JPS6351326A - ニコランジル外用剤 - Google Patents

ニコランジル外用剤

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JPS6351326A
JPS6351326A JP61195508A JP19550886A JPS6351326A JP S6351326 A JPS6351326 A JP S6351326A JP 61195508 A JP61195508 A JP 61195508A JP 19550886 A JP19550886 A JP 19550886A JP S6351326 A JPS6351326 A JP S6351326A
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alcohol
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suspension
dissolved
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Kiyoshi Sato
潔 佐藤
Yasunori Morimoto
雍憲 森本
Kenji Sugibayashi
堅次 杉林
Masao Ueno
上野　雅男
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Nisshin Seifun Group Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、狭心症治療薬、特にＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）二、コチンアミドナイトレート（−般名二コラン
ジル）を有効成分として含有する外用剤に関する。
（従来の技術） 従来、狭心症治療薬として、ニトログリセリンのような
亜硝酸剤、ピンドロール及びプロプラノロールのような
β−遮断薬、ニフェジピンのようなＣａ拮抗剤が周知で
ある。これらはそのほとんどが経口剤であるｆこめ、狭
心症発作時の治療薬としては有効であるが、副作用をも
たらすので濫用できない等の理由により、予防薬として
は適当でなかった。
そこで近年ニトログリセリンや硝酸イソツルヒトの外用
剤が開発され、経皮投与によって治療薬のみならず予防
薬としても有効なものとする試みがなされている。この
経皮投与は、投薬及びその中止の簡便さ、作用の持続性
、副作用の軽減化等の利点を有し、特にいつ発作が起こ
ろか予測できない疾病である決心症に対してはそのａ用
性か評価されている。
ニコランジルはあらゆるタイプの狭心症に有効である狭
心症治療薬であるが、現在は未だ錠剤しか市販されてい
ない。
ニコランジルの経皮投与製剤に関しては、特開昭５９−
１０５ｔ３号公報に開示されているように、ガラス転移
温度−７０°Ｃ〜−ＩＯ°Ｃ＋、：調整された常温で感
圧接着性を有する重合物にニコランジルを添加してなる
貼付剤が既に知られているが、その重合物に対するニコ
ランジルの溶解度が低いので限られた時間内に有効量の
ニコランジル成分を放出することが困難であり、従って
効果の発現が遅くなったり、有効量の成分の経皮吸収は
困難であった。
（発明が解決しようとする問題点） そこで薬理効果を早期に発現させることが可能でかつ作
用持続性のあるニコランジルの経皮投与製剤の開発が望
まれていた。
したがって本発明の目的は、初期放出性に優れ、かつ作
用持続性のある新規なニコランジル外用剤を提供するこ
とにある。
本発明者らは、炭素数２〜７個のアルコール及び分子［
１８０以上の脂肪族エステルからなる混合溶媒中にニコ
ランジルを溶解または懸濁した液がニコランジルの溶解
性、放出性及び皮膚透過性に浸れており、本発明の目的
を達成し得ることを見出し、本発明を完成させた。
（問題点を解決するための手段） 本発明は炭素数２〜７個のアルコール及び分子量１８０
以上の脂肪族エステルよりなる混合溶媒中にＮ−（２−
ヒドロキシエチル）ニコチンアミドナイトレートを溶解
または懸濁させた溶液または懸濁液を含有する外用剤で
ある。
この溶液または懸濁液は、外用剤基剤と配合して軟膏剤
または貼付剤のような外用剤とすることができる。外用
剤にはその他に、例えばロー７ョン剤、スプレー剤、硬
膏剤など通常のものは全て含まれる。軟膏剤は薬物量の
増減が容易であり、一方貼付剤は薬物を定量的かつ持続
的に供給できるといった利点を有するので、これらは、
症状に応じて適宜使い分けることができる。
本発明において活性成分として用いられる物質は、式 で示されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミ
ドナイトレート　（一般名：ニコランノル）であって、
血管拡張神経薬、特に狭心症の治療薬として有効である
（西独国特許第２，７１４，７１３号公報、米国特許第
４，２００，６４０号公報参照）。
本発明で用いる炭素数２〜７個のアルコールとしては、
例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ブヂルア
ルコール、ベンジルアルコールのような１価のアルコー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエ
チレングリコール、トリメチレングリコールのような２
価のアルコール、グリセリン、エリスリトール、アラビ
トール、キンリトール、ソルビトール、マンニトールの
ような多価アルコールが挙げられるが、皮膚刺激性や基
剤の安定性を考慮すると２価および多価アルコールが好
ましい。
分子ｆｆ１１８０以上の脂肪族エステルとしては、例え
ばアジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セ
ベシン酸ジエチル、セバンン酸ノブデル、ラウリル酸エ
チル、ラウリル酸グリコール、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ミリスチン酸オクヂル、ドデシル、パルミチン酸イ
ソプロピル、バルミチン酸グリコール、ステアリン酸グ
リコール、オレイン酸デシル、アラキドン酸メチル等が
挙げられろ。
これらのアルコール類及び脂肪族エステル類は、各々１
種または２種以上を組み合わせて混合溶媒として使用し
、それらの混合比、室は特に限定されないが、アルコー
ル類：脂肪族エステル類の重量比が９９：１〜３０ニア
０になるのが好ましい。また、それら以外の溶媒例えば
精製水や、周知の吸収促進剤（ピロリドン類、レシチン
、エイシン、高級脂肪酸等）などを含んでいてらよい。
この溶媒系中の前記した混合溶媒の重量部＋００に対す
るニコランジル成分の重量比例は０．５〜１００であり
、１〜６０が好ましい。常法によりニコランジルを前記
混合溶媒を含む溶媒系中に溶解し又は懸詞せしめて溶液
又は懸詞液とする。この場合、必要に応じてグリセリル
モノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレート、ポリオキンエチレン硬化ヒマシ油のよう
な懸濁化剤を使用してもよい。
本発明で用いられる基剤としては外用剤に使用されるも
のであれば特に限定されないが、代表的なものとしては
ゼラチン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリエチレングリコール、白色ワセリン、
ステアリルアルコール、セチルアルコール、カルボキノ
メチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルクロライド、植物性油脂、動物性７Ｉ
ＩＩ脂、流動パラフィン及びシリコン樹脂等が挙げられ
る。
上記基剤を使用して、常法により外用剤、例えば軟膏剤
及びテープ剤、パッチ剤のような貼付剤を調整すること
ができる。軟膏剤の場合ら、貼付剤の場合ら、有効成分
ニコランジルの含量は特に限定されないが、軟膏剤の場
合一般に０．１〜２０重Ｍ％、好ましくは０．５〜１０
重量％のニコランジル含量となるように調製され得る。
軟膏剤の場合一般には適量、好ましくは１回当たり２０
ｍＬｉ〜１０ｇの量を、所定の場所、例えば胸部、腹部
まｆこは背部などに１日に１ｍ数回塗布して用いる。
貼付剤の場合、ニコランジルを好ましくは０．０１〜１
００ｍ９／ｃｍ”含有する約１〜Ｉ　ＯＯｃｍ”の大き
さの貼付剤を薬物を吸収し得る所定の場所、例えば胸部
、腹部または背部などに貼って用いられ、１日に１〜２
回または数日に１回貼り変える。
これらの投与薬物量及び投与回数は、患者の年令、症状
に応じて、適宜増減することができる。
（実施例） 以下、実施例及び試験例により、本発明をさらに詳しく
説明する。なお、本発明の範囲は、これらによって限定
されるものではない。
試験例　１ ニコランジルの皮膚透過性に及ぼす溶媒組成の影響を試
験した。
ヘアレスラット（雄性、体重約＋５０ｙ）の腹部皮膚を
麻酔上摘出し、拡散有効面積０．６３６ｃｍ２を有する
２ヂヤンバー拡散セルにセットした。
角質層側に第１表に記載の各溶媒のニコランジル懸濁液
を２ｍ＆加え、真皮側には生理食塩液を２ｍ（！加え、
３７℃に保ち経時的に真皮側セルの生理食塩液をサンプ
リングした。
定量は押出らの方法（「応用薬理Ｊ２３．２６１．１９
８２）に窄じてＨＰＬＣで行なった。結果を第２表に示
す。
第２表に示されるよ２うに、本発明による混合溶媒を使
用した場合（溶媒組成Ｎｏ、４）には、ニコランジルの
皮膚透過量が著しく高かった。
第１表 １　　　　生理食塩液　　　　　２３ ２　　　　　　プロピレンクリコール　　　　１７３３
　　　　　　ミリスチン酸イソプロピル　　　３．７第
２表 ！　　　　２０　４９　７７　１０７　　１４０実施例
　１ プロピレングリコール１０９及びセバシン酸ノエヂル０
．５Ｌｉの混合溶媒中にニコランジル４ｇを溶解懸濁し
た。白色ワセリン８３９、グリセリルモノステアレート
（日光ケミカルズ社製、ニラコールＭＧＳ−Ｂ）２．５
９を約６０℃で融解したものの中に、上記の溶解懸ｆＡ
液を加え、練合して軟膏を得た。
実施例　２ プロピレングリコール１３ｇ及びラウリル酸エチル２９
の混合溶媒中にニコランジル５９を溶解％％Ｅしｆコ。
精製水３０９、ポリオキソエチレン硬化ヒマノ浦（日光
ケミカルズ社製、ニラコールｌＩｃ０−６０）　４ｙを
混合して約７５８Ｃに加熱したものの中に上記の溶解懸
濁液を加え撹拌した。
別に白色ワセリン２５９、ステアリルアルコール２０ｇ
及びグリセリルモノステアレートにツコールＭＧＳ−Ｂ
）　　ｌ　９を約７５°Ｃに加熱融解した乙のの中に上
記の液を撹拌しなから加え室温まで冷却して軟膏を得た
。
実施例　３ ニコランジル２ｇをエチレングリコール２９９及びパル
ミチン酸イソプロピル１ｇ中に溶解した。精製水１４　
、５ｇ及びエチレングリコール５０ｇにカルボキンビニ
ルポリマー（カーホボール９３４、グツドリッチ社製）
１９を溶解した乙のの中に上記の溶液を加えて撹拌した
。最後にエソミンＣ−２５（ライオン−Ａｒｍａｋ社製
）　２．５ｇを加え練合して軟膏を得た。
実施例　４ ニコランジル５９をプロピレングリコール３５９、ミリ
スチン酸イソプロピル２９及びミリスチン酸オクチルド
デシル３ｇよりなる混合溶媒中に溶解した。ステアリル
アルコール３０ｇ、ステアリン酸５ｇ及びＰＥＧ４００
　２０９を約７０℃に加熱融解したものの中に上記溶液
を加え、撹拌しながら室温まで冷却して軟膏を得ｆコ。
実施例　５ ニコランジル５ｇをプロピレングリコール１３５９及び
ミリスチン酸イソプロピル１．５９の混合溶媒中に溶解
懸濁した。ゼラチン４９を精製水２０９中に加熱溶解し
、これにグリセリン２７９、ポリオキソエチレンモノス
テアレート（Ｔｗｅｅｎ６Ｑ）　ｌ　ｇ、カオリン【８
ｇ、カルボキシメチルセルロース３ｇ及びポリビニルピ
ロリドン５９を順次添加撹拌しこの中に上記の溶解懸濁
液とポリアクリル酸ナトリウム２９を加えて均一に練合
した。得られた基剤１００ｇを１００ｃｍ２のネルに延
展して貼付剤を得た。これを直径２．５ｃｍの円形に切
り取り、以下記載する経皮吸収試験で用いた。
試験例　２ ニコランジルのヘアレスラットにおける経皮吸収実験 前位固定したヘアレスラット　（雄性、体重約１５０ｙ
）の腹部に直径２．５ｃｍの円筒型ガラスセルを貼付し
、その中に実施例１〜４て得られた軟膏剤を各々約２ｇ
入れパラフィルムでふたをした。
また実施例５の貼付剤をアルミラミネートに固定しｆこ
後、腹部に貼り付けその上からウレタン粘着ンートて固
定した。
比較例として、白色ワセリン９２．５９及びグリセリル
モノステアレートにッコールＭＧＳ−８）　２．５ｙを
約６０℃にて融解したものの中にニコランジル原末５ｇ
を添加して十分練合して得られた軟膏を面記の軟膏の場
合と同様にヘアレスラットに投与した。
各々適用後６時間に頚静脈より血液１ｃｃを採血し、＋
１　Ｐ　Ｌ　Ｃを用いて血漿中ニコランジル濃度をペリ
定した。結果を第３表に示す。
第３表 １　　　　　　　　０．７０ ２　　　　　　　　０．８８ ３　　　　　　　　１．８６ ４　　　　　　　　１．０５ ５　　　　　　　　０．９１ 比較例　　　　　　　　０．０２ 第３表に示されるように、本発明による外用剤を用いた
場合は、比較例に比べて、適用後の血漿中ニコランジル
濃度が極めて高かった。
（発明の効果） 以上詳述したように本発明によれば、有効成分の初期放
出性に優れ、かつ作用持続性を存する有用性の高い狭心
症治療用のニコランジル外用剤を得ることか′できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）炭素数２〜７個のアルコール及び分子量１８０以上
    の脂肪族エステルよりなる混合溶媒中にＮ−（２−ヒド
    ロキシエチル）ニコチンアミドナイトレートを溶解また
    は懸濁させた溶液または懸濁液を含有する外用剤。 ２）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミドナイ
    トレートの溶液または懸濁液に外用剤基剤が配合された
    特許請求の範囲第１項に記載の外用剤。
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