JPH03505216A

JPH03505216A - ヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体、その製法および皮膚及び粘膜疾病の局所治療用医薬組成物

Info

Publication number: JPH03505216A
Application number: JP2502524A
Authority: JP
Inventors: イアーンシヤウ，クリストフアー; キルシユ，ゲラルト; ラツハ，ペトラ; テイーロフ―エツケルト，ルート; テツペルト，ミヒアエル
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1989-02-17
Filing date: 1990-01-29
Publication date: 1991-11-14
Also published as: EP0612719A1; HUT57179A; HU901484D0; DD297807A5; CA2010261A1; US5089175A; EP0413006B1; WO1990009373A1; PT93155A; AU626095B2; AU4987690A; EP0413006A1; ATE113030T1; GR900100035A; DE59007487D1; HU214317B; IE900572L; IE68670B1; DE3905325A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体、本発明は、一般式１［式中、ｎは７〜１８の数であり、Ｒ１は水素原子まｔ；は最大１６個の炭素原子を有するアシル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ最大８個の炭素原子を有するアルキル基または一緒になって、酸素原子または窒素原子により中断されていてもよい４〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を表す］のヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体を皮膚および粘膜の疾病の局所処置に使用する医薬の製造に用いることに関する。

チコツキ−（Ｇ　、　Ｃｚｉｃｈｏｃｋｉ）の文献（ＴｅｎｓｉｄｅＤｅｔｅｒｇｅｎｓ上ユ、１９７４　２９８〜３０５頁）中には、１１−ヒドロキシウンデカン酸ジエチルアミドおよび１１−ヒドロキシウンデカン酸ジブチルアミドが記載されており、ジ碧−ンズ等（ｐ、　Ｆ、　Ｊ（＋ｎｓｓ　ｅｔ　ａｌ）の文献（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　　（Ｃ）　、　　＋９６８．２８２１〜２８２７頁）中には、１６−ヒドロキシウンデカン酸ジエチルアミドが記載されている。これらの化合物の薬物学的な作用に関しては、文献中に何ら記載されていない。

本発明は、特許請求の範囲（２）に記載の一般式Ｉ＆で表される今まで知られていないヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体、請求の範囲（１２）に記載のその製造、その新規のヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体を含有する医薬（特に皮膚および粘膜の患者の局所処置に使用する医薬）に関する。

多数の皮膚疾患が、特に角質細胞の異常な増殖または剥離の減少による角化障害により起こることが知られている。

尋常性座Ｉおよび類似の皮脂腺小胞疾患の発生に関する今日の知識によれば、例えば夏期座街および毒物性座厘には、皮脂分泌の増加および座厘プロピオンバクテリウムを伴う小胞空洞への侵入とともに濾胞上皮細胞の角化障害も関与している。

魚鱗癖皮膚症および小胞角質増殖症は、皮膚の角化障害である。皮膚の乾ｄ、類乾鮮症および苔揶様皮膚疾患も同様に明らかに角化障害によると共に、炎症性の現象ならびに充血と細胞浸潤を特徴とする。

イボと皮膚真菌症では、微生物成分と共に角化障害が疾病の経過にとって重要である。

このような角化障害に関連する皮膚の疾病は、公知の技術により角化治療薬、例えば尿素、サリチル酸、まＩ；は過酸化ベンゾイルと共にグルココルチコイド、レチノイド、および座ｆｆ３療の場合には抗生物質を、局所的または全身に投与する。これらの治療薬の使用は、角質溶解薬のような限られｔ；効能に基づくか、まｔ：は局所毒性からレチノイドによる奇形発生にいたる全身の副作用に基づき、限定されている。このような理由から、皮膚の角化障害に伴って現れる疾病の治療の可能性は今まで不満足であった。

ところで、請求の範囲（１）に記載の一般式１で表されるヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体は、驚くべきことに、ケラチン細胞に明瞭な増殖抑制作用を有し、この有効成分を含有する医薬は、角化障害および／または表皮の異常増殖に関連し！；皮ふの疾病に特に好適であることが期待できることが判明しＩ；。さらにこのヒドロキンアルカンカルボン酸誘導体は、優れｔ；面鉋治療、抗炎症、抗微生物作用を示し、まｔ；毒性が非常に低い利点を有しているので、この作用物質を含有する医薬は、皮膚及び粘膜の多数の疾病の局所的処置に使用できる。

このような疾病は、例えば、ａ）　皮脂腺疾病および関連疾病、例えば尋常性座蓬、毒物性座壜、内因性座漬の特殊形態（例えば新生児座η、乳児座厘、夏期座Ｉ、擦り傷座壜およびダラム陰性毛嚢炎）、酒さ、日周皮膚炎、脂漏皮膚炎および脂漏湿疹、ｂ）　皮膚の角化障害、例えば魚鱗酵皮膚症（例えば尋常性魚鱗鮮、伴性遺伝性魚鱗解、層状魚鱗癖、皮膚剥離魚鱗解およびコンラディ症候群）、小胞角質増殖症（毛髪角化症、斑点状角化症、線状角化症、老人性角化症、毛孔性紅色批糠疹、増殖性小胞異常角化症（Ｍ、ダリア−）または局所性角質増殖症（例えば本数角質増殖症、および本数角皮症）、Ｃ）　乾解、類乾解症（例えば適状類乾酵症、変性類乾が症、および局面状類乾き症）、ｄ）　類苔！！Ｆ（例えば偏平紅色苔解、慢性単純苔！！Ｐ）ｅ）　イボ（尋常性痴贅、胃年性偏平庄贅、足底イボ）、ｆ）　皮膚真菌症（例えば足部自侭、躯幹−＃）、ｇ）　細菌重複感染湿疹およびｈ）　表皮の前癌症状、例えば表面の放射線角化症。

ケラチン細胞に対する増殖抑制作用は、実験室において下記のように報告されている：ネズミの新生児のケラチン細胞の一次培養物を、血清を含まない媒体中で、２８時間、試験物質を入れて、最後に４時間メチル−３Ｈチミジンと共に培養するケラチン細胞のＤＮＡ中への３Ｈ−チミジンの組み込みは、その増殖の尺度となる。この試験により次の第　　１　　表実験　　　試験物質　　　　　モル／Ｑ　抑制率本番号１　　　　　１１−ヒドロキシ−ウンデカン酸−１０−５３０％ジメチルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　７０％Ｉ［１２−ヒドロキシ−ドデカン酸−１０−”　　　　　　２０％ジメチルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　８５％＋１［１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−１０−５７０％ジメチルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　９５％ＩＶ　　　　　　１４−ヒドロキ汁テトラデカンａ− １０−５８５％ジメチルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　９０％Ｖ　　　　　　１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−］０−５　　　　　９１％ジプロピルアミド　　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　９２％Ｖｌ　　　　　　１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−１０−５２４％テトラメチレンアミＦ　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　９２％ ■　　　　　１３−ヒドロキン−トリデカン酸−１０−５２２％（２，４−ジ／＋Ａ−３−ｔ＊サ−１０−’　　　　　　６２％ペンタメチレン）−アニド ■　　　　　１３−アセトキン−トリデカン酸−１０−５３２％ジメチルアミド　　　　　　　　　　　　　　　　１０−４　　　　　８９％江　　　　　１３ −（２，２づメチルプロピオニル　　　　　１０−５　　　　　８６％才キン） −１リゾカン酸−ンメチルアニド　　　１０−４　　　　　９３％ヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体の面鉋治癒作用は次のようにして測定される。すなわち、ウサギの耳の内側にテトラデカン２００μｇを局所に塗布し、１０日間処置した後、面麹状の変化が上皮増殖および角質細胞保持と共に毛包に誘発され、この処置を施した箇所に１１日間、毎日試験物質の５％エタノール溶液各々２００μ Ｑを局所に塗布する。

次いで、処置した箇所を切り抜き、増殖した毛包内腔の減少（これは回能治癒の有効性の尺度である）を測定する。

この試験により、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１３−ヒドロキシ−トリデカン酸アミドの５％溶液は、非処理比較例に比べて４４．５％の抑制率である。

抗菌作用の測定には、通常の条件におけるダラム陽性菌および皮膚糸状菌の懸濁培養物を、系統的に希釈した試験物質の存在で接種する。細菌の増殖は、培地の濁りにより追跡し、最低抑制濃度（Ｍ）ＩＫ）および最低殺菌濃度（ＭＢＫ）を測定する。第２表にこの試験で得られた結果を示す。

１−１４−ヒドロキシ−テトラデカン酸−ジメチルアミドｌｔ−１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−ジメチルアミドｍ−１２−ヒドロキシ−ドデカン酸−ジメチルアミドＩＶ−１３−ヒドロキシ− トリデカン酸−ジプロピルアミドＶ−１３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−トリデカン酸−ジメチルアミドヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体の抗炎症効果は、以下に記載するラット耳試験で測定することかできる。

ラットの耳の外側に、クロトン油の５％エタノール溶液５０μＱを局所に塗布すると、水腫が誘発される。同時に試験物質の５％エタノール溶液を塗布すると、塗布の５時間後に処置した耳の重量増加に抑制効果が見られ、これが試験物質の抗炎症作用の尺度である。第３表にこの試験で得られた結果を示す。

第　　３　　表番号　　　　物　　　　質　　　　　　　抑制率１（％）Ｉ　　　１１−ヒドロキシウンデカン酸５４−ジメチルアミドｎ　　　１２−ヒドロキシドデカン酸−３１ジメチルアミドＩ［１１３−ヒドロキシトリデカン酸　　６４−ジメチルアミドＩＶ　　　１４−ヒドロキンテトラデカン　　５５酸−ジメチルアミド本発明の物質の急性毒性の測定のために、白鼠に、１３−ヒドロキシトリデカン酸−ジメチルアミド１００ｍｙ／ｋｇを腹腔内に注入する。注入後６時間、２４時間、７日後に、試験物質の一般的状態及び血液生産の変動に目立った変化はない。

これまで行っｔ；薬学的試験の範囲では、遊離ヒドロキ７基−個を有する一般式 ■のヒドロキンアルカンカルポン酸誘導体を主として試験した。しかし、エステル化されたとドロキシ基−個を有する化合物は、全て同様の作用スペクトルを有することは確がである。なぜならばこのエステルは皮膚を浸透する間に加水分解を受ける可能性が高いからである。これらの化合物の加水分解速度および親油性（したがって浸透性）は、エステルが変わると異なり、こえによりヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体の作用の強さと作用の持続性を目標に合わせて変えることが可能である。

請求の範囲（１）に記載の一般式Ｉのヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体におけるアシル基としては、炭素原子１〜１６、好ましくは１〜８個を有するアシル基が好適である。

このようなアンル基は、例えば直鎖または分岐アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルアルカノイル基、ベンゾイル基、アルキルベンゾイル基およびフェニルアルカノイル基であって、これらは通常の方法で例えばヒドロキノ基、アルコキン基（メトキ／基等）、アルカノイルオキシ基（アセトキン基等）、アミノ基、ハロゲン原子またはカルポキンル基により置換されてもよい。適当なアシル基を例示すると、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２−メチルプロピオニル基、ペンタノイル基、２．２−ジメチルプロピオニル基、ヘキサノイル基、ンクロベンチルカルボニル基、３−シクロプロピルプロピオニル基、オクタノイル基、ドデカノイル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、メトキシアセチル基、アセトキンアセチル基、アミノアセチル基、３−カルボキシプロピオニル基、２−ヒドロキシヘンソイル基、２−アセトキシベンゾイル基、４−メトキシアセチル基、４−クロルベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基および７ニニルアセチル基である今、までＩ；行っｔ；試験および一般的な経験則に基づき、既に試験したヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体およびそのエステルが優れた作用スペクトルを有するのみでなく、これらの物質と構造が類似する化合物も同様な作用を有することが推測できる。このような構造類似化合物は、請求の範囲（１）項に記載の一般式１１；おいて、ｎが７．８．１７．１８、好ましくは９および１０．１５および１６であるヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体、請求の範囲（１）項に記載の一般式Ｉにおいて、Ｒ２および／またはＲａ　　（これらは異なってもよい）が炭素原子２〜８（好ましくは２〜４）を有するアルキル基、例えばエチル基、プロピル基、２−プロピル基であるヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体、ならびに請求の範囲（１）項に記載の一般式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３が炭素原子４〜８を有し、場合により酸素原子または窒素原子により中断ルポン酸誘導体である。このようなアルキレン基は、好ましくはアミド窒素と一緒になって部分式■を形成する基である：［式中、Ｒ４およびＲ５は互いに独立に水素原子まＩ；はメチル基を表し、Ｘは炭素−炭素結合、メチレン基、酸素原子、ＮＨ−基、または）Ｎ　−ＣＲ３基の記号である］。

このような環系は、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環およびモルホリン環ならびにこれらのメチルまたはジメチル置換体を有する誘導体である。

請求の範囲（２）項に記載の一般式Ｉａを有するヒドロキンアルカンカルボン酸誘導体は、例えば請求の範囲（１２）項に記載の方法により製造でき、これは、専門家には公知の条件で実施できる。

請求の範囲（１２８，）項に記載の本発明の方法は、マロン■誘導体の脱カルボキシル化反応に通常適用される条件で実施される。反応は式■の化合物を８０〜１８０℃に加熱し、ここで脱力ルポキンル化は溶媒の不存在で、又は高沸点溶媒（例えばキンレン、クロルベンゼンまたはデカリン）の存在下で実施されうる。

この方法ｌ二必要な式■の出発化合物は、例えば下記の経路で合成できる：ＨＯ−（ＣＨ２）、、−Ｘ　　　　　　　　　　　（■）↓ ［式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を表し、Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素またはヨウ素）、Ｒ６およびＲ７は炭素原子４個以下の低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基を表す］。

出発化合物として使用される式■のω−ハロゲンアルカノールを、例えば、無水酢酸を用いてエステル化し、次いで通常のマロン酸エステル縮合の条件で、−般式■のマロン酸誘導体と反応させる（例えば、ここでは、マロン酸誘導体をジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムによりエノラートに変じ、これをハロゲン化合物■と反応させる）。得られた式Ｘの化合物は、次いで（例えば塩基を用いて）加水分解し、式■の化合物を得ることができる。

方法１２ｂによる本発明の方法は、同様にそれ自体公知の条件下で行う。例えば、既に記載のＧ、シコツキー等の文献に記載されている反応条件で実施することができる。

方法１２ｃによる本発明の方法は、通常アルコキシカルボニル基をヒドロキシメチル基に還元転換する際に使用される条件下で実施する。この反応は、触媒活性がある水素原子により原則的には可能であるが、少なくとも部分的にアミド基が還元される危険がある。

非常に良い結果は、水素化金属、特に水素化ナトリウムの錯体を使用し、不活性溶媒、例えばｔ−ブタノールおよびメタノール中での反応で得られる。

これらの方法に必要な出発化合物は、一般式Ｈの相当スルジカルボン酸ジエステルから下記のようにして得られる：Ｒ８００Ｃ（ＣＲ２）ｎ−１−ＣＯＯＲｓ　　　　　　　　０１）Ｒ８００Ｃ（ＣＨ２）、、　　　Ｃ０ＯＨ０１）Ｒ２Ｒ８００Ｃ（ＣＨ２）、、−］　−ＣＯＣＩ　　　　十　　　ＨＮ（Ｔｈ＋）Ｒ８００Ｃ（ＣＲ２鮎−ＩＣＯＮ　　　　　　　　　（Ｖ）５式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、Ｒ８は各々炭素原子最大４個を有する低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を表す］。

弐■のジカルボン酸ジエステルは、塩基、例えば水酸化バリウムを用いて、式■ のジカルボン酸モノエステルに加水分解される。これは、例えば塩化チオニルにより式ＩＩの酸塩化物に変じられ、これ自体は一般弐■のアミンと反応される。

最初に詳細に説明したように、本発明の主要な目的は、一般式Ｉのヒドロキンアルカンカルボン酸誘導体を皮膚および粘膜疾病の局所処置のための医薬の製造に応用することにある。

このような局所に使用する医薬の製造はそれ自身公知である。一方、新規で特定の皮膚の要求に適合する調合物の製造も可能である。

このような局所用調合物の製造は、有効成分を適合した添加剤と共に希望する使用形態、例えば溶液、乳液、ローション、クリーム、軟膏、ペーストにする方法で行なう。このようにして処方されＩ；調合物中では、使用形態により有効成分含有量は異なる。好ましくは有効成分含有量として５〜３０重量％を含有する。

乳液、ローシ？ン、クリーム（油／水エマルジョン）および軟膏（水／油エマルジョン）は、従来の方法により、従来の乳化剤を加えて製造することができる（カークオスマー（Ｋｉｒｋ　−Ｏｔｂｍｅｒ）　　ｒ科学技術百科事典Ｅｎｚｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＪ第三版、１９７９、Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ第８巻９００〜９３０頁およびオツトー−アルブレヒト　ノイミュラ−（Ｄｒ、　０ｔｔｏ−Ａｌｂｒｅｃｈｔ　　Ｎｅｕｍｕｅｌｉｅｒ）による「レンプス化学しキンコン（Ｒｏｅ＋ＩＩｐｓ　　ＣｈｅｍｉｅＬｅｘｉｋｏｎ）Ｊ第７版、１９７３、Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｈｅ　Ｖｅｒｌａｎｇｓ−ｈａｎｄｌｕｎｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　　］　００９−１０　］、　３３頁。このエマルジ９ンに使用するワックス、乳化剤およびその他の添加剤は、従来の方法で使用するものと同様のものである（オフトーーアルブレヒト　ノイミニラ−「レンプス化学レキシコン」第７版、１９７３、フランク出版社、シュツノトガルト、１４２７および１４２８頁）。

本発明の局所用調合物は、有効成分一種または二種、親水性および／または親油性の添加剤、油脂相、油／水−乳化剤、水相および保存剤から成っている。

親水性および親油性添加剤としては、水分保持剤（水性複合体）例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、生体複合体（Ｖｉｔａｌ−ｋｏｍｐｌｅｘ　；例えば胎盤抽出物）、酵素、薬草エキス（例えばハマメリス抽出物またはカミツレ抽出物）または蛋白質（例えばコラーゲン）が使用できる。油／水エマルジョン中の油相または油脂相としては、炭化水素、例えばスクアレン、ワセリン、パラフィンまたはステアリン、またはワックス、例えばミツロウまたは動物性または植物性の油脂、例えばオリーブ油、ラッカセイ油、精製骨油、ヘントウ油、ジ望ジａバ油、ラノリンまＩ；はヒマワリ油がある。適当な油／水−乳化剤には、例えばステアリルアルコール、ステアリン酸■ ポリオキシエチレン（例えばＭＹＲＪ　　）、複合乳化剤（９え１．ア７７オケ、ア■）およびッ７．ビ、７脂肪酸−スチル（例えばツイーン８０ｏ）、カルボキシビューア、１８ケ、え１．カフ。、、　　、、＠）お肪ア７．−ル、例えばセチルアルコール、ミリスチルアルコールよ７．１よユ、エフ７＞ｂ（ｆｉえばゾロ１．いｘ　：Ｄｅｈｙｍｕｌｓ■）がある。水相には、さらに緩衝物質、例えばエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラ酢酸の・ノナトリウム塩および保存剤、例えば安息香酸クロルキンアルトル、パラベンまたは塩化ベンザルコニウムを含有していてよい。

エマルジョンには更に有効成分一種まｔ；は二種および必要ならば香料、例えばクレーテスト［Ｆ］シリーズ（Ｋｒｅｍａｔｅｓｔ■−５ｅｒｉｅ）　（１）香料、ヵ。え、＃　−ｉ：、　ｅ布ｔ６まで撹拌する。

本発明の薬剤に、付加的に、なお角買溶解性のある物質、例えばサリチル酸またはレゾルシンを薬剤の総量に対して１〜４重量％加えるのが好ましい。

以下の実施例で本発明を更に詳説する。

Ａ）　ヒドロキシルアルカンカルボン酸誘導体の製造の実施例実施例１ａ）　　ＩＩ−ブロムウンデカノール２５９を無水酢酸２００ｍ１２中で５時間還流下に加熱する。次いで過剰の無水酢酸を真空中で留去し、残分を高真空中で分別すると、６．７Ｐａ＋＝Ｂける沸点が１１８−１２０℃の１＝アセトキシ− １１−ブロムウンデカン２８．６ｇが得られる。

ｂ）　ジメチルホルムアミド３ＯｒｘＱ中の水素化ナトリウム０．６ｙ８よびマロン酸−エチルエステル−ジメチルアミド３ｇの懸濁液を、２２℃で１時間撹拌し、１−アセトキシ−１１−ブロムウンデカン６．９ｇを加え、１６時間５０℃ で撹拌する。次いで反応混合物を氷水２００ｍ＋２中で撹拌し、酢酸エチルエステルにより抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。これにより淡黄色油状の１１−アセトキンウンデカン−マロン酸エチルエステル− ジメチルアミド５．３ｇが得られる。

Ｃ）　上記の生成物４．０４９をｉｎカセイソーダ水溶液２１．８ｍｆｌ中に懸濁させ、５時間還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、ｌＯｎ塩酸水溶液により酸性化し、分離する精製物を吸引分離すると、粗製品としてｌ−ヒドロキシウンデカン−マロン酸−ジメチルアミド３．５ｇが得られる。

ｄ）　得られた粗生成物をＣＯ２離脱が終了するまで１５０℃に加熱しく約１時間）、次いで混合物を冷却し、得られｔ；粗生成物を酢酸エチルから再結晶させる。これにより、融点６９〜７１　’Ｃ！の１３−ヒドロキシ−トリデカン酸− ジメチルアミド１．９２ｇが得られる。

実施例２ａ）　　トリデカン−１，１３−ジ酸−ジメチルエステル２００ｇをメタノール２００＋ｎｆ２中に溶かし、メタノール１．５Ｑ中の水酸化バリウム８水和物１１６９の溶液を加え、３８時間２２℃において撹拌する。次いで沈澱物を吸引分離し、これを氷水３Ｑ中に懸濁させ、１０ｎ塩ｌ！１７５ＩｌＩＱにより酸性化する。酢酸エチルエステルにより抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、これを真空中で濃縮すると、融点５０〜５１℃のトリデカン−１，１３−ジ酸−七ノメチルエステル１７９ｇが得られる。

ｂ）　塩化チオニル２６．３１１１１２をトリデカン−１，１３−ジ酸−七ノメチルエステル６２．４ｙに加え、２時間８０℃に加熱し、反応混合物を真空中で濃縮する。残留物をダニチルエーテル５０ｍ１２中に溶かし、１０分の間に水冷下に４０％ジメチルアニリン水溶液　６７゜３ｍ（ｌおよびジエチルエーテル６５ｍｆｆの懸濁液に滴下する。この混合物を氷水中で撹拌し、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＫＭナナトリウム上乾燥させ、真空中で濃縮する。得られた粗生成物をヘキサンから再結晶させると、融点３９〜４０℃のトリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−ジメチルアミドｃ）　　トリデカン−１．１３−ジ酸−メチルエステル−ジメチルアミド１０ｇをｔ−ブタノール１４０＋ｉｆｆ中ｊこ溶かし、ホウ水素化ナトリウム１３．１ｇを加え、８０°Ｃに加熱する。４５分かかつてメタノール２８ｒａＱを滴下する。次いで混合物を冷却し、これに氷水３５０ｍＱを加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を洗浄し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。得られた粗生成物をシクロヘキサン−酢酸エチルエステルから再結晶させると、融点６８〜７０℃の１３−ヒドロキントリデカン酸−ジメチルアミド６、４ｇが得られる。

実施例３実施例２の条件下で、ウンデカン−１，Ｉｌ．−ジ酸−ジメチルエステルから出発して，１１−ヒドロキシウンデカン酸−ジメチルアミドを製造する。

実施例４実施例２の条件下で、ドデカン−１，１２−ジ酸−ジメチルエステルから出発して、１２−ヒドロキシドデカン酸−ジメチルアミドを製造する。

実施例５実施例２の条件下で、テトラデカン−１．１４−ジ酸−ジメチルエステルから出発して、１４−ヒドロキシテトラデカン酸−ジメチルアミドを製造する。

実施例６１３−ヒドロキシトリデカン酸−ジメチルアミド１５、Ｏｇに無水酢酸６４．７ｒａＱ８よびピリジン８０．４１１＋ａを加え、１６時間室温で撹拌する。次いで混合物を氷水中に注入し、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成した粗生成物をヘキサンより再結晶すると、融点４４〜４５．５℃の１３−アセトキシ−トリデカン酸−ジメチルアミド１３．２７ｇが得られる実施例７１３−ヒドロキ／トリデカン酸−ジメチルアミド１５．０ｇおよびピリジン８０ｍＱの混合物に、氷冷下で塩化２，２−ジメチルプロピオン酸８４．２ｍＱを滴下する。反応混合物を１４時間室温で撹拌し、氷水中に注入する。炭酸水素ナトリウム７０ｇを添加した後、酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（８Ｘ３０ｃｍ）上？酢酸エチルエステル／ヘキサン（１＋１）を用いるクロマトグラフィにかけると、融点２２℃の１３−（２，２−ジメチルブロビオニルオキン）−トリデカン酸−ジメチルアミドｉ３．６ｇが得られる。

実施例８ａ）　　トリデカン−１，１３−ジ酸モノメチルエステル１７６．１９に塩化チオニル７４．２ｒｎＱおよびジメチルホルムアミド５．６Ｉを加え、９０分間８０　℃で撹拌する。混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物として結晶トリデカン−１，１３−ジ酸クロリド−メチルエステル１９１ｇが得られる。

ｂ）　　　トリデカン−１，１３−ジ酸クロリド−メチルエステル粗生成物２５．０ｇのシュチルエーテル１００Ｉ＋＋Ｑ中の溶液に、−１０°Ｃでジプロピルアミド２７゜２１ｍＱのジエチルエーテル２ＳｍＱ中の溶液を滴下する。次いで混合物にさらにジエチルエーテル６９ＩＩＩＱを加え１５０分間０°Ｃで撹拌する。反応混合物を氷／希塩酸混合物中に注入し、ジエチルエーテルで抽出する。

有機相を洗浄し、硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物としてトリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−ジプロピルアミド２９゜３４ｇが得られる。

ｃ）　　トリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−ジプロピルアミド２９．３４ｇのｔ−ブタノール４００ｍＱおよびホウ水素化ナトリウム３２．２ｇ中の沸騰懸濁液に、４５分間かかって不活性ガス下にメタノール６８．３ｍ（２を滴下する。次いで、反応混合物をさらに１００分間還流下に加熱し、冷却し、これを氷、水および塩化ナトリウムからなる混合物中に注入する。酢酸エチルエステルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（７ｘ３５ｃｍ）上で酢酸エチルエステル／ヘキサン（１＋］）を用いるクロマトグラフィにかけると、融点３３．５〜３５．０°Ｃの１３−ヒドロキシトリデカン酸−ジプロピルアミド１４．３ｇが得られる。

実施例９ａ）　実施例８ｂの条件下で、トリデカン−１，１３−ジ酸クロリド−メチルエステル２５．０ｇをピロリジン１６．６ｍ（ｉと反応させ、後処理すると、融点４１〜４２℃のトリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−テトラメチレンアミド２４．３２ｇが得られる。

ｂ）　　　ｔ−ブタノール３５０１１１１２およびホウ水素化ナトリウム２９．２８ｇ中のトリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−テトラメチレンアミド２４．３２９の沸騰懸濁液内に、３０分かかってメタノール６２゜６ＩｌＩＱを滴下する。混合物をさらに１５０分間還流下に加熱し、実施例８Ｃの記載と同様に処理する。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチルエステルから再結晶させると、融点６０〜６１℃の１３−ヒドロキシトリデカン酸−テトラメチレンアミド１３．５３９が得られる。

実施例１０ａ）５！施例８ｂの条件で、トリデカ７−１．１３−ジ酸クロリド−メチルエステル２５．０ｇを２．６−ジメチルモルホリン１５．８＋ｍｆｆと反応させ、後処理する。得られた粗生成物をノリ力ゲル力ラム（５Ｘ］００ｃｍ）上でヘキサン−酢酸エチルエステル／ヘキサン（１＋２）勾配を用いてクロマトグラフィにかけると、油状のトリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−（２，４−ジメチル−３−オキサペンタメチレン）アミド１０．４９が得られる。

ｂ）　　　ｔ−ブタノール１５０ｍ１２８よびホウ水素化ナトリウム１２．２８ｇ中のトリデカン−１，１３−ジ酸−メチルエステル−（２，４−ジメチル−３ −オキサペンタメチレン）アミド１０．２ｇの沸騰懸濁液中に、２０分かかってメタノール２６．２７ｍ（＋を滴下する。混合物をさらに１５０分間還流下に加熱し、実施例８ｃの記載と同様に処理し、得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチルエステルから再結晶させると、融点８６〜８７．５℃の１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−（２，４−ジメチル−３−オキサペンタメチレン）アミド５．５８ｇが得られる。

Ｂ）　ガレヌス調剤に関する実施例組成　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％１３−ヒドロキシ−トリデカン酸一ジメチルアミド　　　　　　　　　２０．０安息香酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．１サリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　２．０モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　２．０セチルアルコール　　　　　　　　　　　　３．０ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル　　　　　　　　５．０ラウリルエーテル硫酸ナトリウム　　　　１Ｏ００ラウリルエーテル硫酸エタノールアミン　　１．０オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　１．０再蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　５３．９調合物１３−ヒドロキン−トリデカン酸−ジメチルアミド、安息香酸、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル、ラウリルエーテル硫酸ナトロウム、ラウリルエーテルＷＬａエタノールアミンおよび水を６０°Ｃに加熱し、サリチル酸、モノステアリン酸グリセリン、セチルアルコール、オリーブ油およびアスコルビン酸の混合物と４０℃で分散させる。

国際調査報告一麟一剛一紬一一輪−，ＰＣＴ／ＤＥ　９０１０００５７国際調査報告ＤＥ　９００００５７ＳＡ　　３３９１８

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｎは７〜１８の数であり、Ｒ１は水素原子または最大１６個の炭素原子を有するアシル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ最大８個の炭素原子を有するアルキル基または一緒になって酸素原子または窒素原子により中断されていてもよい４〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を表す］のヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体皮膚および粘膜の疾病の局所処置用の医薬の製造のための使用。
２．一般式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求の範囲１に記載の意味を表しｍはｎと同じ意味を有しているが、ただしＲ２およびＦＲ３がそれぞれエチルル基またはそれぞれｎ−ブチル基である場合には数１０でなく、またＲ２およびＲ３がそれぞれメチル基である場合には数１５ではない］のヒドロキシアルカンカルボン酸−誘導体。
３．１１−ヒドロキシ−ウンデカン酸−ジメチルアミド。
４．１２−ヒドロキシ−ドデカン酸−ジメチルアミド。
５．１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−ジメチルアミド。
６．１４−ヒドロキシ−テトラデカン酸−ジメチルアミド。
７．１３−アセトキシ−トリデカン酸−ジメチルアミド。
８．１３−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−トリデカン酸−ジメチルアミド。
９．１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−ジプロピルアミド。
１０．１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−テトラメチレンアミド。
１１．１３−ヒドロキシ−トリデカン酸−（２，４−ジメチル−３−オキサ−ペンタメチレン）−アミド。
１２．請求の範囲２項に記載の一般式Ｉａを有するヒドロキシアルカンカルボン酸誘導体の製造法において、ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｍ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は請求の範囲２に記載の意味を表す］の化合物を脱力ルボキシル化するか、またはｂ）一般式ＩＩＩＲ１−Ｏ−（ＣＨ２）−ＣＯＯＨ（ＩＩＩ）〔式中、ｍおよびＲ１は上記に意味を表す］のカルボン酸を一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を表す］のアミンと縮合させるか、またはｃ）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を表し、Ｒ４は炭素原子６個以下を有するアルキル基を表す］の化合物を触媒作用で活性化された水素または金属水素化合物複合体を用いて還元し、所望の場合には一般式Ｉａのエステルを鹸化し、一般式１ａの遊離アルコールをエステル化することを特徴とする、請求の範囲第２項の一般式Ｉａのヒドロキシアルカンカルボン酸−誘導体の製法。