JPH03504608A

JPH03504608A - テトラ‐アザマクロサイクルおよびその製造法

Info

Publication number: JPH03504608A
Application number: JP2503007A
Authority: JP
Inventors: パーカー，デビッド; イートン，マイクル　アンソニー　ウイリアム
Original assignee: セルテック　リミテッド
Priority date: 1989-02-10
Filing date: 1990-02-12
Publication date: 1991-10-09
Also published as: DE69018662T2; EP0382582B1; GB8903023D0; ATE121412T1; CA2026322A1; AU5043690A; AU633877B2; EP0382582A1; WO1990009388A1; DE69018662D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】テトラ−アゾマクロサイクルおよびその製造法発明の分野この発明は機能を付与したテトラ−アゾマクロサイクル、その金属複合体、機能を付与したテトラ−アゾマクロサイクルとその金属複合体を含む共役化合物およびその診断と治療への使用に関する。

発明の背景蛋白質、ペプチドその他のよシ小さな分子へに金属イオンを結合させる技術は急速に発展し、それ等は研究面に、工業面にそして特に医薬に多くの証明されかつ潜在的な用途を有する。

近年、この技術の開発の背後で大きな原動力となったのは、抗体、特にモノクローナル抗体に金属イオンを結合できることであった。そのような金属を標識し九抗体は？＃に医薬において広く有用なことが分シ、医薬では例えば金属イオンを特定の組織型に生体内又は生体外で標的とするために使用されてきた。従って、金属ｔ−標識した抗体は特定の組織型をつきとめるＯＫ（例えば金属イオンを何らかの方法で検出できるコンピュタ−を利用した断層撮影技術において使用するのに）および細胞疾患の治療に（例えば金属イオンが細胞毒性放射性核種となる哺乳動物の腫瘍を治療するのに）適用性を有する。

従来は、抗体のような蛋白質に金属イオンを結合させるには、抗体と共有結合した非環式中レート、例えば置換したジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＧａｎｓｏｗＯ，Ａ、等による、「Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　、　　１９８６年、２５巻、２７７２頁）又はエチレンシアミンテトラ酢酸（Ｍｅａｒｅｓ　Ｃ，Ｆ、等による「Ａｃｅ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、Ｊ、　１９８４れた。然し、そのような非環式複合体は酸触媒による脱複合化（ｄｅｃｏｍｐｌｅｘａＬｉｏｎ）又は血清中のＣａ”＋又はＺｎ”＋による競合的キレート結合の結果として、又はトランスフェリンとの競合の結果、生体内で不安定な傾向がある（　Ｍｏｅｒｌｅｉｎ　Ｓ、Ｍ、等による、「Ｉｎｔ、　Ｊ。

ＮｌＩＣ，Ｍａｄ、　Ｂｌｏｌ、Ｊ　、　１９８１年８巻、２７７頁）。

安定性を欠くことは、体内に複合化していない金属原子を生じることになシ、その金属原子は健康な組織（例えば骨髄）に細胞毒の影響を有し、又は造影技術の信号対雑音比を著しく減する。

抗体の標識化に非環式キレート化合物を使用する可能な別法は、以前から広く示唆されているマクロサイクルの配位子を使用することである（　Ｇａｎａｏｗ　Ｏ，Ａ、等による、「Ａｍ　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　Ｓｙｍｐ、　Ｓａｒ、Ｊ　＊　　１９８４年。

２４１巻、２１５頁、英ｆｆｌ特許第２１２２６４１号明細書、およびＭｏｉ　Ｍ、に、等による、「Ａｎａｌ、　ＢｉｏＣｈｅｍ−ｍ１９８５年、１４８巻、２４９から２５３頁）、更に最近、テトラ−アゾマクロサイクルは、金属結合能があシ、抗体と共役し得ることが記述されている（国際特許出願第ＷＯ３７１０５０３０号明細書および第ＷＯ３９１０１４７６号明細書、およびＭｏｉ　Ｍ、　Ｋ、等による「Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　、　　１９８８年、１１０巻。

６２６６頁）。

本発明者は、金属イオンと速度論的に不活性な複合体を形成し得る新規な、機能を付与したテトラ−アゾマクロサイクルを見出した６本発明のマクロサイクルは蛋白質、特に抗体に結合して、金属と良好な結合割合で結合し得る共役化合物を供し、生体内で安定な複合体を得、そして有利な生物学的分配プロファイルを有する複合体を供するのに特に有用である。

本発明の１つの側面によれば、一般式（１）：（式中、ｍおよびｎは同−又は異な）、０又は整数１．２又は３であ〕、ｄｅ−１０又は整数１．２又は３であシ、ｑは０又は１から６の全てを含む整数であシ、Ｒ，Ｒ”。

Ｒ２およびＲ３は同−又は異なシ、水素原子又は基−ｐ（０）（ＸＨ）Ｒ’　（Ｘは酸素又は硫黄原子であシ、セしてＲ４は水素原子又はアル中ル又はアルコキシ基である）であるが、但し、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”およびＲ３の少くとも１つは−Ｐ（０）　（ＸＨ）Ｒ’　ｉ　ｆ　６　！！＋、Ｌは共有結合又は結合基であり、Ｚは水素原子又は反応性官能基である）を有する化合物およびその金属複合体および／又は塩である。

弐ｒｌ）の化合物中、Ｒ４で示すアルキル基は例えばメチル又はエチル基のよりなＣ１−６アルキル基でよい。

Ｒ４で示すアルコキシ基はメトキシ又はエトキシ基のようなＣよ一６アルコキシ基でよい。

一般に、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が同一であり、各は基−Ｐ（０）（ＸＨ）Ｒ４である、式（１）の化合物が好ましい。

ｑが１から６の整数であシ、特に整数１であるこの型の化合物が好ましい１％に有用な式ｆｉｌの化合物はＲ１Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ基−Ｐ（０）　（ＯＨ）Ｈ。

−Ｐ（０）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（ＯバＯＨ）　ＯＣＨ３又は−Ｐ（０）　（ＯＨ）ＯＣＲ２ＣＨ３でおるものである。この種の化合物において、ｑは１から６の整数が好ましく、特に整数１が好ましい。

式（１）の化合物において、基りの性質は、それが結合基である時、化合物（１）およびそれ等の金属複合体の有用性に実質的に影響することなく、広く変化さすことができる。従って、Ｌは適当な任意の有機基でよく、例えば任意に一〇− 又は−８−から選択された１つ以上のヘテロ原子によって、又は１つ以上の−Ｎ（Ｒ’）−（Ｒ’は７Ｘ［Ｅ原子又はＣ１−６７ルキル基である）　、　−ＣＯＮ（Ｒ５）−。

−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、脂環式の、芳香族の、又はヘテロ芳香族の基を任意に介在する、任意に置換した脂肪属炭化水素鎖であることができる。

上記の定義において、そして同じような関係で、下文中に現れた時は何時でも、脂環式の又は芳香族の基に使用した用語「を介在する」は、これ等の特定基は、Ｌによって示す炭化水素鎖の末端炭素原子が連鎖の反対端でマクロサイクルに結合する炭素原子に付加的に連結存在しうろことを意味する。

従って、例えばＬは、１つ以上の一〇−又は−８−原子又はＣ５−８シクロアルキレン（例えばシクロペンチレン又はシクロヘキシレン）、Ｃ６−□２芳香族（例えばフェニレン又は置換フェニレン）％Ｃｌ５−１０へテロ芳香族（例えば７ラニル、ビリツル）、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ１１）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−基を任意に介在する、任意に置換した直鎖の又は分枝鎖のＣ１−１０アル中レンｔ　ｅｌ−１０フルケニレン、又はＣ２−２０アル中二レンであることができる。

鎖り上に存在し得るｆ換基の例は、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子）又はＣ１−６７ルコ中シ（例えばメトキシ又は工）＋シ）、とドロキシ、ニトロ、−ＮＣＲ’）（Ｒ））、（Ｒ６は水素原子又はＣ１−６アル中ル基であり、そしてＲ７はＣ□−６アル中ル基、例えば−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２でアル）、又ハ置換アミド、例えば式−（ＣＨｔ　）　ｎＣ０Ｎ　（Ｒ’　）　（Ｒ”　）　（式中、ｎは０又は１から４の整数であ）、Ｒ８は水素原子又はＣ１−６アル中ル基、例えばメチルであシ、そしてＲ９は任意に置換したＣ１−６アルキル基である）から選択された基である。

Ｒ９によシ示した置換アルキル基は、例えば１つ以上のハロゲン原子、又はニトロ、アミノ又はヒドロキシ基によって置換されたＣ１−６アルキル基でおる。

一般に式（１）の化合物において、結合基は１つ以上の−ｏ−又バーｓ−原子又ハシクロヘキシレン、フェニレン、置換フェニレン、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３） −、−ＣＯＮＨ−１−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）−、−ＮＩ（Ｃｏ−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃｏ−基を任意に介在する、任意に置換したＣ１−１０フルキレン、（特にメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はへ中シレンのよりなＣＸ−６アルキレン）％Ｃ２−１０アルケニレン又はＣ２−１０アルキニレン鎖であるのが好ましい。

Ｌで示した結合基の特定例は、例えば−（ＣＨ２）ｄ−−（ＣＨ２）ｄＮＨＣＯ（ＣＨａ）ｅ−（式中、ｅは１から４の整数である）および−（ＣＨａ）ｄＮＨｃｏ（ＣＨｇ）。ＯＣＲ，−である。

式（１）の化合物中で２で示した反応性官能基は、チオール、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、芳香族又はヘテロ芳香族基と反応し得る任意の基であることができる。芳香族基は、例えばフェノール基を含む。ヘテロ芳香族基は例えばイミダゾリル２Ｔｆを含む。

従って、２は例えば、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素原子、又は− ８Ｈ、−ＮＨ２、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）又はそれ等の誘導体、（例えば− Ｎ（ＣＨ，）ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ８ＮＨＮＨ，、又はフェニルヒドラゾン）、−ＮＣＯ、−ＮＣ８、−ＣＯＲＩＯ（Ｒ１’は塩素又は臭素原子のようなハロゲン原子）、又はＮｓ　、Ｃｚ−ａ　　アルコキシ（例えばメトキ７　）　ｓ　Ｃ６−１ｍアリールオキシ（例えばニトロフェニルオキシ又ハシニトロフェニルオキシ）、イミヂルオキシ（例えばスクシンイミデルオ午シ）又はイミダゾリルオ中シ基である〕、イミド（例えばマレイミド）、式−Ｈａ　ｋｌ−Ｃ（Ｈａ　ｔ”）−ＣＨ＠のビニル基（Ｈａｔ”およびＨｅｍ”は同−又は異なシ、各は含窒素複素環基、例えばピリデル基であシ、又はＨｅｔｌは式の含窒素複素環基である）、又社式のジオン（Ｒ１１はＣ□−、アルキル、例えばメチル基である）であることができる・式（１）の化合物の金属複合体は、金属が２価又は３価陽性である複合体を含み、配位数６以上、特に８を有する。このような金属の例にはインジウム（Ｉｎ）、銅（Ｃｕ）、鉛（ｐｂ）、ビスマス（Ｂｉ）　、イツトリウム（Ｙ）、ガリウム（Ｇａ）　％テルビウム（Ｔｂ）　＊ガドリニウム（Ｇａ）およびスカンジウム（Ｓｃ）を含む。’／　、　Ｇａ　、　Ｔｂ　、　Ｇｄ、Ｓｃ、およびＩｎは好ましく、Ｉｎ１Ｙ、ＧｄおよびＧａは特に好ましい、一般に金属は放射性同位元素が好ましい、イツトリウム、とシわけ９０ｙが特に好ましい。

一般に、式（１）の化合物に金属を最適に結合させるには、環の大きさを選択し、適当ならば、基（ＣＨ２）、Ｒ、−（ｏＨ２）、Ｒ１、−（Ｃ１（２）、Ｒ２オよび／又は−（ｃＨａ）ｑＲ３を選択して電位配位数をＭｉ４節することによシ達成される。従って、特に重要な式（１）の化合物は、式中ｄが整数１でるる化合物である。特に有用な化合物は、式中ｄが整数１であり、ｍが整数１又は２であり、セしてｎが腫数１又は２でるる化合物である。一般に式（１）〔式中− （ＣＨ２）ｑＲ、−（ＣＨ２）ｑＲｌ、−（ＣＨ２）Ｒ２および−（ＣＨ２）ｑＲ’はそれぞれ−ＣＨ２Ｐ（０）（ＯＨ）Ｒ４（Ｒ４は−Ｈ２ＣＨ３、−０ＣＲ３又は−０ＣＲ２０Ｈ３である）〕の化合物は特に有用である。

式（１）の化合物の塩は、塩基との塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、又は臭化水素酸塩又は塩酸塩のような酸付加塩を含む。医薬的に受容可能な塩が特に好ましい。

本発明の化合物の重要な基は式（Ｉａ）：（式中、Ｒ、Ｒ”　、　Ｒ２，Ｒ’　、　Ｌ　オよび２は式（１）テ示シたと同様である）および金属複合体および／又はそれ等の塩である。

Ｒ，Ｒ１，Ｒ”、オヨびＲ３カッｔ１．ぞしＰ（０）（ＯＨ）Ｒ４テあシ、Ｒ４は一〇ＣＨ２ＣＨ，又は特に、−Ｈ又は−ＣＨ３である、この種の化合物は特に好ましい。

式（１ａ）の化合物のｑは整数１が好ましい。

Ｌが結合基（％に式（１）の化合物と同一であるとみなされるもの）である式（１ａ）の化合物は特に有用である。

式（ｊａ）　Ｏ化合物中０２は反応性官能基（特に式（１）の化合物と同一であるとみなされるもの）が好ましく、特に式−ＮＨ２、−ＣＯＲＩＯ，−Ｈａｔｌ −Ｃ（Ｈａｔ２）−ＣＨ２、（ミ）”のジオンが好ましい。

式（１ａ）の化合物のインジウム、イツトリウムおよびガドＩＪ　ニウム複合体が特に有用である。

特に有用である、式（１）の別の化合物は、化合物中のＬが共有結合であシ、セして２が水素原子であるものである。この種の化合物のガドリニウム複合体は望ましく、特に式（１ａ）　（ｑは整数１であ）、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（ｏ）（ｏＨ）Ｒ４テあ夛、Ｒ４は−Ｈ又は−ＣＨ３であシ、Ｌは共有結合であシ、そしてＺは水素原子である）の化合物のガドリニウム複合体が特に好ましい。

式（１）の化合物およびその金属複合体および／又はその塩は、生体外および生体内で造影剤として診断上の用途を有する。式（１）の化合物およびその金属複合体および／又はその塩は細胞毒剤であシ、異常な細胞障害の治療に、例えば腫瘍の治療に使用される０診断上のおよび／又は治療剤として使用のため、その混合物は、金属複合化剤として既に使用中の通常の方法（例えば製剤および診療）を利用して、使用することができる。

造影剤又は細胞毒剤として式（１）の化合物を使用するためには、その化合物を他の分子、例えば蛋白質、特に抗体、ペプチド又は炭水化物に結合させて共役化合物を形成するのが一般に好ましく、そして式（１）の化合物は特にこの目的での使用によく適している。

従って、式（１）の化合物は、蛋白質、ペプチド又は炭化水素内にあるチオール、アミン、カルボ中シル、ヒドロキシル、アルデヒド、芳香族の又はヘテロ芳香族の基によ多結合することができる。

本発明の好ましい側面として、式（１）の化合物又は金属複合体および／又はその塩を包含し、抗体と結合した共役化合物を供する。

本発明の共役化合物は蛋白質、ペプチド又は炭化水素分子の何れか１つと結合した、１分子以上の式（１）の化合物を含むことができる。

特別の側面として、本発明は、式■ （式中、ｍｓ　’ｌ＊　ｄａ　ｑ＊　Ｒｅ　Ｒ”＋Ｒ”＋”およびＬは式（１）で示したのと同様であシ　ｚｌは反応性官能基であシ、Ｗは０又は整数１であシ、２は整数１又はそれ以上であシ、Ａｂは抗体である）の共役化合物およびその金属複合体およびその塩を供する。

式■の化合物において、ｚｌで示す残基又は反応性官能基は一般に式（１）で示したと同様な反応性官能基Ｚの残基でよい。

特にｚｌは例えば−８７、−ＮＨ−−ＮＨＮ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｎ−。

−ＮＨＣＯＮＨＮ−、−ＮＨＣ８ＮＨＮ鴫、　　−Ｎ（Ｐｈ）Ｎ−（Ｐｈはフェニルである）、−ＮＣ（０）−、−ＮＣ（Ｓ）　、　　−ＣＯ−。

であることができる。

式■の共役体中の抗体は一般に免疫グロブリンに属することができる０例えば、それは免疫グロブリンＭ抗体又は、特に免疫グロブリンＧ抗体である。その抗体分子は動物、例えば鴫乳動物起源であることができ、例えばねずみ科の動物、ねずみ又は人間起源であることができる。それは天然の抗体又はその断片でよく、又は必要ならば組換え抗体又は抗体の断片、Ｐｐち組換えＤＮＡ技術を使用してつくった抗体分子又は抗体断片であることができる。

特定の組換え抗体又は抗体断片は、反結合部位を有するもの、例えば１つの抗体の超可変性又は相補性の決定領域を第２の異なる抗体の可変性の枠領域に結合したもの（欧州特許第２３９４００号明細書に記載）、（２）　　非−Ｆｖ配列を他の異なる抗体の非−Ｆｖ配列によって置換した組換え抗体又はその断片（欧州特許第１７１４９６号、第１７３４９４号および第１９４２７６号明細書に記載）、又は（３１実質的に天然免疫グロブリンの構造を有するが、抗体内のヒンジ領域は天然免疫グロブリン中に見られるものと異なる数のシスティン残基含有し、又は組換え抗体又はその断片の表面ポケット内の１つ以上のシスティン残基は天然免疫グロブリン中にある他のアミノ酸残基の位置にある、組換え抗体又はその断片（国際特許出願第ＷＯ３９１０１９７４号および第ｗｏ８９１０１７８２号明細書にそれぞれ記載）を含む。

抗体は〆リフローナル又は、好ましくはモノクロナール起源のものでよい。それはかなシ多数の抗原決定基に対し特異的であることができるが、１つに特異的であるのが好ましい、抗原決定基はノ・ブテンすなわち任意の抗原と結合した抗原決定基であることができる。

特定の抗原には動物、例えば人間〔例えば正常な動物組織又は器官の細胞に関連する抗原、腫瘍細胞に関連する抗原（例えばガン胎児性抗原又はアルファ胎児蛋白質のような腫瘍性胎児抗原、絨毛性がナトトロピンおよび胎盤性アルカリホスファターゼのような胎盤抗原、および前立腺の酸ホスファターゼおよび前立腺特異的抗原のような前立腺抗原）およびフイデリンスは血小板のような体液の成分に関連する抗原〕、ウィルス、細菌および菌類に関連するものを含む。

好ましい側面として、この抗体は腫瘍Ｍ胞に関連する抗原、特に人間の乳房および結腸腫瘍に関連するＴＡＧ　−７２抗原上の１つ又はそれ以上のエピトープを識別しかつ結合することが可能である。特に好ましいこの種の抗体はモノクローナル抗体Ｂ　７２．５　（、Ｃｏ１ｃｈｅｒＤ９等による、「Ｐｒｏｃ、　Ｎａｋ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、Ｊ　、米国、１９８１年、７８巻、３１９９頁）又はその断片、特にＦ（ａｂ’）断片である。

一般に抗体Ａｂは式（２の共役体の残部（即ちマクロサイクルおよび結合基）に、抗体内にある適当な反応性原子又は基、例えば窒素又は特に硫黄原子により結合する。抗体分子はマクロサイクルおよび結合基と結合し得る１つよシ多い反応性基を有し得るとは認識できよう。例えば、式（２）共役体内のＺは特定の抗体分子又は断片に結合したマクロサイクルの数によって整数１．２．３，４．５．６又はそれ以上であることができる。

式（２）の共役体のインジウム、および特にイツトリウム複合体は特に有用である。

式（１）の化合物内のｍ＋　ｎ＋　　ｄ＋　　Ｑ＋　　Ｒ＊　　Ｒ”、Ｒ２，Ｒ３およびり、および式（１）の化合物の種類に対する定義および選択は式（２の共役体にも適用できる。

特に有用な本発明の共役体は式（１ａ）の化合物、又は金属複合体および／又はその塩を包含するものである。これ等の共役体のインジウム、および特にイツトリウム複合体は特に重要である。

式（１）および（２）の化合物は、通常の実施方法で使用する几めに処方することができ、従って本発明の別の側面によれば、犬山の化合物、又は式■の化合物又はそれ等の金属複合体および／又は塩と、１つ又はそれ以上の医薬として許容できる担体を含む組成物を供する。

本発明の特に適切な組成物は非経口的な投与、特に静脈注射による投与に適応するものである。この種の適当な製剤には、式（１）又は（２）の化合物の等張塩類溶液を含む。

本発明の製剤中に使用する式（１）又は■の化合物の量は意図する用途（即ち造影又は治療）および意図する細胞標的のような他の変化する物によシ変わるが、この種の試薬の通常の実施方法により容易に決めることができる。

本発明の化合物は次の方法によシ製造することができ、その方法中で基および記号、Ｒ、Ｒ１，Ｒ”　、　Ｒ３，ｍ。

ｎ、ｄｏ　　ｑ＊　Ｌ、Ｚ、　Ａｂおよび２は別に示す以外は、式（１）および ■で示したのと同様である。最絡製品として金属複合体を望む場合には、金属原子との複合化は下記する如く、工程の最終段階で行うことができ、又別法として、必要なマクロサイクル構造が与えらる製法の場合には、よシ早い段階で金属を複合化するのが望ましい。

以下の方法では、以下論する如く、基２は保護された状態でおるか、又は基の前駆物質を含有する出発物質を使用するのが望ましい。

次に本発明のその他の側面によれば、式（１）の化合物（ｑは整数１から６であシ、基Ｘがある場合には基Ｘは酸素原子である）又はその金属複合体は式（りの対応する化合物、又はその金属複合体と、試薬Ｄ（ＣＨ２）ｑＰ（０）（ＯＲ１３）Ｒ’ｏｒ　Ｄ（ＣＨ２）ｑＰ（０）（ＯＲ１３）２（ｗｈｅｒｅ　Ｄ（式中、Ｄは置換可能な基、例えば臭素原子のようなへ〇デン原子又はメタンスルホニルオ中シ基のようなスルホニルオΦシ基であり　Ｒ１３はＣ１−ｔアルキル、例えばメチル又はエチル基でアシ、そしてｑおよびＲ４は前に示したと同様である）との反応によシ製造することができ、必要ならば続いて加水分解をする。

反応は水のような溶媒又は、ニトリル（例えばアセトニトリル）又はアルコール（例えばエタノール）又は７ミド（例えばジメチルホルムアルデヒド）ノような有機溶媒中で、アルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムの炭酸塩、又はナトリウム、カリウム又はリチウムの水酸化物のような塩基の存在下で、上昇温度例えば還流温度で行うことができる。

適当な場合には、加水分解は適当な溶媒中、例えばエタノールのようなアルコール中の水酸化ナトリウム中上記のような塩基を使用して行うことができる。

この反応において、基Ｚは保護された状態であることが必要である。Ｚの性質によシ、通常の保護基を使用することができ、必要な反応が終れば標準方法を使用して除去することができる。

試薬Ｄ（ＣＨ２）、Ｐ（０）（ＯＲ１３）Ｒ’およびＤ（ＣＨ２）、Ｐ（０）（ＯＲ１３）２は式ＰＣＯＲ１３）２Ｒ’又はＰ（ＯＲ”）　３　（Ｄ　化合物’ ｔ　化合物ＣＨ２Ｄ２と共に加熱することにより製造することができる。

他の方法では、式（１）の化合物は式（３）の化合物又はそれの金属複合体と、ホスフィンＲ４Ｐ（ＯＲ１３）２およびアルデヒド（例えばホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒド）とを反応させ、続いて加水分解して製造することができる。

反応は有ｔ’ａｇ媒、例えばニトリル、アルコール又はアミド、又はテトラヒトａ　７５ンのようなエーテル中で、上昇温度例えば還流温度で行うことができる。加水分解は酸、例えば塩酸のような無機酸を使用して、還流温度のような上昇温度で行なうことができる。

文武（１）Ｏ化合物は相互転換によって１式（１）の他の化合物から製造することができる。従って、１つの官能基２は他のものと交換することができ、必要ならば結合基ＬＦｉ適当な巧妙な反応によって他のものに交換する。例えば−Ｌ− Ｚが基−Ｌ”−ＮＨＣＯ−Ｒ２−Ｚ　（式中、−Ｌｌ−ＮＨＣＯ−Ｌ”は基りを示す）である式（１）の化合物は、−Ｌ−Ｚが−Ｌ１−ＮＨ２を示す対応する化合物と、試薬Ｒｂｏ−ｔ、”ｚ　＜式中、Ｒｂは例えばスフフンイミドのようなイミド、又はＰ−ニトロフェニル基のような置換フェニル基である）とを、ジメチルホルムアミドのような溶媒中のジイソプロビルエチルアミンのような第３級アミンの存在下で、反応させて製造することができる。

式Ｒｂ０−Ｌ”Ｚは公知化合物であシ、又は公知化合物の製造に使用するのと類似の方法を使用して、公知の出発物質から得られる。

他の相互転換法では、Ｘが硫黄原子である式（１）の化合物は、Ｘが酸素原子である対応する化合物と硫化物、例えは五硫化隣とを上昇温度で反応させて製造することができる。

Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が同一でない式（１）の化合物を製造することが望ましい場合には、これは式ら）の化合物即ち前駆体を常法によル下記のような適当なアミン保脛基例えばＰ−）ルエンスルホニル基を使用して最初に選択的にＮ− 保護することによシ行うことができる。上記の方法を使用してＮ−保護した化合物（３）の反応は、脱保護および必要とする時それ以上の反応を行ない、Ｒ，Ｒ１，Ｒ”およびＲ３が同じでない望ましい化合物を生ずる。

式（１）又は（２）の化合物の金属複合体（又は本明細中に記載の他の適当なマクロサイクルの中間生成物）を必要とする場合、これ等は化合物を金属塩（例えば金属へクデノ化物）と、適当な溶媒例えば水性又は非水性溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン、プロピレンルホキシド）中で、０℃から１００℃例えば１０℃から８０℃例えば約６０℃近辺の適当な温度で処理することによシ製造することができる。

式（２）の共役化合物又はその金属複合体は式（１）の対応する化合物又はその金属複合体と、抗体Ａｂとｆ：（前に示したような）反応させて製造することができる。

反応は適当な溶媒、例えばリン酸塩緩衝液のような水性溶媒中で、適当な温度、例えば０℃から３０℃、特に０℃から１０℃、例えば４℃で行うことができる。

抗体Ａｂは当業界で周知の方法を使用して得ることができる。必要ならば、結合反応の前（、最初に抗体を処理して、式（１）の化合物との反応に適当な基を得ることができる。例えば、抗体は酸化、例えば過ヨウ素酸塩で酸化させて、アルデヒド基を得ることができ、又は特に試薬（例えばＴｒａｕｔの試薬（２−イミノチオラン））によシ標準法を使用して処理して、分子中に遊離のスルフヒドリル基を生ずることができる。

式（１）又は（２の化合物の塩およびそれ等の金属複合体は、常法によシ、例えば適当な水性溶媒中適当な塩基又は酸と反応させて製造することができる。

°式（Ｓの中間体は式（４）（式中、Ｒ１４はＰ−）ルエンスルホニル基のような保護基である）の化合物を脱保護して製造することができる。脱保護は保護基Ｂｌ＆の性質によシ行う６例えばＲ１４がｐ−トルエンスルホニル基である時、これの除去は、酸、例えばＨＢｒ−酢酸を使って、高温下フェノールの存在下で、式（４）の化合物を処理することにょシ行うことができ、又はエタノールのようなアルコールの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中リチウムおよび液体アンモアと反応させて行うことができる。

式（４）の中間体は式（５）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中ナトリウムエトキシド又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、化合物Ｒ１４０ＧＨｚ（ＣＨｚ）ｄＯＲ１４テ処理すルコとによ）製造することができる。

式（５１の中間体は式（６）Ｒ１’ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＭ（Ｌ−Ｚ　）ＮＨＣＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨＲ１’　（６ＪＯ化合物を保護剤、例えばＰ−トルエンスルホニルクロライド／ビリシンのような塩基と、反応させて製造することかで龜る。

ｍおよびｎが同一である式（６）の中間体は式（力Ｈ２ＮＣＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＨ２ＮＨ２（力のジアミンと試薬Ｒ１３ＮＨ（ＣＨｚ）ｍＣＯＨａｌ　　（Ｈａｌはハロゲン原子である）とを、トリエチルアミンのような塩基の存在下での反応させ、続いて高温、例えば還流温度で例えばテトラヒドロフランのような溶媒中水素化ホウ素を使用することにより還元し、続いて塩酸のような酸で処理して得ることができる。

ｍおよびｎが同一でない式（９）の中間体を得ようとする場合には、保護したアミ７　Ｈ２ＮＯＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＨ２ＮＨＲＩ’を上記反応に使用することができる。反応後に保護基を除去し、続いて異なる化合物８１番ＮＨ（ＣＨ２）　Ｃ０Ｈａ１　　で繰返しアルキル化することによシ、目的の中間体を生ずる。

式（７′）のジアミンは式（８）Ｈ２ＮＯＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＯＲ２Ｒ１１（Ｆ３の適当に置換したアミノ酸から、メタノールのような溶媒中アンモニアと反応させ、続いて例えば水素化リチウムアルミニウムを使用して還元し得ることができる。

式の）の置換アミノ酸は公知化合物であル、又は公知化合物を製造するのに使う類似方法を使用して得ることができる。

別法として、式＋５）の中間体は、式（９Ｐ）Ｒ”ＮＨＣＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１４（９）Ｒ”０ＣＨａ（Ｃ）ｆｚ）ｄＮ（Ｒ”）　（ＣＨ２）ｍＣＨ２０Ｒ”の化合物を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中炭酸セシウムのような塩基の存在下化合物と反応させて得ることができる。

式（９）の中間体は式１０Ｈ２ＮＯＨ（Ｌ−Ｚ）ＣＯＮＨＣＨ２（ＣＨａ）ｎＮＨＲ”番　　　　　　　（１ｏ）の化合物を、−えは上記のポランを使用して還元し、続いて例えば還流下トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中Ｐ−トルエンスルホニルクロライドのような保護基Ｒ”を導入する反応を行って得ることができる。

式（１０）の中間体は式（８）　（Ｒ１１はメチル又はエチル基である）の適当に置換したアミノ酸を高温例えば還流温度でシアミンＨ２ＮＣＨ２（Ｃ）１２　）ｎＮＨＲと反応させて得ることができる。

特別な実施態様の説明本発明を次の中間体と例によシ説明する。

２．６−ゾアミノー１−ヘキサン酸、メチルエステル、ジヒドロクロライド（Ｉ　Ｑ、２８３　ｇ）を（固形物として）少量ずつ、５０分間にわたシ、エチレンシアミン（１００ｍ）に、９０℃で攪拌しながら加えた。

ついで反応混合物の温度を６時間で１４０℃に上昇し、その後エチレンジアミンを減圧蒸留で除いて褐色の残油を生じ、それ１４ＭＮａＯＨ（２５ｍ）中に溶解し、真空で乾燥した。メタノール（３０ｄ）を加え、溶液を濾過し、メタノールを除去しくＢｕｃｈｉ）　、残留物をＣＨａＣ１＊　（１０’ＯＭｌ）に溶解し、ついで濾過し、濾液ｔ−一回転せ、透明な褐色油（８，８２７１！　）の表題化合物。工、ｒ、（薄いフィルム）３３００／３２８’０１４７０　１３２０３ −１ｔ−得た。

中間体１（３，７５４ｇ）およびボラン−テトラヒドロフラン（１３０ｍｍｏ１．１３０１＋／）’ｔ２１時間還流させた。揮発性物質の除去後、アミノボランをメタノール（２Ｘ１００ｍ）で洗浄し１．ＳＭＨＣｌ（１５０１７゜１１０℃ ）で３時間加水分解した。生成された溶液を蒸発し、メタノール（２０１１７）を加え、更に蒸発し、白色吸湿性の固形物として表題化合物（６，２７９ｇ）を得た。

中間体２　（６，１６ｇ）および水酸化カリウム（４，４ｇ）を水（５０Ｗ／）に溶解し、攪拌しながら炭酸銅（２，６０３，９）を加え九、５０℃で３０分以上攪拌を続けて非常に−い青色の溶液を生じ、それを０℃に冷却し、塩化ベンゾイル７：、５ｍｌを０．２５１１！ずつ９０分にわたＤ、ｘｏＨのペレットの退部的な添加にょシ９以上の−に保持しながら加えた。ついでその溶液を室温で１時間攪拌し、ついで濾過し、濾液をＨ２Ｓで３０分以上処理した。溶液をもう一度濾過して黄緑色の濾液が得られ、ＫＯＨをＰ）（１４迄加えると暗緑色となり、少量の緑色の沈殿物を生じた。これを濾去し、濾液は４０ｄの容積に減少し、ＣＨ２Ｃｌ２で完全に抽出しく１３Ｘ）、乾燥しくＫ２ＣＯ３）、蒸発し、淡黄色油として表題の化合Ｈ− 物（２，１５２ｇ）ｔ−得九。　　ＮＭＲ（２５０ＭＨ２）　、　（ＣＤＣｌ２）　：１．５７　（ｍ、　　１６Ｈ，ＣＨ２，ＮＨ，ＩＨ２）　２．３７　（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ）、２．６７（ｍ、　３Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、２．７９（ｍ、３Ｈ，ＣＨ，Ｎ）。

無水ＣＨ，Ｃ１２（５０ＩＩ／）　Ｉ＋ｒＯＣＰＫ隊３Ｃ１，９７８１＞を無水ＣＨ２Ｃｌ□（５０Ｗ／）中トシルクロライド（５，０８７ｇ）の溶液に滴下し、ついで混合物を室温で２１／２時間攪拌した。ついでその溶液を水（２０１１７）で洗浄ム乾燥しくＫ２ＣＯ３）　、濾過し、油性の褐色残留物まで蒸発し、それｔ”　ＣＨ２Ｃｌ２（１ｏｍ　）に再溶解した。数分後白色の固形物が沈殿し、それを濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して表題の混合物（１，７０１ｇ）を得た。ＴＬＣ（シリカ、Ｃ）ｉ、Ｃ１，中５％メタノール）　Ｒｒ　Ｑ、４４　ｍ／ｅ　（脱離化学的イオン化（メタノール）　）　７４１　（Ｍ”＋１）。

７４０（Ｍ”）。

中間体５２−（４−Ｎ−ベンズアミゾル）ブチル−Ｎ、Ｎ’。

アブシフｃ２　　°−力ン中間＃−４（１，１１６＃　”）を無水ジメチルホルムアミド（１００腫ｌ）中に溶解し、乾燥窒素下で炭酸セシウム（１，０３２ｇ）を加えた。無水ジメチルホルムアミド（４０１１７）中Ｔａｏ（ＣＨｚ）２Ｎ（Ｔｓ）（ＣＨｚ）ｇＯＴｓ　（０−８５５ｆｌ、Ｔｓはトシルを示す）の溶液を攪拌しながら３時間にわ九りてゆつ〈シと加えた。攪拌を室温で２０時間継続した。ジメチルホルムアミドを減圧下除去し、残留物ヲクロロホルム（２００ｍ／）に溶解し、水（３×３０漏りで洗浄゛し、乾燥しくＫ２ＣＯ３）て表題の化合物を得た。　ｍ／ｅ　（脱離化学的イオン化（ｉｓｏ−ｂｕｅ）］　ｔ　９６４（Ｍ”＋１　）　、　９６５（Ｍ”）　。

１［１−テトラアザシクロドデカン表題の化合物を中間体５から国際特許第ＷＯ８９１０１４７６号明細書に記載の方法によシつくった。

あシ、２は−ＮＨ２テあり、セシテＲ１Ｒ”＊Ｒ”＋オヨびＲ３はそれぞれ基− ｐ（ｏ）　（ＯＣＨ２ＣＨ３）　ＣＨ３である）化合物の製造。

ジメチルホルムアミドＣ５１１１＞’Ｐ（ＤＢｒＣＨｚＰ（０）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３（ｍ／ｅ　（Ｃｉ）　２０１　／　２０３（Ｍ＋＋１　）　、　ＰＣＣＤＣＩ３）　＋　４７．１　（ｓ）　、　Ｈ（ＣＤＣｌ２）　４．１０（２Ｈ，ｄｑ、ＯＨ２０）、３．４３　（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝７．ＣＨ２Ｂ、ｒ）。

１．６０　（３Ｈ，ｄ、　　Ｐ−ＣＨ：ｓ、Ｊ−１４）、１．２３　（３Ｈ。

シ＋　　Ｊ　＝７　）　、　ＣＨ２Ｂｒ２およびＣＨ３Ｐ　（ｏｃＨ２ＣＨ３）　２を加熱することによシつくった〕を、モル比２：１のに２Ｃｏ３を含有する、ジメチルホルムアミド（５ｄ）の中間体５の溶液に加えた。混合物を窒素下で８０℃に加熱し、更にＨＰＬＣ分析が本質的に完了したことを示す迄、塩基およびブロモ誘導体を必要に応じ加えた。ついで溶媒を真空中で除去し、濾過後、生成物を６Ｍ塩酸（１０ｍ−／）に溶解し、窒素下で一晩１４０℃に加熱した。ついで反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥ジメチルホルムアミドと共に蒸発して、上記の式（１ａ）の化合物を得、ついでそれを対応するテトラ酸（即ちＲ１Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｐ（０）（ＯＨ）ＣＩ（３である）まで、例２に記載の塩酸を使用して加水分解した。

例　　２式（ｌａ）（式中ｑｒＩ′ｉ整数１であシ、Ｌは−（Ｃａ＝）、−で、１．ｐ、ｚは−ＮＨ，で６Ｄ、そしてＲＩＲ１１Ｒ２およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（０）　（ＯＨ）ＯＨ３である）の化合物の製造。

ω　無水テトラヒドロフラン（２５Ｗ１１）中の中間体６（０，３６１１＞の溶液にジェトキシメチルホスフィン（０，６５、ｆ　”）ついでパラホルムアルデヒド（０，１８，９）を加え、混合物を２４時間還流加熱し、水を除去した（　５ｏｘｈｌｅＬ　、　４　Ａ分子ふるい）。濾過と溶媒の蒸発の後、残留物を中性アルミナのクロマトグラフィ（０−−−３　％　Ｍ８０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ、　）によシ精製して、無色の油（０，２５３ｇ）、Ｒｆ（ＣＭ　３００．標準条件） −５，７分、　　：、”Ｈ（ＣＤＣ１３）　１−１８−１．２３（１２Ｈ，ｍｕｌｔ。

ＣＨ３ＣＨ２）　＋　１．２５−　Ｃ５０（１８Ｈ、ｍｕｌＬ　、　ＣＨ３Ｐ＋ＣＨ２Ｃ）。

２．２３−３．８２　（２５Ｈ，ｍｕｌｔ、、ＣＨ２Ｎリング＋ＣＨ２Ｐ＋ＣＨ２ＮＨＣＯ）、３１．９３−４．０３　（Ｈ３Ｈ，ｍｕｌＬ、、　ＣＨ２））；７．３４　（３Ｈ、ｍｕｌｂ、、アリールＣＨ）、７．６６（ＩＨｃｂｒＬ、ＮＨＣＯ）　８．０７　（２Ｈ，ｄｄ、オルトＣ！（）　ｔ−得た。

Ｃｐ　（ＣＤＣ１３）　５０−４−５２．３　（ｍｕｌｅ）、ａＣ（ＣＤＣ１３）　１６４−８（ｃｏＮＨ）　、　１３２．５　（ａ　、　Ｃ，ＨｓＣＯ）　、　１２８．３　、１２５．５゜１２４−７　（ＣＨａｒｏｍ）　、　６０．５　（ＣＨ２０）　、　５９−２　、５８．２　。

５８．１　、５８．０．５６．８．５６．３．５５．９．５５．０．５４．７゜５１．７．５１．５．５１．０．４９．７　（ＣＨ２Ｎジアステレオインマー）、４０．９　（ＣＨ２Ｎリング）　、　３１．０　（ｂｒ、ｓ、、ＣＨ２Ｃ）　。

２９．６　、　２９．５　（ＣＨ２Ｃ’）−２６，４（ＣＨ２Ｃ）　、　１９．２（ＣＨ３ＣＨ２）　、１６．１およびｊ　５．９　（ｄ＋ｄ、　Ｊｅｐ　９１Ｈ２。

ＣＨ，Ｐジアステレオインマ（３：　１　）　）　、　ｍａｙ　（フィルム）３４００．３２００（ＮＨ）、２９６５．２９１０゜２８２０（ＣＨ）、１６４５（ｓ、ＮＨＣＯ）、１２０５（ＶＳ）１０３５（ＶＳ）、　　９５４　（Ｓ）ｆｆ−１６ｍ／ｅ　（ｄ、ｃ、ｉ、）８２９（Ｍ”＋１）。

（υ　塩酸（６Ｍ、２５ｍ＋／）中の区）項記載のテトラエステル（０，１８５ｇ’）の溶液を、４８時間還流加熱した。

冷却後、エーテル（２Ｘ５ｔ／）、ジクロロメタン（２×５１）で洗浄し、高度の真空（０，０１ｍ９）（ｇ　）で蒸発し、例の化合物のテトラヒドロクロライド塩の無色（Ｄカ５ス状物’Ｘ　（０，１５３ｇ　）　ヲ得り。”Ｈ（Ｄ２０）　４．１−２．５（２５Ｈ，ｍ）　１．９−１．１　（１１８Ｈ，ｍ）。

例　　３乾燥ジメチルスルホキシド（１，５ｔ／）中側２のテトラ酸（６３，２叩）とＮ −メチルモルホリン（７２，５Ｍ９）の溶液に、乾燥ジメチルスルホキシド（１，（ｌｌ＋／）中Ｎ−スクシンイミゾルー３−マレイミドプロピオネート（４２，４■）の溶液を加えた。混合物を２０℃で一晩中攪拌し、その反応をＨＰＬＣで測定した（Ｄｙｎａｍａｘ　Ｃ１Ｂ６ＯＡ２１．４ｍ力５　Ａ　、　　Ａ　＝　０．１　％　ＴＦＡ−Ｈ２０、ζ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ　：　ｔ＝ｏ　Ａ　＝　９５％、Ｃ＝５％、Ｌ＝２０分。Ａ＝５チ　Ｃ＝９５％；流量＝ｌＯ，０１／／分）。

反応は本質的に３時間後に完了した。

反応混合物をＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ　Ｃ１８（５Ｑ　Ａ２１．４１１１１カラ７、、Ａ＝Ｑ、１％ＴＦＡ−Ｉ（２０、Ｃ’　＝　０．１　％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ　　二　　ｂ＝ＯＡ＝９　５　　’Ａ　　Ｃ＝５　　’１ｓ　　ｔ＝２　０− ０分　Ａ＝５５％　　ｃ＝４５％、Ｒ量＝１０．０ｍ／／分）　　テｎ製し、無色固形物（５０，０■）として式（１ａ）の化合物（ｑは整数１であシ、Ｌは− （ＣＨ２）、−１であシ、ＺよびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（ｏ）（ＯＨ）αＨ３である）を得た。

ｍ／ｅ（ＦＡＢ　、　ｍ　−二）　ｏベンジルアルコール）７６３（Ｍ＋＋１）、　５Ｈ（Ｄ２０）　６．６４　（２Ｈ，５）、　　４．０−２．６（２７Ｈ，６ｍ、　　Ｎ−ＣＨ２、Ｎ−ＣＨ，ｏｃＮ　αＨ２，αＨ２Ｐ）。

２．５ｐｐｍ　（６Ｈ，ｓ　）　−１分子複合化したＤＭＳｏ。

２．２６　（２Ｈ，Ｅ、　Ｊ＝ＣＨ２−ｃ　）および１．８−１．０ｐｐｍ　（１８Ｈ，１，２ｐｐｍにおいて６ｍｍ重複型線−ＣＨ２−、ＣＨ３−ｐ　）。

例　　４（ａ）　　乾燥テトラヒドロフラン（３ＣＩＩ／）中１　、４　、７゜１０−テトラアゾシクロドデカン（０，５ｇ＞の溶液にジェトキシメチルホスフィン（２，３７１）およびパラホルムアルデヒド（１，１３１）を加え、混合物を還流加熱し、水を共沸除去した（ソックスレー、３Ａふるい）。１８時間後溶媒を減圧除去し、残留物をクロマトグラフィによシアルミナ上で精製しくＣＨ２Ｃｌ２中０．２％　、　ＣＨ３０Ｉ（）　、淡黄白油として式（１ａ）の化合物（ｑは整数１であシ、Ｌは共有結合であシ、２は−Ｈであシ、そしテＲ１，＋Ｒ”　’；　Ｈ２オよびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（０）（ＯＣＨ２Ｃ’Ｈ５）ＣＨ。

である）（９４８９）を得た。　ＲＦ　Ｃ０５（５Ｔｏ　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ　：　Ａｌ２Ｏ３）　−ａｐ（ＣＤＣ１３）　５１．６　ｅ　　５１．８−　５Ｌ９（ジアステレオインマー）ａＣ（ＣＤＣ１３）　１３．４４　（ｄ　。

Ｊｃｐ９１　Ｈｚ、　ＰＧＥ１）、　１６−４２　（ＣＨｓ）ｓ５４．１８　（ＣＨ２Ｎリング）、　　５４−５０　（ｄ、　Ｊｃｐ　１１’ＯＨ２，ＣＨ２Ｐ）。

５９．８２　（ＣＨ２０）　＃　”Ｈ（ＣＤＣＩ、）　１．３１　（１２Ｈ，ｔ　＋”ｓｃ’ｈＬ１．５７　（１２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｉ　５．７　Ｈｚ、ＣＨ３Ｐ）。

２．６４−３−０７（２４Ｈ，ｍｕｌｔ、、　ＣＨ２Ｎ）、　　４．０７（８Ｈ，ｄｑ、　　ｃｍｇｏ）。ＴＶ′ｅ　（ｄ、ｃ、ｉ、）　６５２　（Ｍ”）　。

５３３　（Ｍ”−ＰＣ，Ｈ８０２）。

（ｂ）　　塩酸（６Ｍ、２０１１／）中テトラエステル（１１５■）ｔｌ　１０ ℃で３６時間還流加熱した。溶媒の除去と真空下（４０℃、０．０１　ｍ　Ｈｇ　）で乾燥した後、ガ・ラス状の泡が得られた。α（Ｄ、Ｏ）　４１．０３αＣ（Ｄ２０）Ｉ　Ｃ８６（ｄ　−Ｊｃｐ　９４　Ｈ２ＣＨ３Ｐ　）　−５０，７０（ＣＨ２Ｎ）−５１，６４（ｄ　−Ｊ　Ｃｐ　−１１８，５）１ｚ　−ＣＨ２Ｐ　）αＨ（Ｄ２０）２４　Ｈ，ｂｒ　、　ＣＨ２Ｎ　）　ｍ／ｅ　（陰性ＦＡＢ、グリセロール）５４０＋（Ｍ”）、５３９（Ｍ”−１）、５３８（Ｍ”−２）。

（ｃ）１ットリウム複合体の製造ＭｉｌｌｉＱ水（１０ｉｌ／）中す項記載のテトラホスフィン酸Ｃ９９ｍｙ）の溶液に酸化イツトリウム（２０，８りを添加し、その懸濁液を８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、無色のガラス状の物質が得られた。

ｍ／ｅ（陰性ＦＡＢ　、グリセロール）　６２５　（Ｍ−）　、　６２６（Ｍ″ ″＋１）、ａＣ（Ｄ２０．ｐＤ＝０．７）１５．７（ｄｏＪｃｐ９６Ｈ２ＰＧＥ１）　−５２，１（ｄ、　　ＣＨ２Ｐ　）−５０−６（ＣＨＩＮ、　ｂｒ）。

’Ｈ（Ｄ２０）　１．４１オＪ：ヒ１．３９　（１２Ｈ，ｄ＋ｄ、　（比率３　：　１　）−ＪｐＨ−１４，５および１４．１　Ｈｚ　）、　３−２０（２４Ｈ＊　　ｂｒｓ　ｅ　ＣＨＩＮ　）ａ（ｂ）項記載の酸のガドリニウム（１１１）複合体を４００ダの酸と１３３号の（）ｄ２０３を使用して上記のように調製した。懸濁液ｔ７０℃で混合して３０分以内に溶解し、生成されたガラス状の固形物は、ＰＨ１１において（不溶性のｏａ（ｏａ３）の生成に関して）安定であった。

（ｅ）　　９０ｙ複合体の製造テトラメチルアンモニウムモルホリノエタンサルフェート（ｕｇｓ）緩衝液（０ −Ｉ　Ｍ　、ＰＩ′１６−８　、　９０　μａｒｓ３）中す項記載のテトラホスフィン酸（５μαｍ３）の３７℃の溶液に５ｚｎＣｉの９０Ｙ（５μα、３のトリクロライドの水溶液）ｔ−加えた。０．５時間後、混合物をＨＰＬＣ（ＡＸ　３００　’　０．２ＭＮＨ４０ＡＣ：　１０　％　ＣＨ３ＣＮ　）によって、５００倍過剰のジエチレントリアミンペンタ酢酸ＤＴＰＡを添加して１ｌｌｉＩＩＩ！反応を消滅する放射検出（ＬＫＢ放射能検出器）で分析した。８２％の放射能標識率が、測定された（　”Ｙ−ＤＴＰＡ　（１５分）に対し、９０ｙ−リガンドのピーク（４，５分）を集積するｈｐｌｃ放射能分析）。

複合体を５００倍以上のＤＴＰＡの存在下で２９８Ｋにおいてこの−に保持した後に、複合体の比較濃度は２４および７２時間で殆んど変化しなかった。

田島桶審翰牛 ””””−”””ｌ−”ＰＣＴ／ＧＢ９０１００２３１−国際調査報告ＧＢ　９０００２３１Ｓ＾　３４３４８

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ｍおよびｎは同一又は異なり、それぞれ０又は整数１、２又は３であり、ｄは０又は整数１、２又は３であり、ｑは０又は１から６の全てを含む整数であり、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一又は異なり、それぞれ水素原子又は基−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４（式中、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｒ４は水素原子、アルキル又はアルコキシ基である）であり、但し、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少くとも１つは−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４基であり、Ｌは共有結合又は結合基であり、Ｚは水素原子又は反応性官能基である）を有する化合物、その金属複合体および／又はその塩。
２．Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一であり、それぞれ基−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４である、請求項１記載の化合物。
３．Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３である、請求項２記載の化合物。
４．ｑは整数１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
５．Ｌは共有結合であり、そしてＺは水素原子である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｌは、−Ｏ−又は−Ｓ−から選択された１つ又はそれ以上のヘテロ原子、又は１つ又はそれ以上の−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５は水素原子又はＣ１−６アルキル基である）、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、脂環式の芳香族の又はヘテロ芳香族の基を任意に介在する、任意に置換した脂肪族の炭化水棄鎖である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｚはチオール、アミノ、カルボキシル、アルデヒド、芳香族又はヘテロ芳香族の基で反応し得る任意の基である、請求項１から４および６のいずれか１項に記載の化合物。
８．式（１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ）（式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一又は異なり、それぞれ水素原子又は基−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４（Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｒ４は氷素原子、アルキル又はアルコキシ基である）であり、但しＲ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少くとも１つは−Ｐ（Ｏ）（ＸＨ）Ｒ４基であり、Ｌは共有結合および結合基であり、Ｚは水素原子又は反応性官能基である）の化合物およびその金属複合体および／又はその塩。
９．Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３である、請求項８記載の化合物。
１０．ｑは整数１である、請求項８又は９記載の化合物。
１１．Ｌは結合基であり、Ｚは反応性官能基である、請求項８から１０項のいずれか１項記載の化合物。
１２．Ｌは共有結合であり、Ｚは水素原子である、請求項８から１０記載の化合物。
１３．請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物の、インジウム、イットリウム、ガリウム又はガドリニウム複合体。
１４．請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物のイツトリウム複合体。
１５．請求項１２記載の化合物のガドリニウム複合体。