 で、ひいてはまた肝臓又は肺臓内でも富イＬさせることカーできる、微粒子をベ ースとする超音波造影剤を提供することであった。

本発明によれば、この課題は、アミローゼ又１１合成の、生体分解可能なポリマ ー及びガス及び／又Ｉｔ　６０℃未満の沸点を有する液体からなる微粒子番こよ り解決される。

合成の、生体分解可能なポリマーとしてｌｉ、ｔ−＋β−１γ−又はξ−ヒドロ キシカルボン酸、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリアミド 、ポリアクリレート化されたサツカリドヌ１よポリオルトエステルが挙げられる 。

特に適当であるのは、 ポリ乳酸、 ポリ−ミーカプロラクトン、 乳酸及びグリコール酸又はξ−カブロラクトンカ１らなるコポリマー、 ポリヒドロキシ酪酸、 ポリヒドロキシバレリアン酸、 ヒドロキシ酪酸とヒドロキシノくレリアン酸のフポリグルタミン酸及び／又はリ シンからなるポリマー、ポリジオキサノン、 アミノ酸及び／又はテレフタル酸、フタル酸又Ｉｔベバシル酸からなるポリマー 又はコポリマー、ポリアクリルデキストラン、 ポリアクリル澱粉、 ポリアクリルアミド、 ポリウレタン、 ポリエステル、 ポリアセタール、 ポリアミノトリアゾール又は ポリアルキルシアノアクリレート が有利であることが立証された。

澱粉又は澱粉誘導体も同様に微粒子内Ｃ；含有されていてもよい。アミローゼが 適当であることカー判明した、それとゆうのもこれらの澱粉誘導体は良好な水溶 性及び包接化合物を形成する能力により優れているからである。

特に適当なアミローゼと（７ては、ンクロデギスト１）ン及びそれらの誘導体、 例えばα−１β−及びγ−シクロデキストリンが挙げられる。

該微粒子はガス及び／又は６０℃未満の沸点を有する液体を遊離の及び／又は結 合した形で含有する。超音波造影剤においてガス／液体混合物を使用することも 同様に可能である。

ガスとしては、例えば空気、窒素、希ガス、水素、二酸化炭素、アンモニア、酸 素、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン又はその他の炭化水素もしく はそれらの混合物を使用することができる。

包括可能な液体としては、 塩化インプロピノ呟 ジブロムジフルオルメタン、 インペンタン、 ジエチルエーテル、 ジメチルアミノアセトニ′・ 酸化プロピ１〜ン、 Ｎ−エチルジメチルアミン、 ブロムメタン、 Ｎ−エチルジメチルアミン、 塩化メチレン、 有利に、該微粒子は低い蒸気圧及び／又は低い沸点を有する物質、特にエーテル 注油を含有することもできる。

アミローゼからなる微粒子は被覆物質で被覆するのが特に有利である。この場合 、該微粒子を油、脂肪及び／又は表面活性物質で包囲しかつ水性媒体中に懸濁さ せることができる。

アミローゼからなる微粒子をマトリックス、特にポリマー構造で被覆するのが特 に有利である。

滲透活性物質、例えば食塩、ガラクトース、グルコース、フラクトースを添加す ることにより、生理学的等滲透圧を調整することができる。

本発明はまた、合成の、生体分解可能なポリマーからなる超音波造影剤を製造す る方法に関する。

本発明による超音波造影剤を製造するための有利な方法は、ポリマー又はコポリ マーを水と混和不能な１種以上の有機溶剤中に溶かしかっ引続き場合により別の 溶剤を添加した後に水中に乳化させかつ得られたエマルジョンを引続き濾過し、 場合により乾燥することよりなる。

もう１つの方法は、ポリマー又はコポリマーを気泡を含有する溶剤中に溶かしか つ引続き場合により別の溶剤又は別のポリマーを添加した後に沈澱させるか又は 水中に乳化させかつ得られた懸濁液又はエマルジョンを引続き濾過し、場合によ り乾燥することよりなる。後処理のためには、凍結乾燥法も好適である。

有利に、得られた生成物は微細に粉砕することができる。

前記方法において、溶剤としては例えばフラン、ペンタン、アセトン、ジオキサ ン、エチルアセテート、キシレン、塩化メチレン、シクロヘキサン又はヘキサン もしくはそれらの溶剤混合物を使用する。エマルジョンには乳化剤を乳化剤を添 加することもできる。

製造法のもう１つの別の変更実施形では、ポリマーから出発せずに、該ポリマー を形成する七ツマ−から出発する。その際には、モノマーを１種以上の有機溶剤 中に溶かしかつ水又は０．０１−０．ＩＮ塩酸５〜３０部中に場合により乳化剤 又は緩衝剤を添加して有機溶剤の沸点未満の温度で乳化させかつこのエマルジョ ンに第２の七ツマ−の０．２〜２０％の水溶液又は場合によりｐＨ値を高める物 質の溶液を加えかつ場合Ｉこより乾燥するようメこ作業する。

もう１つの作業法においては、モノマーを１１１［ｈの気泡含有液体内に場合に より乳化剤又は緩衝剤を添加して溶解又は分散させる。この溶液又は分散液に、 場合により第２の七ツマ−の０．２〜２０％の溶液又はｐＨ値を高める物質を溶 解した又はガス状の形で加えかつ場合により乾燥する。

例えば、第１のモノマーとしては、テレフタロイル−又はセバコイルクロリド又 はシアンアクリル酸エステルを、第２のモノマーとしてはＬ−リシンをかつ有機 溶剤としては例えば２−メチル−１，３−ブタジェン、ジオキサン、塩化メチレ ン、トルエン又はシクロヘキサンを使用する。

もう１つの別の方法によれば、超音波造影剤は、場合により乳化剤（０，０１〜 ５％）又は準乳化剤（０゜１〜５％）のような添加物を含有する七ツマ−の０゜ ５〜１０％の溶液又は分散液内にガス気泡を発生させかつその後架橋する物質及 び／又は反応パートナ−を添加する。

前記記載の超音波造影剤は、診断方法並びに又治療法のために使用することがで きる。

該造影剤の適用は、例えば注射により行う。

以下の実施例により本発明を説明する。

例１ ポリアクチド５００ｍｇを７ラン４ｍ（ｌ及びシクロヘキサンＱ、５ｍＱ中に溶 かしかつこの溶液を分子量１２，０００を有するポリオキシエチレンポリオキシ プロピレン−ポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ”’Ｆ　１２７）の０．１％の溶液４ ０ｒｎＱ中に乳化させる、その際温度は乳化中に１５℃未満に保持する。引続き 、該温度を有機溶剤を蒸発させるｔ；めに徐々に高める。引続き、生成した懸濁 液を凍結乾燥する。

例２ α−シアンアクリル酸ブチルエステル３００１１９を７ラン＋Ｓ＋ρ中に溶かし かつ該溶液を、分子量１２，０００を有するポリオキシエチレンポリオキシプロ ピレンーポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　”’　Ｆ　１２７）　１％を含有する０ ゜１Ｎ塩酸１０ｗ１ｌ中に乳化させる、その際温度は乳化中に１５°Ｃ未満に保 持する。重合を停止させた後に、生成した懸濁液を凍結乾燥する。

例３ ａ−シアンアクリル酸ブチルエステル２００１Ｒ９をイソプレン０．４ｔａＱ中 に溶かし、かつ分子量８，３５０を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピ レンーボリ？　−（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ”’Ｆ　６８）　１％を含有する０、０１ Ｎ塩酸３０＋ｌＩＱ中に乳化させる、その際温度は乳化中に１０°Ｃ未満に保持 する。重合を停止させた後に１該懸濁液をＯ、ｌ　Ｎ　ＮａＯＨで中和しかつ塩 化ナトリウムで等滲透圧にする。

例４ 、−シアンアクリル酸ブチルエステル４００ｍｙｔ−環化メチレン０．４ＩＩＩ Ｑ中に溶かし、かつ分子量１２，０００を有するポリオキシエチレンポリオキシ プロピレン−ポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ”’Ｆ　１２７）１％を含有する０、 ０ＩＮ塩酸６０ｔｎＩ２中に乳化させる、その際温度は乳化中に１０℃未満に保 持する。重合を停止させた後に、該懸濁液をＯ，ＩＮ苛性ソーダ溶液で中和しか つ塩化ナトリウムで等滲透圧にする。

例５ ポリカプロラクトン４００ｍｙを７ラン６！ｌΩ及びシクロヘキサン０．３＋Ｑ 中に溶かし、かつ分子量１２．０００を有するポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレン−ポリ？　−（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ”’Ｆ　１２７）の１％の溶液６０＋ ａｆｆ中に乳化させる、その際温度は乳化中に１５℃未満に保持する。引続き、 該温度を有機溶剤を蒸発させるために徐々に高める。引続き、生成した懸濁液を 凍結乾燥する。

例６ テレフタル酸二塩化物４００Ｉｌ１ｇをフラン２＋ｉ４中に溶かし、かつ分子量 １２．０００を有するポリオキシエチレンポリオキシプロビレンーボリマ−（Ｐ ｌｕｒｏｎｉｃ　”’Ｆ　１２７）の０．１％を含有する３％の炭酸ナトリウム 溶液５０ｒＡｌｌ中に乳化させる。０．１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ”’Ｆ　１２７ ５ｍ１２中に溶かしたＬ−リシン６０＋ｎを添加した後に、マイクロカプセルを 遠心分離しかつ数回　０．１％のＰｌｕｒｏ−ｎｉｃ”’Ｆ　１２７溶液で洗浄 する。使用前に、該懸濁液を塩化ナトリウムで等滲透圧にする。

例７ β−シクロデキストリン−インペンタン−包接化合物： 飽和β−シクロデキストリン溶液（１，８％）１００ｍＱを１０℃に冷却しかつ インペンタン３ＩＩＩＱを加える。超音波浴内で常時撹拌して、生成した難溶性 の錯体を沈澱させる。凍結乾燥及び濾過により、結晶形の沈澱物が得られる。Ｇ Ｃ測定に基づくインペンタン含量：０．２６％ 例８ β−シクロデキストリン−２−メチル−２−ブテン−包接化合物： 飽和β−シクロデキストリン溶液（１，８％）１００ｔｒ＋Ｑを１０℃に冷却し かつ２−メチル−２−ブテン３凋αを加える。超音波浴内で常時撹拌して、生成 した難溶性の錯体を沈澱させる。凍結乾燥及び濾過により、結晶形の沈澱物が得 られる。

例９ β−シクロデキストリン−２−メチル−１−ブテン−包接化合物： 飽和β−シクロデキストリン溶液（１，８％）１０ＱｍＱを１０℃に冷却しかつ ２−メチル−１−ブテン３ｒｎＱを加える。超音波浴内で常時撹拌して、生成し た難溶性の錯体を沈澱させる。凍結乾燥及び濾過により、結晶形の沈澱物が得ら れる。ＧＣ測定に基づく２−メチル−１−ブテン含量：０．８２％ 例１Ｏ β−シクロデキストリン−イソプレン−包接化合物飽和β−シクロデキストリン 溶液（１，８％）１００ｒｎＱを１０℃に冷却しかつイソプレン３ｒａＱを加え る。

超音波浴内で常時撹拌して、生成した難溶性の錯体を沈澱させる。凍結乾燥及び 濾過により、結晶形の沈澱物が得られる。ＧＣ測定に基づくイソプレン含量：１ ．０％ 例１１ β−シクロデキストリン−イソプロピルクロリド−包接化合物： 飽和β−シクロデキストリン溶液（１，８％）１００Ｉｌｆｆを１０℃に冷却し かつイソプロピルクロリド３Ｉを加える。超音波浴内で常時撹拌して、生成した 難溶性の錯体を沈澱させる。凍結乾燥及び濾過により、結晶形の沈澱物が得られ る。ＧＣｙＩＪ定に基づくイソプロピルクロリド含量：０．５％ 例１２ β−ンクロデキストリンーイソペンタンー包接化合物： 飽和β−シクロデキストリン溶液（１，８％）１００ｒａ（ｌを１０℃に冷却し かつインペンタン３Ｍβを加える。超音波浴内で常時撹拌して、生成した難溶性 の錯体を沈澱させる。凍結乾燥及び濾過により、結晶形の沈澱物が得られる。

例１３ キセノン／ミーシクロデキストリン−包接化合物：２００　ｃ＋ｉ３のオートク レーブ中で、飽和α−シクロデキストリン溶液（約１２％）ｌｏｏ＋ｍｆｆを７ 気圧下で室温で７日間キセノンでインキュベートする。該結晶質アダクトを吸引 濾過し、冷水で洗浄しかつ乾燥器内で塩化カルシウム上で乾燥させることができ る。

例１４ 二酸化炭素／ａ−β−シクロデキストリン接化合物２００ｃＩＩ＋３のオートク レーブ中で、飽和α−シクロデキストリン溶液（約１２％）１００１１１＋を７ 気圧下で室温で７日間二酸化炭素でインキュベートする。該結晶質アダクトを吸 引濾過し、冷水で洗浄しかつ乾燥器内で塩化カルシウム上で乾燥させることがで きる。

例１５ インペンタン／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−包接化合物： ２０％のヒドロキンプロピル−β−７クロデキストリン溶液１５ＩＩＩｎＩ：１ ０℃でインペンタン２＊Ｑを加え、超音波浴内で３分間超音波処理しかつ次いで ２６時間インキュベートする。生成した錯体は溶解して残留する。

例１６ イソプレン／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−包接化合物： ２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液１５＋＊ｆｆに１０ ℃でイソプレン２ｒｒｒＱを加え、超音波浴内で３分間超音波処理しかつ次いで ２６時間インキュベートする。生成した錯体は一部分溶解したままでありかつ一 部分白色の沈澱物として沈澱する。

例１７ ７ラン／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン−包接化合物： ２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液１５ａｆｆに１０℃ でフラン２ｍｍを加え、超音波浴内で３分間超音波処理しかつ次いで２６時間イ ンキュベートする。生成した錯体は一部分溶解したままでありかつ一部分白色の 沈澱物として沈澱する。

例１８ インペンタン／グーシクロデキストリン−包接化合物： ａ和、−シクロデキストリン溶液２０様にインペンタンＩｎ＜１を加え、超音波 浴内で３分間超音波処理する。生成しｔ：難溶性錯体を濾過により回収しかつ塩 化カルシウム上で乾燥する＠ ありかつ一部分白色の沈澱物として沈澱する。

例１９ イソプレン／ミーシクロデキストリン−包接化合物飽和ａ−ＣＤ−溶液２０ｍＱ にイソプレン１ｌＩＩ２を加え、超音波浴内で３分間超音波処理する。生成した 難溶性錯体を濾過により回収し塩化カルシウム上で乾燥する。

例２０ ７ラン／σ−シクロデキストリン−包接化合物：飽和σ−シクロデキストリン溶 液２０ｍ（ｌにフラン１ｍ（ｔを加え、超音波浴内で３分間超音波処理する。生 成した難溶性錯体を濾過により回収しかつ塩化カルシウム上で乾燥する。

例２１ インキュベーション容器内で、飽和α−シクロデキストリン溶液（５℃）１００ ｍ１２に超音波浴内での超音波処理下にユーカリ油４ｇを滴加しかつ更に３０分 間超音波処理する。その後、該バッチを冷却し、密閉した溶液内で４８時間振盪 する。生成した沈澱物を濾過により回収し、冷たいエタノールで洗浄し、液体窒 素内で凍結させかつ凍結乾燥する。

例２２ 飽和β−シクロデキストリン溶液１００＋ｘＲをゲラニオール２ｇと一緒に超音 波浴内で５℃で４時間超音波処理し、かつ次いで５°Ｃで２４時間インキュベー トする。生成した沈澱物を濾別し、冷たいエタノールで洗浄し、液体窒素内で凍 結させかつ凍結乾燥する。

例１４〜２２に関しては以下のことが当て嵌まる：結晶質沈澱物を適当な水性媒 体、有利には生理食塩水、グルコース又はりンゲル溶液に取りかつ次いで注射可 能にする。

国際調査報告 国際調査報告 Ｏε８９００つ６９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．微粒子からなる超音波造影剤において、微粒子がアミローゼ及びガス及び／ 又は６０℃未満の沸点を有する有機液体、又は合成の、生体分解可能なポリマー 及びガス及び／又は６０℃未満の沸点を有する液体からなることを特徴とする微 粒子からなる超音波造影剤。 ２．微粒子がアミローゼとしてシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導 体を含有する、請求項１記載の超音波造影剤。 ３．微粒子が合成の、生体分解可能なポリマーとして、α−，β−，γ−又はξ −ヒドロキシカルボン酸、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポ リアミド、ポリアクリレート化されたサッカリド又はポリオルトエステルを含有 する、請求項１記載の超音波造影剤。 ４．微粒子が６０℃未満の沸点を有する有機液体として、 １，１−ジクロルエチレン、 ２−メチル−２−ブテン、 塩化イソプロピル、 ２−メチル−１，３−ブタジエン、 ２−ブチン、 ２−メチル−１−ブテン、 ジブロムジフルオルメタン、 フラン、 ３−メチル−１−ブテン、 イソベンタン、 ジエチルエーテル、 ３，３−ジメチル−ブチン、 ジメチルアミノアセトン、 酸化プロピレン、 Ｎ−エチルジメチルアミン、 ブロムメタン、 Ｎ−エチルジメチルアミン、 塩化メチレン、 ベンタン、 シクロペンタン、 ２，３−ペンタジエン、 シクロベンテン 又はそれらの混合物を含有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の超音 波造影剤。 ５．微粒子がガスとして、 空気、 希ガス、 窒素、 酸素、 二酸化炭素、 水素、 アンモニア、 エチレン、 メタン、 エタン、 プロパン又は ブタンもしくはそれらの混合物を含有する、請求項１から３までのいずれか１項 記載の超音波造影剤。 ６．微粒子がエーテル性油を含有する、請求項１記載の超音波造影剤。 ７．アミローゼからなる微粒子が、油、脂肪及び／又は表面活性物質からなる疎 水性被覆物質で被覆されておりかつ水性媒体中に懸濁されている、請求項１，２ 及び４から６までのいずれか１項記載の超音波造影剤。 ８．アミローゼからなる微粒子がマトリックス、特にポリマー構造で被覆されて いる、請求項１，２及び４から７までのいずれか１項記載の超音波造影剤。 ９．滲透活性物質、特に食塩、マンニット、ガラクトース、グルコース、アラウ トースを添加することにより、生理学的等滲透圧が調整されている、請求項１か ら８までのいずれか１項記載の微粒子造影剤。 １０．請求項１または３から５までのいずれか１項記載の、合成の、生体分解可 能なポリマーからなる微粒子を有する超音波造影剤を製造する方法において、ポ リマー又はコポリマーを水と混和不能な１種以上の有機溶剤中に溶かしかつ引続 き場合により別の溶剤を添加した後に水中に乳化させかつ得られたエマルジョン を引続き濾過し、場合により乾燥することを特徴とする、超音波造影剤の製造方 法。 １１．請求項１または３から５までのいずれか１項記載の、合成の、生体分解可 能なポリマーからなる微粒子を有する超音波造影剤を製造する方法において、ポ リマー又はコポリマーを気泡を含有する溶剤中に溶かしかつ引続き場合により別 の溶剤又は別のポリマーを添加した後に沈澱させるか又は水中に乳化させかつ引 続き得られた懸濁液又はエマルジョンを引続さ濾過し、場合により乾燥すること を特徴とする、超音波造影剤の製造方法。 １２．溶剤として、フラン、ベンタン、アセトン、ジオキサン、エチルアセテー ト、ｐ−キシレン、塩化メチレン、シクロヘキサン又はｎ−ヘキサンもしくはそ れらからなる溶剤混合物を使用する、請求項１０又は１１記載の製造方法。 １３．エマルジョンに乳化剤を添加する、請求項１０又は１１記載の製造方法。 １４．請求項１及び／又は３から６までのいずれか１項記載の、合成の、生体分 解可能なポリマーからなる微粒子を有する超音波造影剤を製造する方法において 、モノマーを１種以上の有機溶剤中に溶かしかつ水又は０．０１〜０．１Ｎ塩酸 ５〜３０部を場合により乳化剤又は緩衝剤を添加して有機溶剤の沸点未満の温度 で乳化させかつこのエマルジョンに第２のモノマーの０．２〜２０％の水溶液又 は場合によりｐＨ値を高める物質の溶液を加えかつ場合により乾燥することを特 徴とする、超音波造影剤の製造方法。 １５．請求項１及び／又は３から６までのいずれか１項記載の、合成の、生体分 解可能なポリマーからなる微粒子を有する超音波造影剤を製造する方法において 、モノマーを１種以上のの気泡含有液体内に場合により乳化剤又は緩衝剤を添加 して溶解又は分散させかつこの溶液又は分散液に、場合により第２のモノマーの ０．２〜２０％の溶液又はｐＨ値を高める物質を溶解した又はガス状の形で加え かつ場合により乾燥することを特徴とする、超音波造影剤の製造方法。 １６．第１のモノマーとしてテレフタロイル−又はセバコイルクロリド又はシア ンアクリル酸エステルを、第２のモノマーとしてＬ−リシンをかつ有機溶剤とし て２−メチル−１，３−ブタジエン、塩化メチレン、トルエン又はシクロヘキサ ンを使用する、請求項１４又は１５記載の製造方法。 １７．請求項Ｉ及び／又は３から６までのいずれか１項記載の、合成の、生体分 解可能なポリマーからなる微粒子を有する超音波造影剤を製造する方法において 、場合により乳化剤（０．０１〜５％）又は準乳化剤（０．１〜５％）のような 添加物を含有するモノマーの０．５〜１０％の溶液又は分散液内にガス気泡を発 生させかつその後架橋する物質及び／又は反応パートナーを添加することを特徴 とする、超音波造影剤の製造方法。 １８．請求項Ｉから９までのいずれか１項記載の超音波造影剤を使用することよ りなるなる診断又は治療法。