JPH03504977A - フェンタニールの経皮投与用ラミネート複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェンタニールの経皮投与用ラミネート複合体説明 技術分野 本発明は手術後の痛み、および絶え間ないガンの痛みを和らげるためにフェンタ ニールを経皮投与するためのデ／Ｎ＋イスの分野のものである。さらに詳しくは １本発明は、投与後約１日で上記デバイス中のフエンタニールの実質的な量がそ れから放出される。フエンタニールを経皮投与するためのラミネート複合体に関 する。

背景 フェンタニール（モルヒネの５０〜１００倍強力な合成アヘン剤）は手術後の患 者および末期ガン患者を痛みから救うために臨床的に用いられる。フエンタニー ルを筋肉的投与１−た後の薬力学的な研究により、鎮痛効果のピークは、一般に 、静脈内投与後約１時間後に生じ、それはモルヒネよりも短（Ｘ持続をもって維 持される。

フェンタニールが手術後および手術中に用いられる場合は。

鎮痛作用について有意の効果的な血漿濃度は９個体間で差はあるものの、それぞ れ約１　ｎｇ／ｃｌおよび約３　ｎｇ／ｍｌである。末期ガンの痛みに対しては 、　　１０ｎｇ／ｍｌまでの血漿濃度のフエンタニールで同様の鎮痛効果が得ら れる。フエンタニールの反復使用による耐性および身体的な依存性は他のオピオ イド薬剤と同様である。しかしながら、最初の投与量を低減することにより、フ ェンタニールの耐性の程度を下げることができる。

静脈内投与された後のフェンタニールの血漿濃度は、初期拡散段階（ｉｎｉｔｉ ａｌ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｐｈａｓｅ）およびそれに続（２種の排除段 階（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｐｈａｓｅ）においてトリエクスポネンシャル（ ｔｒｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）のようである。拡散量は４．４〜５９．７９の 範囲であり、全身体浄化値（ｊＯｊ２１１）Ｏｄｙ　ｃｌｅａｒａｎｃｅｖａｌ ｕｅ）は１６０〜１５３０ｍｌ／分の範囲であるけれども最終排除半減期は１４ １〜８５３分の範囲である。人間におけるこのプラズマタンパク結合（ｐｌａｓ ｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ）は８５％と報告されている。フェンタ ニールは健康な被験者および外科手術の患者に関しては、主に代謝経路で浄化さ れ、腎臓で浄化されるフェンタニールは被験者に投与された量の６％にすぎない 。

フェンタニール（クエン酸塩）は、治療効果を得るために静脈内または筋肉内に 投与されることが最も多い。クエン酸フェンタニールは水溶性なので注射するこ とが好ましい。この化合物の他の経路による吸収は限られる。

従来のフェンタニールの送達方法には、いくつかの主要な副作用がある。フェン タニールの静脈内または筋肉的投与によれば著しい鎮痛作用が得られるけれども １代謝による浄化が激しいので、必要以上の頻度で投与しなければならない。

口腔吸収は第１経路代謝（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）によ り変化し易く不完全である。鎮痛量のフェンタニールを静脈内投与した場合は、 さらに、呼吸機能低下を引き起こす傾向かある。

フェンタニールを経皮投与することにより、外科医によるフェンタニール使用中 に生じ易いものも含んだこれらの多くの問題を低減し得る。フェンタニールを非 経口投与形態により送達することによる振動的な特性（ｐｕｌｓｅｄ　ｎａｔｕ ｒｅ）から導かれる副作用を相殺することができるのである。言い換えれば、毎 回の投与に伴った血液レベルのピーク−および−谷が排除され得る。さらに、皮 膚を通してこの薬剤が一定に流れることにより、フェンタニールの定状状態の血 漿レベルがより長期間にわたって保たれる。定状状態のフェンタニールの血漿お よび組織濃度においては、注射によって引き起こされるピーク−および−谷の濃 度状態よりも毒性となる危険が少ない。

欧州特許第０１７１７４２号および米国特許第４．６２６．５３９号にはオピオ イドの経皮送達、およびオピオイドの皮膚を通しての透過を増強するための種々 のビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の使用が記載されている。上記特許に記載されて いる特定のデバイスはエタノールであり、フェンタニールーエタノール混合物は 液状でレザバー中に含まれる。このような形態を用いることにより。

上記のデバイスを製造する工程が複雑になる。また、規定された装着時間が完了 した場合でも、上記の特許された系中に存在するフェンタニールの量が多大であ る。フェンタニールは制限された（　ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）薬剤であるので、 多量の残留フェンタニールに対しては規制（ＥＤＡ）の問題が提起され、潜在的 な安全性へのリスクが生じる。

良五旦笠丞 本発明は以下の（ａ）および（ｂ）を含有する。フエンタニール経皮投与用固体 状ラミネート複合体である：（ａ）該複合体の上表面を定める。実質的にフエン タニール非透過性の裏打ち層。

（ｂ）該複合体の使用の際の基本面を定め、以下の（＋）、　（ｉｔ）および（ ｆｉｔ）を含有する接着性の薬剤レザ、＜一層：（ｉ）　　１〜５ｔｊｔ％のフ エンタニール；（ｉｔ）　　１〜ｌＯ重１％のプロピレングリコールモノラウレ ート（ＰＧＭＬ）　； （ｉｉｉ）８５〜９８重量％の、　　１０−”〜１０−”ｃ＋ｕ”／ｓｅｃの範 囲のフエンタニール拡散性、および１，５〜５　Ｂ／ｍｌの範囲のフエンタニー ル溶解性を有する耐アミン性感圧接着性ポリマ上記複合体は約２〜約１０ｍｃｇ ／ｃ＋ｏ２／ｈｒの範囲の定状状態のフエンタニール皮膚流動を示し、そして使 用の最初の約１日の間に該複合体中のフエンタニールの少なくとも約７５％が投 与される。

使用の前においては上記複合体は上記基本面を覆う離型ライナ一層を含むが、該 ライナ一層はこのデバイスから除去されて上記基本面が露出され、皮膚に接着さ れる。

図面の簡単な説明 第１図は本発明の第１の実施態様の断面図である。

第２図は本発明の第２の実施態様の断面図である。

これらの図中で、同じ番号は、同じ構成要素を示す。

本発日を−　　る　。

第１図（概して、１０に示される）に２本発明の実施態様が示されており、これ はフェンタニールまたはフェンタニール類似物（便宜上、ここでは、類似物と特 に示さなくても「フェンタニール」という用ｊ吾をもって７エンタニールおよび その類似物の両方を示す）を、治療に効果的な速さで経皮投与するために用いら れる。デバイス１０（第１図）は３層うミネート複合体の形態を示しており、こ れは損傷していない皮膚の所定の位置に装着される。このデバイスの３層は：こ のデバイスの上表面を形成する第１層１１；感圧接着剤としても機能するフェン タニールレザバ一層１２；および離型ライナ一層１３である。　　第２図には、 概して１４に示される。５層うミネート複合体が示されており、これは第１図の ３層に加えてさらに以下の２層を含む：接着層１５および構造不織布層１６ｏ層 １６は上記複合体に堅牢性を付与するために用いられ、そして。

層１５は層１６を層１１に接着するために用いられる。

層１１はこの複合体に堅牢性を付与し、裏打ちとして機能する構造層である。層 １１は遮蔽性（実質的に水非透過性）材料であっても、非遮蔽性（水透過性）材 料であってもよい。好ましくは、この裏打ち層は遮蔽性であり、そして上記レザ バ一層からｆｆ１ｌｌにフェンタニールの透過がほとんど無い実質的にフェンタ ニールひ透過性材料から作製される。層１１は典型的には２５〜７５μの範囲の 厚さに形成される。届１１が形成される材料の例としては、ポリエステル、ポリ プロピレン、またはポリエチレンが挙げられる。

層１２は薬剤のためのレザバーを提供する。この層のマトリックス（連続相）は 高いフェンタニール拡散性（約１０１０−８ａ／Ｓｅｅを越え、典型的には１０ −８〜１０−”　ｃｍ２／ｓｅｅ、　　そして好ましくは１０−８〜１０−”　 ａｍ２／５ｅｃ）を有し、フェンタニールの溶解性に乏しい（このポリマー中へ のフェンタニールの溶解性は、典型的には、　　１．５〜５ｍｇ／ｍｌ、　　好 ましくは１．５〜２．５ｍｇ／ｎ＋１の範囲である）ポリマ一層である。この特 性の組合せにより、フェンタニールは上記複合体から短期間（約１日のオーダー ）で放出され、その後、上記複合体にほとんど残留しない。

レザバ一層中のフェンタニールの量は通常は０．１５〜０．５ｍｇ／ｃｍ２の範 囲、好ましくは０．１７〜０．３ｍｇ／ｃＴＡ２の範囲であり、典型的には、上 記レザバ一層の１．５〜５重量％、好ましくは１．７〜３重量％を構成する。こ の層はまた。透過性増強剤／溶解剤。

ＰＧＭＬのためのレザバーとしても機能する。市販のＰＧＭＬは、かなりの量の 、すなわち、　　４０重■％までの、ジラウレー）　（ＰＧＤＬ）を含有し、少 量（例えば、１０〜１５重量％まで）の、メチルラウレートまたはプロピレング リコールなどの他の成分を含有し得る。したがって、ここに用いられるように、 　　ｒ　ＰＧＭＬＪという用語は市販のＰＧＭＬおよびより純度の高いものを包 含する。上記の層中のＰＧＭＬの量は通常は０．１〜１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲で あり、好ましくは０．１５〜０．５＋ｎｇ／ａｍ２の範囲であり、そして１通常 は、この層の１〜１０重量％、好ましくはｌ、５〜５重量％を構成する。この層 はまた。複合体を皮膚に接着するために機能する。したがって、このマトリック ス材料には接着性が必要とされ、フェンタニールと化学的に反応してはならず（ すなわち、耐アミン性でなければならない）、ＰＧＭＬとも化学的に反応しては ならない。上述の特性を有する好ましいマトリックス材料は、１〜５重量％のシ リコーン油が混合されたポリジメチルシロキサンである。このマトリックスは通 常は、上記レザバ一層の８５〜９８重量％を構成し、好ましくは９０〜９６重量 ％を構成する。上記複合体の基本表面面積（層１２により決められる）は２通常 は５から５０ｃｍ２．　　好ましくは１０〜４０ｃｍ２である。

層１３は離型ライナーとして機能し、使用の直前に上記複合体から除去されて１ 層１２が露出される。これは実質的にフエンタニールおよびＰＧＭＬ非透過性の ポリマーから作製され、それらは本質的に離型性であるか、または、シリコーン またはフルオロカーボン処理により離型性が付与される。

第２図の複合体の層１６の目的は、この複合体を製造するある方法においてフェ ンタニールを堆積させる部位を提供すること、および／または、裏打ち后が薄く 柔軟な場合に、複合体に堅牢性を付与して裏打ち層のカール（ｃｕｒｌｊｎｇ） を防止することである。これらは、ナイロンまたはポリエステルなどのポリマー から作製された不織布などの浸透性材料から作製されることが好ましい。層１５ は上記裏打ち層を構造層１６に接着させるための接着層である。これは層１２の マトリックスを形成する材料から作製されることが好ましい。このような実施態 様では、フェンタニールおよびＰＧＭＬは、平衡に達するまで９層１２から層１ ５中に拡散する。この場合９層１６は有孔性なので、フェンタニールおよびＰＧ ＭＬが１層１５へまたは層１５から拡散することを妨げない。このように使用に 際しては１層１２および層１５は単一のフェンタニール／ＰＧＭＬレザバーマト リックスとして機能する。

本発明の複合体から皮膚を通した。フェンタニールの定状状態の流動（Ｊ、　Ｐ ｈａｒ＋ａ、　Ｓｃｉ、　（１９ｇ３＞　７２：９６８　　に記載されている試 験により測定された）は、最初の１日にわたる使用において、　　１〜１５ｍｃ ｇ／ｃｔｎ２／ｈｒの範囲であり、好ましくは２〜１０ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒの 範囲である。その後、この複合体中に残留するフェンタニールの量は、製造時に 複合体中に含有される全７エンタニールの約２５重量％未満であり、好ましくは 約１５重量％未満である。フェンタニールは制限薬（ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ　ｄ ｒｕｇ）なので、フェンタニールが上記複合体から実質的に排出されてしまうこ とは薬剤についての規制の承認を得易い。したがって、この複合体の後者の局面 は非常に有利である。

本発明は以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は本発明を限 定することを意図するものではない。

尖上ＪＬＬ ２．０％のシリコーン油（１００セントストークス（ｃｅｒ＋ｔｓｔｏｋｅｓ） 。

Ｄｏｖ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｆｌｕｉｄ）および９２．５％の耐 アミン性ボリジメチルシロ牛サン（Ｄｏｖ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｘ７−２９００） を含有する接着性裏打ち剤をトリクロロトリフルオロエタン（フレオン）中に溶 解して３５％溶液を調製した。そして、この接着剤を２５μの厚さのポリエステ ルフィルム（３Ｍ、　　ＭＳＸ−５３０）上に積層することにより外部裏打ち部 材（Ｌｌ）を得た。

１．８％のフェンタニールベース、４％のＰＧＭＬ、　　２．０％のシリコーン 油（１００セントストークん　Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｆｌ ｕ！ｄ）、および９２．５％の耐アミン性ポリジメチルシロ牛サン（Ｄｏｔ　Ｃ ｏｒｎｉｎｇ　Ｘ？−２９００）からなる７　！　７　タ＝　−ル含有ｇ圧性接 看剤組成物を、　トリクロロトリフルオロエタン（フレオン）中に溶解して５０ ％溶液を調製した。この薬剤含有感圧性接着剤組成物を、１５０μ間隔（ｇａｐ ）のガードナー湿式フィルムアプリケーターを用いてフルオロカーボンで被覆さ れたポリエステルフィルム（３Ｍ、　　１０２２）上に注型し、そして溶媒を蒸 発させて７５μの厚さの接触接着層を提供した。２５μの厚さのノボネット（Ｎ ｏｖｏｎｅｔ　ｔｅ）フィルム（Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ｃｏｒｐ、から得られるナ イロンスパン−ボンド不織布（ｎｙｌｏｎ　５ｐｕｎ−ｂｏｎｄｅｄ　ｎｏｎｖ ｏｖｅｎ　ｆａｂｒｉｃ））を、上記フィルムの一方の面である薬剤含有感圧性 接着剤組成物上に積層して第２の構成部材（Ｌ２）を得た。

このＬ２のノボネットフィルム表面を、　　Ｌｌの接着面と貼り合わせることに より、完成ラミネートの剥離可能な離型材料として機能するフルオロカーボン被 覆ポリエステルフィルムを有する完成５届ラミネ一ト複合体が得られた。

皮膚流動テストは、　　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｎ、　Ｓｅｔ、　（１９８３）　７２ ：９６８に記載されている一般的な方法を用いて行われた。

上記ラミネート系を、さいの目に切って拡散セルに合わせ。

３２°Ｃにおいて死体皮膚を通したフェンタニールベースの定状状態の流動を測 定したところ、　　６．５ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒであった。完全浸透条件は、受 容液としてリン酸塩緩衝液（ｐＨ・６．０）を用いることにより保持した。２５ ℃におけるインビトロ溶解による放出されたフェンタニールベースの累積量は時 間の平方根に依存したく相関係数＝０．９９．　　傾き・１３９．５ｍｃｇ／ｃ ｍ２／ｈｒ’　′２）。このことはフェンタニールベースの拡散は皮膚の制御下 にあることを示す。２４時間の皮膚透過試験の間に全フェンタニールベースの８ ５％が送達され、複合体中には１５％の薬剤（残留）しか残らなかった。

寒ＪＬＩ 実施例１で記載した方法とほぼ同様にしてフェンタニール投与用３層うミネート 複合体を調製した。これは、１．８％のフェンタニールベース、１・、２〜５％ のＰＧＭＬ、　　２．０％のシリコーン油、および、　　８９．３〜９３，１％ の耐アミン性ポリジメチルシロ牛サンを含有し感圧性接着剤としても機能する７ ５μ厚のレザバ一層を、２５μ厚のポリエステル裏打ちフィルム（３Ｍ、　　１ ２２０）および７５μ厚のフルオロカーボン被覆ポリエステル離型ライナーフィ ルム（３Ｍ、　　１０２２）の間に挟んで形成した。フエンタニール濃度は飽和 濃度を越えたくすなわち、単一熱力学挙動（ｕｎｉｔ　ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍ ｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ））。皮膚透過試験を実施例１と同様にして行った。３ ２°Ｃにおいて死体皮膚を通したフェンタニールベースの定状状態の流動を測定 したところ、　　７．７ｍｃｇ／ｃｒｎ２／ｈｒであり、２４時間後に約８５％ のフェンタニールが上記複合体から送達された。

本発明を実施するに当たって、経皮薬剤送達デバイスおよびその関連分野の当業 者に明かな上述の発明の改変は以下の請求項の範囲に含まれる。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の（ａ）および（ｂ）を含有する，フェンタニール経皮投与用固体状ラ ミネート複合体： （ａ）該複合体の上表面を定める，実質的にフェンタニール非透過性の裏打ち層 ， （ｂ）該複合体の使用の際の基本面を定め，以下の（ｉ），（ｉｉ）および（ｉ ｉｉ）を含有する接着性のフェンタニールレザバー層：（ｉ）１〜５重重％のフ ェンタニール；（ｉｉ）１〜１０重量％のプロピレングリコールモノラウレート （ＰＧＭＬ）； （ｉｉｉ）８５〜９８重量％の，１０−８〜１０−１１ｃｍ２／ｓｅｃの範囲の フェンタニール拡散性，および１．５〜５ｍｇ／ｍｌの範囲のフェンタニール溶 解性を有する耐アミン性感圧接着性ポリマー， 上記複合体は約２〜約１０ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲の定状状態のフェンタニ ール皮膚流動を示し，そして使用の最初の約１日の間に該複合体中のフェンタニ ールの少なくとも約７５％が投与される。 ２．前記フェンタニールが前記レザバー層の１．７〜３重量％を構成し，前記プ ロピレングリコールモノラウレートが前記レザバー層の１，５〜５重重％を構成 し，そして前記ポリマーが前記レザバー層の約９０〜９５重量％を構成する，請 求項１に記載のラミネート複合体。 ３．前記裏打ち層が遮蔽性である，請求項１に記載のラミネート複合体。 ４，前記ポリマーがポリジメチルシロキサンである，請求項３に記載のラミネー ト複合体。 ５．前記基本面が１０〜４０ｃｍ２の面積を有し，定状状態のフェンタニール流 動が２〜１０ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒの範囲であり，使用の最初の約１日の間にフ ェンタニールの少なくとも約８５％が投与される，請求項３に記載のラミネート 複合体。 ６．（ｃ）成分として，前記裏打ち層と前記レザバー層との間に積層された浸透 性構造層を有する，請求項３に記載のラミネート複合体。 ７．前記浸透性構造層が不織布で形成されている，請求項６に記載のラミネート 複合体。 ８．前記浸透性構造層が前記耐アミン性感圧性接着ポリマー組成物の層により前 記裏打ち層に接着されている，請求項６に記載のラミネート複合体。