JPH07507784A - ナノ小球の形態を有する，シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用 - Google Patents
ナノ小球の形態を有する，シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、活性分子を含有し得る寸法９０〜９００ｎｍのマトリックス型球形粒
子（ナノ小球）の形態を有する、シクロデキストリンを基材とする新規な分散性
コロイド系の製造及び適用に係わる。
サブミクロン粒子は、特にベルギー特許第８０８ ０３４号、同第８３９ ７４
８号、同第８６９ １０７号、フランス特許出願公開箱２ ５０４ ４０８号、
ヨーロッパ特許出願公開第０ ２７５ ７９６号及び同第０３４９４２８号から
既に公知である。
即ち、ベルギー特許第８０８ ０３４号及び同第８３９７４８号には、アクリル
酸またはメタクリル酸誘導体、例えばメチルもしくはブチルメタクリレート、メ
チルもしくはブチルメータクリルアミド、またはこれらの化合物の混合物などの
重合性物質から成るサブミクロン粒子が開示されている。上記様々なモノマーの
ミセル重合によって形成されるサブミクロン粒子は、生物活性物質の全体または
一部分を被覆する゛特性と、このようにして生物活性分子を保持した該粒子の非
経口投与を可能にする水性コロイド懸濁液をもたらす特性との両方を有する。
しかし、生物活性分子を保持したサブミクロン粒子の製造用として上記文献に記
載されているアクリル酸またはメタクリル酸誘導体のポリマーは実質的に安定で
、投与された組織中または腔内で長期間存在し、このことは特にヒト用医薬品中
に存在させて非経口投与した場合に欠点となる。
ベルギー特許第８６９ １０７号は上記欠点を、生物活性分子を保持する生体内
分解性ナノ粒子を開示することによって克服している。用いられた物質は、既に
外科において組織接着剤として用いられており、生体内分解性であることが知ら
れているアルキルシアノアクリレートポリマーである。
上記ナノ粒子の主要な欠点は、得られる粒子の構造、分解生成物の毒性、及び活
性物質の保持され方に関連する。
開示された方法では、非常に密なポリマー格子によって構成された粒子しか製造
できない。活性分子は吸着によってしか保持され得ず、結合率は比較的低いまま
である。そのうえ、ナノ粒子を構成するポリマーの分子量を制御することが困難
であり、また特に対生物用途のために、残留モノマー及びオリゴマー、必要であ
れば過剰な重合反応体（重合開始剤及び触媒）、並びに高濃度で用いたかまたは
生体適合性でない場合の界面活性剤は除去しなければならない。
しかし、精製（超遠心、透析）はしばしば困難であり、なぜならナノ粒子の濾別
はその寸法からして常に可能ではないからである。
タンパク質を基材とするナノ粒子も提案されており、このナノ粒子は特に、アル
ブミンなどのタンパク質の溶液の油中水乳濁液を熱変性させ（Ｋｒａｍｅｒ、Ｐ
、Ａ、。
Ｊ、 Ｐｈａｒ、 Ｓｃｉ、 ６３． ｐ、１６４６゜１９７４）、またはゼラ
チンなどのタンパク質の溶液を無機塩またはエタノールで脱溶媒和させ（Ｍａｒ
ｔｙ ｅｐ、５３． １９７８）、かつ前記いずれの場合も続いてアルデヒドで
硬化させることによって得られる。Ｋｒａｍｅｒのナノ粒子の主要な欠点は、高
分子出発物質の水溶液を油性連続相中に予め分散させて乳濁液を得なければなら
ないということである。上記乳濁液は非常に均質にしなければならないので、そ
のための界面活性剤及び装置（超音波処理機等）を用いることが適当寸法のナノ
粒子を得るうえで必須となる。Ｍａｒｔｙのナノ粒子の場合は甚だしい量の無機
塩を用いるが、この塩は過剰なアルデヒド、及び該アルデヒドの中和に用いる亜
硫酸塩及びメタ重亜硫酸塩同様除去しなければならない。
ヨーロッパ特許出願公開筒０ ２７５ ７９６号及び同第０ ３４９ ４２８号
には、所与の物質から成るナノ粒子を脱溶媒和法によって得る方法が開示されて
おり、この方法は二つの溶媒相の混合を含み、その際一方の溶媒は当該物質の非
溶媒であるが、他方の溶媒に可溶性である。
ヨーロッパ特許出願公開筒０ ３４９ ４２８号によるナノ粒子は所定条件下に
製造され、即ち溶媒の温度はタンパク質の凝析温度より低くなければならず、ま
た非溶媒のｐＨはタンパク質の等電点から隔たっていなければならない。
本発明は、天然シクロデキストリンのアシル化によって製造した改質シクロデキ
ストリンをナノ粒子の基材として提案する。上記改質シクロデキストリンは生体
内分解性であるという利点を有し、その投与後に活性分子が放出され、また用い
たアシル基のアルキル鎖の性質が互いに異なる改質シクロデキストリンを用いる
ことにより、適宜制御された生体内分解性の実現が可能となる。このような改質
シクロデキストリンとその製造は、特にＰｉｎｇ Ｚｈａｎｇ。
Ｃｈａｎｇ−Ｃｈｕｎ Ｌｉｎｇ、Ａ、Ｗ、 Ｃｏｔｅｍａｎ、 ｐａｒｒｏｔ
−Ｌｏｐｅｚ及びＨｏ Ｇａ１ｏｎｓがＴｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、３２． Ｎｏ、２
４゜ｐｐ、２７６９−２７７０． １９９１に述べている。
即ち本発明の主題は、ナノ小球の形態を有する、シクロデキストリンを基材とす
る新規な分散性コロイド系を製造する方法であって、
１）実質的に、アシル基で改質したシクロデキストリンを有機溶媒または有機溶
媒混合物に溶解させた溶液から成る液相を製造し、この液相には界面活性剤を含
有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、２）実質的に水または
水性混合物から成る第二の液相を製造し、この液相には界面活性剤を含有させて
もさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し得、
３）（１）または（２）で得られた一方の液相を穏やかに攪拌しながら他方の液
相に添加し、それによって実質的に瞬時に、必要に応じて前記活性分子を保持し
た改質シクロデキストリンナノ小球のコロイド懸濁液を得ることを特徴とする方
法である。
所望であれば、溶媒または溶媒混合物の全部または一部、及び水または水性混合
物の全部または一部を除去し、それによって所望のナノ小球濃度を有するコロイ
ド懸濁液か、またはナノ小球粉末を得ることができる。
本発明により用いる改質シクロデキストリンは特に、ヒドロキシル基、好ましく
はシクロデキストリンを構成する各グルコース単位の２位のヒドロキシル基を脂
肪族または芳香族アシル基でエステル化したシクロデキストリンであり、前記ヒ
ドロキシル基を、炭素原子２〜２０個、特に炭素原子６〜１４個のアルカノイル
基でアシル化したβ−シクロデキストリンなどの場合のように１個以上の官能基
で置換することも可能である。このような生成物はＰｉｎｇＺｈａｎｇ等により
、先に挙げた引例に述べられている。
活性分子は、好ましくは該分子を溶解させ得る相に添加し、特に該分子が油溶性
である場合は液相（１）に、水溶性である場合は液相（２）に添加する。
活性分子は医薬品成分、生物学的試薬、化粧品成分または化学物質であり得る。
本発明は、（そのまま用いる）単独の改質シクロデキストリンナノ小球か、また
は（その構造中に取り込んだ）上記活性分子を保持した改質シクロデキストリン
ナノ小球を得ることを可能にする。
液相（１）の有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパツール等といっ
たアルコールか、またはアセトンなどのケトンとし得る。
水または水性混合物（塩水、酸性化水、塩基性化水等）は液相（２）中の非溶媒
である。
本発明の方法は、（その推進にさほど影響しない）様々な温度、特に０℃から溶
媒の沸点までの温度で実施し得る。
液相（１）／液相（２）の体積比は、好ましくは０．１〜１とし得る。
１種以上の界面活性剤は特に、ステップ３で得られるコロイド懸濁液の０．１〜
１０重量％、好ましくは０．２〜２重量％の比率で存在させる。
“穏やかに攪拌”とは、５０〜５００ｒｐｍ、例えば１１００ｒｐで棒磁石を用
いるなどして液相（１）と（２）との混合物の均質化に十分なだけ攪拌すること
であると理解される。少量の生成物には必須でない。
最後に、ナノ小球のコロイド懸濁液は随意に濃縮、滅菌、緩＃（例えば生理的ｐ
Ｈに）、及び凍結乾燥し得る。本発明により得られるナノ小球には製造が可逆的
であるという利点が有り、本発明のナノ小球を溶解させ、得られた溶液から手続
きに従いナノ小球を製造することが可能である。
そのうえ、ナノ小球懸濁液は長期にわたって著しい安定性を示す。
リンタングステン酸でのネガ染色（ｎｅｇａｔｉｖｅｓｔａｉｎｉｎｇ）後に電
子遷移顕微鏡で観察すると、本発明により得られるナノ小球は実質的に球形の非
対照的な粒子の形態を有し、極低温破壊後にはマトリックス型の稠密な球形粒子
の形態を有する。
作業条件次第で、約９０〜約９００ｎｍ、好ましくは９０〜３００ｎｍで特に１
５０〜３００ｎｍの直径を有するナノ小球を得ることができる。
本発明により得られるナノ小球はその格子内に活性分子、例えばヒトまたは動物
用の医薬品分子や診断用薬剤を保持し得る。医薬品分子としては特に、薬理特性
を有する化学物質、例えばメトトレキセート、アクチノマイシンＤ１アドリアマ
イシン、ダウノルビシン、プレオマイシン及びビンクリスチンなどの抗有糸分裂
または抗新生物物質や、ペニシリン、セファロスポリン及びナリジクス酸などの
抗生物質、アミノグリコシド型抗生物質、及びパージニアマイシン類の抗生物質
、並びにホルモン物質、特にステロイドホルモンを挙げることができる。医薬品
分子は特に、インシュリン及びヘパリンなどの高分子化学化合物であり得、“医
薬品分子”という語は抗原、酵素、タンパク質、ウィルス、またはウィルス成分
、細菌成分もしくは細胞成分といった生物学的物質も包含する。本発明によるナ
ノ小球には、例えばフルオレセイン及び放射性ヒト血清アルブミンなどの診断用
薬剤も保持させ得る。
ヒトまたは動物用の医薬品において、本発明のナノ小球を経口、皮下、陵内、筋
肉内または静脈内投与する薬物のための輸送担体として、適当な賦形剤と共にま
たは賦形剤無しで用いることができ、その際本発明のナノ小球は組織中への拡散
によって全身治療に特に有利となる。
密な格子から成るナノ小球とは対照的に、本発明のナノ小球は著しく高い保持レ
ベルを可能にするという利点を有する。このことは、第一に格子内での保持と、
第二に導入分子がシクロデキストリンの分子内空隙に適した立体配座を有すると
いう条件下に前記空隙内での保持との二重の保持が可能であることに起因する。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例１
６−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の調製β−シクロデキストリンを構成
するグルコース単位の２位ＯＨがヘキサノイル基でエステル化されている、Ｐｉ
ｎｇ Ｚｈａｎｇ等の方法で製造したβ−シクロデキストリンを使用する。
相１
６−炭素改質β−シクロデキストリン ５０ｍｇアセトン ５０ｍ１
相２
Ｐ Ｉ ｕ ｒｏｎ ｉ ｃ （Ｒ） Ｆｅ２ ６２．５ｍｇ脱イオン水又は蒸
留水 ２５ｍ１
磁気撹拌しなから相１を相２に加える。媒質はすぐに乳白色になり、改質シクロ
デキストリンナノ小球が生成する。
レーザービーム回折計（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｊｃｓｌ！！Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ（Ｒ
））で測定したナノ小球の平均粒径は１８０ｎｍで、平均分散指数は０．０８で
ある。
懸濁液を減圧下で所望の容量（例えば５ｍｌぐらい）に濃縮してもよい。
ナノ小球懸濁液の外観は長期間（１４力月）放置した後も不変で、特に非可逆的
な沈降の兆候もナノ小球の粒径変化の兆候もない。
実施例２： （実施例１の変形例）
実施例１と同様に処理するが、アセトン相に水性相を加える。得られたナノ小球
は実施例１と同一の特性を有する。
実施例３： （実施例１の変形例）
実施例１と同様に処理するが、媒質を撹拌せずにアセトン相を水性相に加える。
得られたナノ小球の粒径は２００ｎｍであり、平均分散指数は０．５である。
実施例４： （実施例１の変形例）
実施例１と同様に処理するが、水性相に界面活性剤を加えない。得られたナノ小
球の粒径は２００ｎｍであり、平均分散指数は０．６である。
実施例５
６−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の滅菌製剤実施例１と同様に処理する
。次いで、懸濁液をオートクレーブ中、１２０℃で１５分間滅菌する。平均粒径
は滅菌後も実質的に不変である。
実施例６
６−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の凍結乾燥製剤
実施例１と同様に処理する。次いで、懸濁液を凍結乾燥する。クリオプロテクタ
ー（ｃｒｙｏ−ｐｒｏｔｅｃｔ。
ｒ）（マルトース、トレノ＼ロース等）の添加は必須ではない。凍結乾燥直後に
測定した平均粒径は不変である。
り泗ユ
１２−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の調製実施例１と同様に処理するが
、６−炭素改質シクロデキストリンの代わりに１２−炭素改質シクロデキストリ
ンを、即ちドデカノイル基でアシル化されたβ−シクロデキストリンを使用する
。ナノ小球の平均粒径は１．７２ ｎ ｍであり、平均分散指数は０．１である
。６−炭素改質の場合と同様にこれらのナノ小球をオートクレーブ中で滅菌して
凍結乾燥してもよい。
実施例８
１４−炭素改質シクロデキストリンナノ小球の調製実施例１と同様に処理するが
、６−炭素改質シクロデキストリンの代わりに１４−炭素改質シクロデキストリ
ンを、即ちテトラデカノイル基でアシル化されたシクロデキストリンを使用する
。ナノ小球の平均粒径は１１０ｎｍであり、平均分散指数は０．１である。６−
炭素改質の場合と同様に１４−炭素改質シクロデキストリンナノ小球をオートク
レーブ中で滅菌して凍結乾燥してもよい。
実施例９
各種イオン強度の存在下でのシクロデキストリンナノ小球の安定性
実施例１に記載の方法で処理する。改質シクロデキストリンナノ小球懸濁液をｌ
Ｑｍｌ容量に濃縮した後、これに塩化ナトリウムを徐々に加えて、塩化ナトリウ
ムの含量を増す。塩化ナトリウム濃度が血液と等張の濃度になると、ナノ小球懸
濁液は完全に安定し、等張濃度の３倍以上の濃度までは安定している。
実施例１０
酸性又は塩基性媒質の存在下でのシクロデキストリンナノ小球の安定性
実施例１に記載の方法で処理する。シクロデキスト１ノンナノ小球懸濁液を１０
ｍ１容量に濃縮した後、これに塩酸（ＩＮ）又は水酸化ナトリウム（ＩＮ）を徐
々に加えて、それらの含量を増す。ナノ小球懸濁液は完全に安定している。
実施例１１
シクロデキストリンナノ小球の温度安定性実施例１に記載の方法で処理する。シ
クロデキストリンナノ小球懸濁液を１０ｍ１容量に濃縮した後、各バッチを４℃
、２５℃及び４０℃にする。懸濁液は経時的に安定しており、１４力月貯蔵した
後に非可逆的な沈降も、ナノ小球の粒径変化も示さない。
実施例１２
塩の存在下でのナノ小球の調製
実施例１に記載の方法で処理するが、９０ｍｇの塩化ナトリウムを水性相に加え
る。１０ｍ１容量に濃縮したナノ小球懸濁液は、塩化ナトリウムを考慮した場合
血液と等張であり、ナノ小球の平均粒径は２００ｎｍであり、平均分散指数は１
である。懸濁液は経時的に安定しており、１４力月貯蔵した後に非可逆的な沈降
も、ナノ粒子の粒径変化も示さない。
溶媒相への非溶媒の添加
実施例１と同様に処理するが、シクロデキストリンを純粋アセトンではな（、ア
セトン／水混合物（９０／１０、ｖ ／ ｖ ）に溶解する。溶媒中にシクロデ
キストリンの非溶媒が少量存在すると、平均粒径が１８０ｎｍ、平均分散指数が
０．５のナノ小球が得られる。
実施例１４
超音波に対するシクロデキストリンナノ小球の安定性実施例１と同様に処理する
。シクロデキストリンナノ小球懸濁液を１０ｍ１容量に濃縮した後、シクロデキ
ストリンナノ小球懸濁液を３時間超音波洛中に置く。懸濁液は経時的に安定して
おり、１４力月貯蔵した後に非可逆的な沈降も、ナノ小球の粒径変化も示さない
。
実施例１５
親油性活性成分の存在下でのナノ小球の調製実施例１と同様に処理するが、２０
ｍｇのインドメタシンをアセトン相に加える。得られたナノ小球の平均粒径は２
００ｎｍであり、分散指数は０．５である。分散相中のインドメタシンを超遠心
分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取り込まれた活性成分の量は最初の量
の７０％に相当する。
実施例１６
ドキソルビシンを含むナノ小球の調製
実施例１と同様に処理するが、５ｍｇのドキソルビシンを水性相に加える。得ら
れたナノ小球の平均粒径は２００ｎｍであり、平均分散指数は１である。分散相
中のドキソルビシンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取り込ま
れた活性成分の量は最初の量の６０％に相当する。
実施例１７
プロゲステロンを含むナノ小球の調製
実施例１と同様に処理するが、１５０ｍｇのプロゲステロンを相１に加える。得
られたナノ小球の平均粒径は１２Ｑｎｍであり、分散指数は０．２である。分散
相中のプロゲステロンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取り込
まれた活性成分の量は最初の量の６０％に相当アムホテリシンＢを含むナノ小球
の調製実施例１と同様に処理するが、６ｍｇのアムホテリシンＢを相１に加える
。得られたナノ小球の平均粒径は１８０ｎｍであり、分散指数は０．２である。
分散相中のアムホテリシンを超遠心分離にかけて定量したところ、ナノ小球に取
り込まれた活性成分の量は最初の量の９０％に相当する。
実施例１９
親油性染料５ｕｄａｎ ｍを含むナノ小球の調製実施例１と同様に処理するが、
５ｍｇの５ｕｄａｎ ｍを相１に加える。少量が沈殿し、フィルター上に残存す
る。
得られたナノ小球の平均粒径は１３０ｎｍであり、分散指数は０．２である。
本発明の方法で得られたナノ小球は多数の技術分野で適用され得る。
ナノ小球は、ヒト及び動物治療での活性成分“ベクター新たな作用部位、特に細
胞内部位、更にはリゾソーム内部位への到達；
既知の活性成分での新しい投与経路の使用、活性成分の安定性及び／若しくは吸
収の向上、又は血管内注射可能形態の不溶性活性成分の生成；
好ましい作用部位をより良い標的とすることによる及び／又は部位から望ましく
ない、更には毒性の作用を遠ざけることによる組織中の活性成分の分布変化（治
療指数の改善）
を可能とする。
薬学的には、これらのコロイド状シクロデキストリン分散液により、特に注射可
能形態の不溶性医薬品の調製及び医薬活性成分の安定化が可能となり得る。
植物薬学の分野では、ナノ小球は殺虫剤、農薬等を搬送し得る。このような寸法
では、小成からの浸透を高めることによりより強力な作用が得られ得る。分散液
が低粘度であれば、非常に小寸法の液滴形態での噴霧が非常に簡単になる。これ
らの液滴は、適用範囲が広くなるためにより効果的である。
美容学的には、シクロデキストリンナノ小球はアンチラジカル物質（ａｎｔｉ−
ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔＳ）等を皮膚に輸送し得る。
一般に塗料、フェス及び表面処理の分野では、ナノ小球により、非常に低粘度で
、噴霧又は塗布が簡単であり、必要とあれば粘度又は更には付着性を高める（適
切なビヒクル中にナノ小球を再度懸濁させる）ことのできる水性分散液形態の顔
料、反応体及び剥離剤を搬送することができる。
ナノ小球の粒径が小さいために、デポジットが非常に細かくなり、また例えば顔
料着色の均質性が非常に高くなる。
本発明で得られたナノ小球は、印刷及び電子複写の分野、織物及び繊維若しくは
他のものの表面処理の分野、写真の分野、潤滑の分野、又は農業の分野で使用さ
れ得る。
補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）過
平成６年１２月１６日
Claims (12)
- １．ナノ小球の形態を有する、シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コ ロイド系を製造する方法であって、１）実質的に、アシル基で改質したシクロデ キストリンを有機溶媒または有機溶媒混合物に溶解させた溶液から成る液相を製 造し、この液相には界面活性剤を含有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子 を添加し得、２）実質的に水または水性混合物から成る第二の液相を製造し、こ の液相には界面活性剤を含有させてもさせなくてもよく、かつ活性分子を添加し 得、 ３）（１）または（２）で得られた一方の液相を穏やかに撹拌しながら他方の液 相に添加し、それによって実質的に瞬時に、必要に応じて前記活性分子を保持し た改質シクロデキストリンナノ小球のコロイド懸濁液を得ることを特徴とする方 法。
- ２．溶媒または溶媒混合物の全部または一部、及び水または水性混合物の全部ま たは一部を除去し、それによって所望のナノ小球濃度を有するコロイド懸濁液か 、またはナノ小球粉末を得ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- ３．液相（１）の溶媒をアルコール及びケトンまたはこれらの混合物の中から選 択することを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
- ４．改質β−シクロデキストリンが脂肪族または芳香族アシル基でアシル化した β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- ５．改質シクロデキストリンが炭素原子２〜２０個のアルカノイル基でエステル 化したβ−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
- ６．改質シクロデキストリンが炭素原子６〜１４個のアルカノイル基でエステル 化したβ−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
- ７．活性分子がヒトもしくは動物用の医薬品活性成分もしくは医薬品前駆体、生 物学的試薬もしくは化粧品成分、ウイルス、ウイルス成分、細菌成分もしくは細 胞成分、抗原、アレルゲン、または酸素であることを特徴とする請求項１から６ のいずれか１項に記載の方法。
- ８．液相（１）／汝相（２）の体積比が０．１〜１であることを特徴とする請求 項１から７のいずれか１項に記載の方法。
- ９．凍結乾燥によって水を全部除去することを特徴とする請求項２に記載の方法 。
- １０．１種以上の界面活性剤をステップ３で得られるコロイド懸濁液の０．１〜 １０重量％、好ましくは０．２〜２重量％の比率で存在させることを特徴とする 請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
- １１．請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法で得られる改質シクロデキ ストリンナノ小球の、医薬品活性成分または化粧品活性成分のための輸送担体と しての使用。
- １２．請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法で得られる改質シクロデキ ストリンナノ小球の、化学製剤のための輸送担体としての使用。
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|---|---|---|---|
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| FR92/07287 | 1992-06-16 | ||
| PCT/FR1993/000594 WO1993025195A1 (fr) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | Preparation et utilisation de nouveaux systemes colloidaux dispersibles a base de cyclodextrine, sous forme de nanospheres |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07507784A true JPH07507784A (ja) | 1995-08-31 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6501203A Pending JPH07507784A (ja) | 1992-06-16 | 1993-06-16 | ナノ小球の形態を有する，シクロデキストリンを基材とする新規な分散性コロイド系の製造及び使用 |
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