JPH03504727A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬製剤 本発明は活性物質としてニフェジピンを、例えばコポリビドン又はポリビニルピ ロリドンおよび／又はグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレー トのような溶解促進剤、および例えばアルコール、特にエタノール、又はポリア ルコールのような溶媒、および任意には舌下適用に対し１回に投与しうる噴霧液 形で噴霧に対する噴射剤と同時に含有する医薬製剤に関する。

ニフェジピンを含有する医薬品は全く異る組成物および各種タイプの適用に対し 既知である。初めに挙げたタイプの製剤はＷＯ８７１０５２１１明細書に由来で きる。既知先行技術によるこの製剤では、噴霧しうる状態で存在する、すなわち 噴射剤と混合しであるニフェジピンは溶液として保持し、噴霧後容易に再沈澱し ないように改良された。ニフェジピンは水に対する溶解性の低いことが知られ、 さらに溶液としてニフェジピンを含有する製剤はニフェジピンと唾液との反応に より沈澱を生ずることが知られる。これに関連して、各種既知の経口投薬形は舌 下で活性であるとして外部包装にさえ時折記載されることおよびこの活性は確認 でないことがｒＤｅｕ＋＋ｃｈｅ　Ａｐｏ＋ｈｅｋｅｎｅｉｔｕｎｇ　Ｊ　１２ ８回アニュアル、２３号、３８頁に記載された。これらの外部包装によれば高血 圧発症および狭心症の緊急治療に対し提案された舌下適用に対し非−徐放性ニフ ェジピンカプセルは、歯によりカプセルが破壊され、しばらくの間口腔内にカプ セルの中味が保持された後、−その効果は実際に証明し得なかったが一一層急速 な再吸収を生ずる。これは既知製剤が沈澱反応を生じゃすく、所望する再吸収は ニフェジピン結晶の比較的迅速な生長により阻害されるという事情に帰せられる 。

医薬品の再吸収を促進するために、特に皮膚科学的適用に関し、多数の補助物質 が知られるようになり、特に再吸収促進剤としてヘンシルアルコールが提供され た。

再吸収−促進活性は例えばカルシトニンに関連してＥＰ−Ａ　　Ｉ８３，５２７ 明細書に記載されている。このＥＰ−Ａ　　１８３，５２７明細書から既知とな った製剤は鼻の粘膜を経て再吸収される製剤である。

ＤＥ−Ｏ８２，２０９，５２６明細書から、経舌で、すなわち舌を経て、および のどの粘膜を経て急速に再吸収しうると云われる冠状剤として知られるようにな った。

対照試験から、ＤＥ−Ｏ８２，２０９，５２６明細書から既知になった剤は噴射 剤を使用する場合でさえ噴霧液の製造に適さないこと、および他方口腔の唾液に よりニフェジピンの急速結晶生長および沈澱を生ずることが分った。

製剤の組成に対し考慮すべき条件、これは同時に噴射剤と混合するのに適し、ニ フェジピンを溶液に保持し、および水又は口内の唾液のそれぞれによる稀釈に対 し沈澱反応を確実に抑止するものであるが、これらには一部矛盾がある。さらに 近代の重大な疑問は、舌下適用の場合ニフェジピンを含有する既知製剤の一層大 きい集注速度に関して示された。このような疑問は、例えばｒＤｅｕ＋＋ｃｈｅ 　Ａｐｏｌｈｅｋｅ＋ｚｅＨｕｎｇ　Ｊ　１２８回アニュアル、２４号１２６８ 頁からも挙げることができる。ここでは既知製剤の舌下適用は経口適用に比較し て血漿レベルが低くなるという明白な記載を見出すことができる。噴射剤を使用 せずにポンプにより投与量を噴霧する製剤に存在する別の問題は、製剤の粘度お よび表面張力が適当な粒度および口内における噴霧物質の分配を確保するために 狭い限度内でしか選択できないという事実から生ずる。

又この場合、ニフェジピンは溶液に保持しなければならないし、水又は口腔内の 唾液のそれぞれによる稀釈に対し沈澱反応を決して起こしてはならない。今日ま で既知の製剤では噴霧ジェットに必要な粘度は達成されていない。舌下吸収が明 らかでない既知製剤はＷＨＯＤｒｕｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ第２巻、第３号、 １９８８年の報道によれば無効である。これに関連して、世界保健機構はオラン ダにおける試験に言及する。この試験ではニフェジピンの舌下再吸収は検知しえ ないと述べている。

ベンジルアルコールの再吸収−促進活性は多数の医薬活性物質に対し確証するこ とはできなかった。従ってベンジルアルコールは医薬活性剤に対する再吸収−促 進剤であると一般的に同様に述べることはできない。

ＷＯ８７１０５２１１明細書から既知になった医薬製剤により、この時点で既知 の先行技術と比較して一層大きい集注速度およびピークカーブ下に約３０％の増 加表面積を得ることができるようになった。

本発明は噴射剤を含み又は含まずに噴霧することにより舌下適用に対し適し、尚 一層高い集注速度および特に、適用後短時間内に、および長期間にわたって一層 高い血漿量を形成する初めに挙げたタイプの医薬製剤を供することを目的とする 。製剤は治療要求を充足するために１回の投与量で適用できる。この課題を解決 するために、初めに挙げたタイプの医薬製剤は、原則として噴霧製剤が０．５〜 ３０重量％のベンジルアルコールを含有することを特徴とする。ベンジルアルコ ールの局所麻酔活性は既知である。この理由により、ベンジルアルコール量はい ずれにしても３０重量％を超えてはならない。ベンジルアルコールの使用により 、ベンジルアルコールはニフェジピンに対するすぐれた溶媒であると言うことが できるのみでなく、コポリビドンおよびグリセロール−ポリエチレングリコール オキシステアレートが同時に存在する場合、ベンジルアルコールを添加すると一 方では口腔内の唾液と接触し、他方経舌又は舌下をそれぞれの再吸収を実質的に 促進する場合、ニフェジピンの沈澱を確実に抑止する驚くべき認識を得る結果と なる。本発明による指定範囲内では、既知製剤と比較して６０〜７０％のニフェ ジピンの再吸収量の増加が経口投与の場合認められ、Ｗｏ　　８７１０５２１１ 明細書から既知になり、ベンジルアルコールを含有しない医薬製剤と比較して約 ３０％の尚かなりの再吸収の増加を認めることができた。

噴射剤を使用する場合、ベンジルアルコールは噴射剤を差引いた溶液基準で１５ 重量％まで、好ましくは１０重量％までの量で特に有利な方法で使用する。これ によって望ましくない副作用、特に口腔内の強い刺激性および局所麻酔作用の優 位性が回避される。

製剤は７５〜２５０ｍｇの噴霧ジェットに、１〜７．５重量％のニフェジピン、 ２０〜４０重量％のグリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート 、１〜５重量％のベンジルアルコール、１５〜２５重量％ノエタノール、０．５ 〜５重量％のコポリビドン、および３０〜４５重量％の噴射ガスおよび任意には ２．５重量％までの医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有すること が特に有利であることが分かった。活性物質および再吸収促進剤および溶媒およ び溶解促進剤をそれぞれ指定％で含有する製剤により、短時間内に特に高い集注 速度および高血漿量が得られる。

本発明の範囲内の特に有利な製剤は、製剤が１２５〜２００ｍｇの噴霧ジェット に、５ｍｇのニフェジピン、４０〜６０ｍｇのグリセロールーポリエチレングリ コールオキンステアレート、２５〜４０ｏｇのエタノール、１〜１０ｍｇのコポ リビドン、１〜１５ｍｇのベンジルアルコールおよび５０〜７０「ｇの噴射ガス 、および任意には医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有することを 本質的に特徴とする。

ポンプ圧で噴霧しうる製剤を使用する場合、５０〜３００ｍｇの噴霧ジェットに 、１〜５重量％のニフェジピン、２０〜５０重量％のグリセロール−ポリエチレ ングリコールオキシステアレート、２〜１２重量％のベンジルアルコール、５重 量％までのコポリビドン、２５〜６０重量％のエタノールおよび／又はポリエチ レングリコールおよび０．５〜３５重量％の水、および任意には２．５重量％ま での量の通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有する医薬製剤が特に有利であ ることが分った。このような製剤では、特に急速な集注および投与後短時間内に 活性物質の高血漿量が得られる。

本発明の範囲内で、ポンプ圧で噴霧でき、７０〜１５０ｍｇの噴霧ジェットに、 １〜５ｍｇのニフェジピン、３５〜６５ｍｇのグリセロール−ポリエチレングリ コールオキシステアレート、１〜１５Ｂのベンジルアルコール、２〜８ｍｇのコ ボリビドン、３０〜４５ｍｇのエタノールおよび１〜１５ｍｇの水、および任意 には医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有する製剤が特に有利であ ることが分った。

連邦健康局（Ｂｕｎｄｃｓ　ｇｅｒｕｎｄ　ｈｔｉｌｓ　ａｍｆ）により特に表 明することを要求された対照試験は、作用様式に関する記載は血液中の活性剤量 に関する測定値に専ら由来しうることを示した。文献に時折見出されるバックフ ラッシュ試験、この試験に従って口腔内に噴霧された医薬品は再吸収部分に関し 差値を得るために再度溶離されるが、この試験はこの場合無用であることを証明 する。何故なら活性物質が沈澱する場合沈澱部分はバックフラッシュ試験中平等 にフラッシュバックされないし、この物質の測定中正確に測定されないからであ る。本発明による製剤の場合ベンジルアルコールの添加は薬剤の再吸収の改良の みでなく、また医薬的に有効な血漿量に到達する時点を速めることもない。

既知製剤よりすぐれた本発明製剤の本質的利点は図面および例に示す比較試験か ら分る。図面では、第１図はニフェジピンを含有する発明製剤および先行技術に 相当し、ニフェジピンを含有する２種の製剤に対し、８時間内の相対的生物利用 性を測定するために行なった３つの試験から引き出された薬剤レベルの平均値を 示し、第２図はニフェジピンを含有する発明製剤および先行技術により、同様に ニフェジピンを含有する２種の製剤に対し、投与後最初の半時間内の相対的生物 利用性の集注プロフィルの３つの試験の平均値を示す。それぞれの場合測定値は 時間又は分で横座標上に示した時間に対し縦座標にｎｇ／ｍｌで表わされる。

第１図に使用した対照試料は一方では歯により破壊され、ニフェジピン５　ｍｇ ７カプセルを含有する市販品として入手しうるカプセル、他方では先行技術によ る噴霧製剤で５ｍｇのニフェジピン、５０ｍｇのグリセロール−ポリエチレング リコールオキシステアレー）、３０ｍｇのエタノール、５ｍｇのコポリビドンお よび６０ｍｇの噴射ガスを含有するものであった。第１図で使用した発明製剤は 噴霧剤として１６０ｍｇの噴射ガス、５ｍｇのニフェジピン、５０ｍｇのグリセ ロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、３０ｍｇのエタノール、 ５１１１ｇのコポリビドン、１０ｍｇのベンジルアルコールおよびフルオロクロ ロ炭化水素から成る６０ｍｇの噴射ガスおよび任意には、通例の甘味料およびフ レーバ付与剤を全体で含有する。

第１図には、発明の噴霧製剤の適用により形成するカーブは１により示される。

先行技術によるニフェジピン含有噴霧製剤により得たカーブは２により示し、歯 で破壊する先行技術カプセルにより得たカーブは３により示す。歯により破壊す るカプセルに対し得た比較値は経口投与後、すなわちカプセルは歯により破壊せ ずに唖下する投与後得た結果である。噴霧製剤１および２はそれぞれ舌下投与で あった。比較試験の結果から両噴霧製剤では血清中のニフェジピンの最初のレベ ルは既に８分後に検出できることが分かる。カプセル形で投与された製剤の場合 には、血清中の１．　７ｎｇニフェジピン／　ｎ＋］の最初の値は１５分後にの み検出でき、その時点で両噴霧製剤は血漿中に２Ｑｎｇニフェジピン／ｍｌの血 清値になっていた。投与後３０分から４５分までに、血漿レベルは一方ではカプ セル形の製剤および他方では両噴霧混合物の双方で最高血漿濃度に到達した。先 行技術による噴霧混合物に対する最高血漿濃度は４４ｈｇニフェジピン／　ｍｌ 血漿であったが、カプセル形の製剤および発明噴霧混合物では最高血漿濃度は４ ６ｈｇニフェジピン／　ｍｌ血漿であった。

４０分後、カプセル形の製剤の場合および先行技術による噴霧製剤の場合血漿レ ベルは既に非常に減少したが、発明噴霧製剤は５０分後になって４７ｈｇニフェ ジピン／ｍ１血漿の最高血漿値となった。この後、発明製剤により生じた血漿量 も減少を始めるが、減少勾配は先行技術による製剤に比較して有意にゆるやかで 、８時間後まで先行技術による両製剤から形成される濃度より血漿量は明白に高 く保持される。血漿中のニフェジピンの平均濃度は次表に示す。

第　　１　　表 血漿中のニフェジピン （ｎｇ／ｍｌ） 時　間　　カプセル　先行技術の噴霧剤　　発明製剤１５分　　　０．６　　　 １９．７　　　２０．２３０分　　４５．２　　　４３．６　　　　４５．５４ ５分　　３６．６　　　３８．７　　　４７．０６０分　　２６．２　　　３６ ．６　　　４１．２９０分　　１５．９　　　２５．８　　　３７．８２ｈ　　 　　１１．８　　　１８．４　　　　２５．７３ｈ　　　　　８．４　　　１１ ．８　　　　１６．２４ｈ　　　　　４．９　　　　７．３　　　　１０．６５ ｈ　　　　　３．　８　　　　５．　０　　　　　７．　２６ｈ　　　　　２． 　９　　　　３．　４　　　　　４．　９７ｈ　　　　　１．　５　　　　２． 　４　　　　　３．　８８ｈ　　　　　Ｏ，６１，４３，０ この図面および上記表から、血漿中のニフェジピンの最大濃度は本発明製剤によ り達成できることが推論できる。体内の活性薬剤量の尺度を表わすカーブ下部の 面積は、発明製剤の場合カプセル形の製剤と比較した場合７２％大きく、先行技 術による噴霧製剤と比較した場合３０％大きい。

図示しなかったが比較試験シリーズでは、再吸収の改良が文献に既に明示されて いる他の物質について試験した。驚くべきことに、同様に既知の再吸収促進剤、 すなわち酢酸エチル又は安息香酸はニフェジピンと併用しても効果又は再吸収挙 動の改良を全く示さないことが分った。

第２図に使用した比較試料は一方では歯により破壊し、５■ニフエジピン／カプ セルを含有する市販品として入手しうるカプセルおよび他方では先行技術による 噴霧製剤で、５ｍｇのニフェジピン、５０ｍｇのグリセロール−ポリエチレング リコールオキシステアレート、３０ｍｇのエタノール、５ｍｇのコポリビドンお よび６０１１１１ｇの噴射ガスを含有するものであった。第２図に使用した発明 製剤は噴霧剤として１６０ｍｇの噴射ガス、５ｍｇのニフェジピン、５０ｍｇの グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレート、３０ｍｇのエタノ ール、５ｍｇのコボリビドン、５ｍｇのベンジルアルコールおよび６５ｍｇのフ ルオロクロロ炭化水素から成る噴射ガスおよび任意には通例の甘味料およびフレ ーバ付与剤を全体で含有する。

この図では、発明製剤の投与によるカーブは１により示す。先行技術による噴霧 製剤からのカーブは２により示し、一方歯により破壊し、ニフェジピンを含有す るカプセルにより得たカーブは３により示す。歯により破壊するカプセルに対す る比較値はカプセルの経口投与により得、この投与ではカプセルは歯により破壊 せずに唖下した。噴霧製剤はそれぞれ舌下投与した。比較試験から、本発明によ る噴霧製剤は４分後に既に１．１３ｈｇニフェジピン／ｍｌ血漿の最初の血清測 定値を得たことを示す。

先行技術による噴霧製剤に対する最初の血清値は１０分後に測定でき、４．　１ ｎｇニフェジピン／ｍｌ血漿であった。

この時点で、ベンジルアルコールおよびニフェジピンを含有する発明噴霧製剤に 対する血漿量は既に血漿中に１１．７ｎｇニフェジピン／　ｍｌであった。０． ６ｎｇニフェジピン／　ｍｌ血漿の最初の血清値はカプセル形の製剤に対し１５ 分後に測定できた。３０分後にカプセルおよび先行技術による噴霧製剤の場合最 高血漿量を得たが、その血漿量はカプセルの場合４５．３ｎｇニフェジピン／′ ｍ１血漿で、先行技術による噴霧製剤の場合４３．７ｎｇニフェジピン／　ｍｌ 血漿であった。この時点で発明製剤に対する血清測定値は５１．２ｎｇニフェジ ピン／ｍｌ血漿であった。

発明噴霧製剤は４５分後に６５、Ｏｎｇニフェジピン／ｍｌ血漿の最高結晶値に 達する。その後、本発明製剤の血漿量は減少を始めるが、減少勾配は例えばカプ セル形の先行技術製剤の場合における程大きなものではない。次表に血漿中のニ フェジピンの集注プロフィルを示す。

第　　２　　表 時間（頒　カプセル　　　先行技術の　　発明製剤噴霧製剤 ４　　　　０　　　　　　０　　　　　　１．１３６　　　　０　　　　　　０ 　　　　　　４、　７８　　　　０　　　　　　０　　　　　　８．１６１０　 　　　０　　　　　　４．１　　　　］、１．７１．５　　　　０．６　　　１ ９．６　　　１６．５２０　　　１．２．８　　　３０．９　　　３１．１３０ 　　　４５．３　　　４３，７　　　５１．２４５　　　３６．０　　　３８． ８　　　５６．０６０　　　２６．２　　　３６．５　　　４６．９第２図およ び上記表から、血漿中のニフェジピンの有意に一層急速な集注は本発明の噴霧製 剤により達成できることが明らかに推論できる。第２表および第２図から、本発 明製剤により一層急速な集注のみでなく、先行技術による２種の製剤と比較した 場合一層高い血漿濃度を短時間内に得ることができることがさらに明白に推論で きる。発明噴霧製剤の最高血漿濃度（Ｃ）は５６．０ｍａ！ ｎｇニフェジピン／　ｍｌ血漿であり、従ってカプセルの場合４５゜３ｎｇニフ ェジピン／ｍｌ血漿の最高血漿濃度および噴霧製剤の場合４３．７ｎｇニフェジ ピン／ｍｌ血漿の最高血漿濃度を生ずる先行技術により両製剤の濃度より明らニ フェジピンを含有する５つの製剤をこれらの条件下でその安定性、すなわちニフ ェジピンの結晶形成を認め得ない期間の永さに関して舌下投与の条件に似せた試 験でチェックする。

比較製剤　製剤１　製剤２　製剤３　製剤４二フエノピン　　　　　　　５ｍｇ 　　　　　　５ｍｇ　　　　　　５ｍｇ　　　　　　５ｍｇ　　　　　　５＋Ｂ ステアレー）　　　　　　　　５０ｍｇ　　　　　　５０ｍｇ　　　　　５０ｍ ｇ　　　　　５０ｍｇ　　　　　　５０ｍ１！エタノール　　　　　　　３０ｍ ｇ　　　　　３５ｍｇ　　　　　３０Ｂ　　　　　３０ｍｇ　　　　　３０ｍｇ コボリビドン　　　　　　　５ｍｇ　　　　　　５ｍｇ　　　　　　５ｍｇ　　 　　　　５ｍｇ　　　　　　５ｍｇベンジル アルコール　　　　　　　−２ｍｇ　　　　　　５ｍｇ　　　　　ｌ０ｍｇ　　 　　　１３ｍｇ噴射ガス　　　　　　　　６０ｍｇ　　　　　６３ｍｇ　　　　 　６５ｆｆ１ｇ　　　　６０ｍｇ　　　　　５７ｍｇ１５０ｍｇ　　　１６０ｍ ｇ　　　１６０ｍｇ　　　１６０ｍｇ　　　１６０ｍｇ０．１ｍｌの水、又は人 工唾液を時計皿に入れ、そこに１６０ｍｇ又は１５０　ｍｇの噴霧ジェットを先 行技術製剤の場合に適用し、１分後０．５ｍｌの水又は人工唾液を添加した。先 行技術製剤の場合ニフェジピンの結晶形成は１５分後に認めることはできなかっ た。すべての本発明製剤の場合最初のニフェジピン結晶の形成するまでの時間は ベンジルアルコールを添加したにも拘らず同じであった。対照的に、先行技術に よるカプセル製剤、例えばＤＥ−Ｏ３２２０９５２６明細書の例４記載の製剤は 試験により、０．５ｍｌの水又は人工唾液の添加後直ちに結晶形成を認めること ができる。

さらに上記製剤を使用して浸透試験を行なった。これらの浸透試験では３分後の ニフェジピンの浸透を測定した。

先行技術の噴霧製剤に対し、指定時間後に０．１３ｍｇのニフェジピンの再吸収 を計数した。ベンジルアルコールを含有する発明製剤はその量の増加につれてニ フェジピンの再吸収が大きくなった。０．１４２１ｇの再吸収は２ｍｇベンジル アルコール／１６０ｍｇ噴霧剤を含有する製剤１に対し計数した。０．１５６ｍ ｇの再吸収は５ｍｇのベンジルアルコールを含有する製剤２に対し計数した。

０．１８５ｍｇの計数再吸収は１０ｍｇベンジルアルコール／１６０ｍｇ噴霧剤 を含有する製剤３に対し妥当なものであった。最後に、１３ｍｇベンジルアルコ ールを含有する製剤４に対し０．１９２ｍｇの再吸収を計数した。

例２ ニフェジピンを含有するが、噴射剤を含有しない製剤をその噴霧挙動および舌下 適用に似せた条件下でその安定性、すなわちニフェジピンの結晶形成を認めえな い期間の永さについて試験した。

製剤１　　　製剤２ ニフェジピン　　　　　　　　　　５．Ｑ　ｍｇ　　　　３．８５　ｍｇグリセ ロール−ポリエチレン グリコールオキシステアレート　５７．６　ｍｇ　　　４４．３　　ｍｇベンジ ルアルコール　　　　　　１３．０ｍｇ　　　１０．０　０１ｇコボリビドン　 　　　　　　　　　５．ＯＢ　　　　３．８５　ｍｇエタノール　　　　　　　 　　　　３９．０　ｍｇ　　　３４．０　　ｍｇ水　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　１０．４　　ｍｇ　　　　　４．０　　ｍｇ１３Ｑ　　ｍｇ　 　　１００　　　ｍｇｏ、１ｍｌの水を時計皿に入れ、そこに１３０ｍｇおよび １１００ＩＩＩの噴霧ジェットを適用し、さらに０．５ｍｌの水を２分後添加し た。両製剤はこれらの条件下で少なくとも１５分安定で、ニフェジピンの結晶形 成を認めることはできなかった。

さらに両製剤は光に対し保護され、Ｖａｌｏ口投与ポンプを備えた容器に満たし 、そこでバルブの投与量の正確さを各噴霧剤についてチェックし、粒子の均一性 もチェツりした。

製剤１の場合、１３０ｍｇの重量を有する噴霧ジェットを得なければならない。

１０回の噴霧ジェットで平均投与量は１３０．２ｍｇであった。最大噴霧重量を 有する噴霧ジェットは１３４．７ｍｇで、最低重量の噴霧シェツト重量は］−２ ４，８ｍｇであった。噴霧ジェットはいずれも均一粒度を示した。

製剤２の場合、１００　ｍｇ／噴霧ジェットの重量を意図した。１０回の噴霧ジ ェットで、１０２．１ｒ、ｇの平均投与量重量を得た。最大重量の噴霧ジェット 重量は１０５．５ｍｇで、一方最少重量は９６．４ｍｇであった。

例３ ニフェジピンを含有するが、噴射剤を含有しない３つの製剤をその噴霧挙動に関 しチェックした。

製剤１　　製剤２　　製剤３ ニフェジピン　　　　　　　５．０　　　　ｔｏ　　　　５．０ベンジルアルコ ール　　　１３．０　　　１４．０　　　１４．０エタノール　　　　　　　３ ９．０　　　４５．０　　　４１．０水　　　　　　　　　　　　　　　　　１ ０．４　　　　　１７．０　　　　　１Ｇ、０微細かつ均一に噴霧できる噴霧剤 を得るために、溶解促進剤として３つの組成物にグリセロール−ポリエチレング リコールオキシステアレートのみを添加した。光に対し保護し、かっＶａｌｏｉ ｔ投与ポンプを備えた容器に製剤を満たし、そこでバルブの投与量の正確さを各 噴霧についてチェックし、粒子の均一性もチェックした。

製剤１の場合、１３０ｍｇの噴霧ジェット重量を得ることを意図した。１０回の 噴霧ジェットで、平均投与重量１３０．４．ｍｇを得た。最大重量の噴霧ジェッ トは１３５．２ｍｇで、一方最少重量は１２６．５ｍｇであった。

噴霧ジェットはいずれにしても均一粒度およびエアゾル小滴の均一微細分配を示 した。

製剤２の場合、１４０　ｍｇｌ噴霧ジェットの重量を得ることを意図した。１０ 回の噴霧ジェットで平均投与重量１４２．１ｍｇを得た。最大噴霧重量を有する 噴霧ジェットは１４３．９ｍｇで、一方最少重量を有するジェット重量は］、３ ８．６ｍｇであった。

製剤３の場合、１４０　ｍｇ／噴霧ジェットの重量を得ることを意図した。１０ 回の噴霧ジェットで、平均投与重量は１４０．９ｍｇ／噴霧ジェットであった。

最大噴霧重量を有する噴霧ジェットは１４３．１ｍｇで、一方最少重量を有する ジェット重量は１３７．２ｍｇであった。

３つのすべての組成物は特に容易に噴霧しうることおよび噴霧ジェット重量にご く僅かな変化があることのみを特徴とする。

例４ ニフェジピンを含有し、ポンプ作用により噴霧するための４つの製剤をその噴霧 挙動および舌下適用に似せた条件下でその安定性についてチェックした。

製剤１　製剤２　製剤３　製剤４ ニフェジピン　　　　５．０　　５．０　　６．０　　５．０ステアレー１−　 　　　７５．０　　６０．０　　９０．０　　７５．０ベンジルアルコール　１ ５．０　　１５．０　　１０．０　　　＋５．０エタノール　　　　　７０，０ 　　５０．０　１６０．０　１０４．０ポリエチレン グリコール４００　　　−　　　４０．０−７０．０水　　　　　　　　　　　 　　　３４，０　　　７９．０　　　３０．８　　　３０．０コポリビドン　　 　　　！、　０　　１．０　　４．０　　１．００．１ｍｌの水を時計器に入れ 、そこに２５０ｍｇ又は３００ｇの噴霧ジェットを加え、２分後に０．５ｍｌの 水を添加シた。すべての製剤はこれらの条件下で少なくとも１５分安定で、ニフ ェジピンの結晶形成は認めることができなかった。

製剤を光に対し保護し、Ｖａｌｏｉｓ投与ポンプを備えた容器に入れ、そこでバ ルブの投与量の正確さを各噴霧についてチェックし、粒子の均一性もチェックし た。

製剤１の場合、２００ｍｇ重量の噴霧ジェットを得ることを意図した。１０回の ジェットで、２００．９ｍｇの平均投与重量を得た。最大噴霧重量の噴霧ジェッ トは２０３．１ｍｇで、一方最少重量は１９６．１ｍｇであった。噴霧ジェット はいずれの場合にも均一粒度を示した。

製剤２の場合、２５０ｍｇ重量の噴霧ジェットを得ることを意図した。１０回の 噴霧ジェットで、２５１．７ｍｇの平均投与重量を得た。最大噴霧重量を有する 噴霧ジェットは２５４．３ｍｇで、一方最少重量を有する噴霧ジェット重量は２ ４７．０ｍｇであった。

製剤３については３００ｍｇ０噴霧重量を得ることを意図した。１０回の噴霧ジ ェットで、平均噴霧重量３０１．３ｍｇを得た。最少重量の噴霧ジェットは２９ ８．４ｍｇで、最大噴霧重量では３ｏａ、６ｍｇであった。

製剤４の場合、３００＋ｃｇの噴霧ジェット重量を得ることを意図した。１０回 の噴霧ジェットで、平均投与重量３００．８ｍｇを得た。最大噴霧重量を有する 噴霧ジエ・シトは３０２．１ｍｇ重量で、一方最少重量は２９７．９ｍｇ重量で あった。

１Ｎ際調査報告 国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．溶解促進剤、例えばコポリビドン又はポリピンルピロリドンおよび／又はグ リセロールーポリエチレングリコールオキシステアレート、および溶媒、例えば アルコール、特にエタノール、又はポリアルコール、および任意には舌下適用に 対し１回に投与しうる噴霧液形で噴霧に対する噴射剤を、活性物質としてニフェ ジピンと同時に含有する医薬製剤であって、噴霧製剤は０．５〜３０重量％のベ ンジルアルコールを含有することを特徴とする、上記医薬製剤。
2. ２．噴射剤を使用する場合、噴射剤を控除した溶液基準でベンジルアルコールを １５％まで、好ましくは１０％までの量で使用する、請求項１記載の医薬製剤。
3. ３．製剤は７５〜２５０ｍｇの噴霧ジェットに、１〜７．５重量％のニフェジピ ン、２０〜４０重量％のグリセロールーポリエチレングリコールオキシステアレ ート、１〜５重量％のベンジルアルコール、１５〜２５重量％のエタノール、０ ．５〜５重量％のコポリピドンおよび３０〜４５重量％の噴射ガス、および任意 には２．５重量％までの量の医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有 する、請求項１又は２記載の医薬製剤。
4. ４．製剤は１２５〜２００ｍｇの噴霧ジェットに、５ｍｇのニフェジピン、４０ 〜６０ｍｇのグリセロールーポリエチレングリコールオキシステアレート、２５ 〜４０ｍｇのエタノール、１〜１０ｍｇのコポリピドン、１〜１５ｍｇのベンジ ルアルコールおよび５０〜７０ｍｇの噴射ガス、および任意には医薬的に通例の 甘味料およびフレーバ付与剤を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の 医薬製剤。
5. ５．ポンプ圧下で噴霧しうる製剤は５０〜３００ｍｇの噴霧ジェットに、１〜５ 重量％のニフェジピン、２０〜５０重量％のグリセロールーポリエチレングリコ ールオキシステアレート、２〜１２重量％のベンジルアルコール、５重量％まで のコポリビドン、２５〜６０重量％のエタノールおよび／又はポリエチレングリ コールおよび０．５〜３５重量％の水、および任意には２．５重量％までの量の 通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有する、請求項１又は２記載の医薬製剤 。
6. ６．ポンプ圧下で噴霧しうる製剤は７０〜１５０ｍｇの噴霧ジェットに、１〜５ ｍｇのニフェジピン、３５〜６５ｍｇのグリセロールーポリエチレングリコール オキシステアレート、１〜１５ｍｇのベンジルアルコール、２〜８ｍｇのコポリ ピドン、３０〜４５ｍｇのエタノールおよび１〜１５ｍｇの水、および任意には 医薬的に通例の甘味料およびフレーバ付与剤を含有する、請求項１、２又は５記 載の医薬製剤。