JPS63246331A - プロスタグランジンｅ↓１誘導体含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明はプロスタグランジンＥｌ誘導体（ＰＧＥ１誘導
体）含有医薬組成物、とくに経皮的適用に有用な医薬組
成物に関する。

（発明の背景） ＤＥ−Ａ−２７５３９８６および対応するＵＳ−Ａ−４
２０５１７８は６−ケト・プロスタグランジンＥ、誘導
体、とくに６−ケドＰＧＥ、メチルエステルを開示して
いる。

かかる化合物に関しいくつかの生物学的および薬理学的
効果か記載されている。また治療される種々の病気に対
し、種々の投与経路、例えば経口、静脈内、皮下、動脈
内、頬側部内、直腸内および腔内投与が示されている。

局所的投与は、損傷または疾患部位あるいは該部位付近
における皮膚損傷または皮膚疾患に関連して、述べられ
ている。

６−ケト・プロスタグランジンＥ１誘導体はＤＥ−Ａ−
２８４００３２にも開示されており、種々の形態の薬理
活性と投与法が記載されている。

プロスタグランジンＥ　、（Ｐ　Ｇ　Ｅ　、）および６
−ケト（６ＫＰＧＥ、）は種々の疾患の処置に使用でき
る。これらの疾患には末梢閉塞性疾患、メニエル病や急
性の難聴のような動脈硬化症における併発症、急性心筋
梗塞、不安定な狭心症、急性乏血性発作、気管支喘息、
ぼっ気不全、毛髪成長不良、腎臓移植後の拒絶反応など
が包含される〔バー・シンツインゲルおよびヴエー・ロ
ガッティ（Ｈ，Ｓｉｎｚｉｎｇｅｒ　ａｎｄ　Ｗ、Ｒｏ
ｇａｔｔｉ）、動脈硬化症におけるプロスタグランジン
Ｅｌ、スプリンゲル出版ベルリン（ハイデルベルグ）、
ニューヨーク、１９８６年；ニス・ショーレイ（Ｓ　、
　Ｓ　ｏｈｒｅｙ）、ＰＧＥ、、動脈閉塞症の治療、大
学出版部ラニー・ボルフおよびショーフ・ミュニッヒ、
１９８５年参照〕。

医薬分野では、ＰＧＥ、は３および４期の慢性的動脈閉
本性の治療に用いられている。この状態では動脈内また
は静脈内注入が必要であるが、これらはＰＧＥ、の利用
を大きく制限することになる。

なぜなら、かかる注入は患者に対し苦痛となるばかりで
なく、動脈出血というある種の危険が併うからである。

動脈内および静脈内投与のいずれの投与経路も、通院患
者の看護における連続的な治療に適していない。しかし
、これらの病気には長期間の投与が最適である。Ｐ　Ｇ
　Ｅ　ｒの経口投与は、常に問題となる。なぜなら、ご
く低い生体内利用性のためにかかる投与法が排除される
かまたは経口投与の際に胃腸管における該薬剤の高濃度
を原因とする代表的な望ましくない作用（悪心、はき気
、下痢等）が生じるからである。

（発明の概要） 本発明の目的は医薬組成物または医薬活性剤としてのＰ
ＧＥ、誘導体を提供することである。本発明のＰＧＥ、
誘導体は、経皮的投与用の薬理学的活性剤として特に開
発されたもので、皮膚から吸収され、ついで加水分解酵
素によりプロスタグランジンＥ１または６−ケドＰＧＥ
、とアルコールに分解される。したがって、本発明のＰ
ＧＥ、誘導体はプロドラッグに必要な概念を満足するも
のであり、動脈内、静脈内または経口内投与の際に彼る
、ＰＧＥＩおよび６−ケドＰＧＥ、の不利な点を回避す
るものである。

本発明は薬理学的活性剤としての式： ％式％ 〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキ
ル基を意味する。〕 で示されるプロスタグランジン誘導体を包含する。

また、本発明は式（Ｉ）の化合物含有医薬組成物を包含
する。

さらに、本発明は経皮的に投与される医薬組成物の製造
のための、式： ％式％ 〔式中、ＲＩは水素原子（ＰＧＥυまたはカルボニル酸
素原子（６−に−ＰＧＥ、）、Ｒ２は炭素数１〜４のア
ルキルを意味する。〕で示されるプロスタグランジンＥ
１誘導体の使用を包含する。

（図面の概説） 第１図は経皮的投与後の累積的尿排泄量として測定した
ＰＧＥ、およびＰＧＥ１エチルエステルの吸収率を示す
。

（発明の詳説） アルキル基の具体例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよび三級ブチ
ル基である。

非毒性の観点から、好ましいＲ７基はエチルである。

式（（）の化合物の製造は、常法に従いＰＧＥ。

および６−ケドＰＧＥ、のエステル化により行なわれる
。例えば、これらの化合物をジアゾメタンまたはジアゾ
エタンと反応させてメチルおよびエチルエステルを製造
する〔シイエイチ・ジエイ・スイヒら、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｃｈ、　Ｊ　
、Ｓ　ｉｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、）　９７巻１９７５年８５７〜
８６５頁参照〕。

式（’Ｉ）の化合物は脳、心臓および四肢のような循環
不全の治療、血小板凝集の抑制、ぼっ気不全、気管支喘
息のようなアレルギー反応、移植後の拒絶反応および毛
髪の発育不良の治療に使用することができる。脳血液供
給の２血の代表例は一過性脳欠乏症、急性の難聴、循環
不全を原因とするめまい、２血性発作等である。心筋血
液供給の２血の代表例は狭心症および心筋梗塞である。

四肢の血液供給における２血の代表例は動脈硬化症にお
ける末梢動脈循環不全、レイノー疾患およびレイノー症
候群である。

式（Ｉ）の化合物は、また胃腸潰瘍および皮膚の潰瘍の
治療に使用することができる。胃腸潰瘍の代表例は胃潰
瘍、十二指腸潰瘍および潰瘍性大腸炎（クローン病）で
ある。皮膚潰瘍の代表例は下腿潰瘍である。式（Ｉ）の
化合物は細胞保護効果を有する。該細胞は毒性刺激に対
する耐性の増加を示す。

さらに式（Ｉ）の化合物は血腫、とくに表面血腫の治療
に使用できる。

経皮的投与に加えて、式（Ｉ）の化合物は、また吸入に
より静脈内または動脈内に投与でき、各々の場合、ミク
ロソームと一体となる。

医薬組成物の製造は常法で行なわれる。経皮的に投与さ
れる医薬組成物の製造については、式（１）の化合物を
、種々の溶媒および安定剤を用いるかまたは用いずにゲ
ル、軟こうまたは液体担体と混合することができる。用
いられる包装はスプレィ、チューブ、アンプルおよび単
一用量形である。

付加的な閉塞包帯を用いるかまたは用いずに、−たん皮
膚に適用すれば、該活性剤は吸収される。

式（１）の化合物は、また安定剤および溶媒を用いるか
用いずにプラスター上に置き、ついでそのまま適用する
こともできる。

ヒト体内における該エチルエステルのＰＧＥ。

への変換は、同位体ラベルＰＧＥ、エチルエステルを前
記した方法で適用することによって証明することができ
る。同位体ラベル尿代謝物をＩ−Ｉ　Ｐ　ＬＣで分離し
、ＰＧＥ、の主要代謝物（７α−ヒドロキシ−５，１１
−ジケト−テトラノルブロスター１．２０−二酸）の保
持時間と比較する。ＰＧＥ、エチルエステルの投与後、
その主要代謝物がＰＧＥ、投与後の主要代謝物と同一で
あることが判明した。

これは、ＰＧＥ、エチルエステルがＰＧＥ、のプロドラ
ッグであることを証明するものである。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ＰＧＥ、エチルエステルおよび６−ケトＰ　Ｇ　Ｅ　＋
エチルエステルの製造 ジエチルエーテル中過剰のジアゾエタン０．３ミリモル
（１７所／ｍＱ）をエタノール５００μρ中ＰＧＥ、５
００μ？（１，３１マイクロモル）に、撹拌および冷却
下に加えた。反応混合物をクーラーから取り出し、室温
に達するまで撹拌した。ついで、撹拌をさらに３０分間
続けた。過剰のジアゾエタンおよびエタノールを窒素気
流下、室温で除去した。得られた生成物を高圧液体クロ
マトグラフィ（ＲＰ１８）で精製した。

同様な方法および過剰のジアゾエタンを用い、エタノー
ル５００μＱ中６−ケトＰＧＥ、５００μ９をジエチル
エーテル中で反応、処理した。得られたエステルを高圧
液体クロマトグラフィ（ＲＰ１８）で精製した。

実施例２ エタノール２５０μｇ中、同位体ラベルＰ　Ｇ　Ｅ　＋
エチルエステルを含むＰＧＥ、エチルエステル２５０μ
９を以下に示す組成のゲル担体２９中に混合した。得ら
れたゲルを上腕に適用し、１分間こすった。適用域をプ
ラスチックはくで覆った。

１週間後、エタノール２５０μσ中、同位体ラベルＰＧ
Ｅ１を含むＰＧＥ、２５０ｕ９を以下に示す組成のゲル
担体２ｇと混合した。同様に、得られたゲルを上腕に適
用し、１分間こすった。

尿中の同位体ラベルプロスタグランジン代謝物を測定す
ることにより、吸収量の測定を行った。

このために、尿全量を適用の開始時から継続的に少しず
つ集めた。適用後４時間ののち、プラスチックはくをは
ずし、過剰のゲルをふき取った。第１図に示すように、
ＰＧＥ、エチルエステルの吸収率（２３％）は、ＰＧＥ
、の吸収率（約４％）と比較して明らかに優れていた。

ゲル担体は以下の処方に従い調製した。

イソプロパツール　　　　　　４０．０９アジピン酸ジ
イソプロピル　　　０．５９カルボボール９４０　　　
　　　　２．０９（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） トロメタモル　　　　　　　　　　１．９１９（Ｔ　ｏ
ｒｏｍｅｔａｍｏｌ） 精製水を加えて１００．０９とする イソプロパツールはエタノールに置換することができる
。

精製水、アルコールおよびアジピン酸ジイソプロピルを
混合し、カルボポールこの混合物に分散させ、放置して
膨張させた。得られたゲルをトロメタモル水溶液で中和
した。

【図面の簡単な説明】

第１図は経皮的投与後の累積的尿排泄量として測定した
ＰＧＥ、およびＰＧＥ、エチルエステルの吸収率を示す
グラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、Ｒ＿２は炭素数１〜４のア
   ルキル基を意味する。〕 で示されるプロスタグランジンＥ＿１誘導体を有効成分
   として含有するプロスタグランジンＥ＿１作用医薬組成
   物。 ２、ｉ）循環不全 ｉｉ）ぼっ気不全 ｉｉｉ）血小板凝集 ｉｖ）気管支喘息 ｖ）胃腸潰ようおよび皮膚の潰よう ｖｉ）血腫 ｖｉｉ）毛髪の成長不良、および ｖｉｉｉ）移植後の拒絶反応 からなる群から選ばれる疾患の処置または抑制に用いる
   特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３、Ｒ＿２がエチル基である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の医薬組成物。 ４、循環不全症の処置に用いる特許請求の範囲第１項〜
   第３項の１つに記載の医薬組成物。 ５、ぼっ気不全の処置に用いる特許請求の範囲第１項〜
   第３項の１つに記載の医薬組成物。 ６、血小板凝集の抑制に用いる特許請求の範囲第１項〜
   第３項の１つに記載の医薬組成物。 ７、気管支喘息の処置に用いる特許請求の範囲第１項〜
   第３項の１つに記載の医薬組成物。 ８、胃腸潰ようまたは皮膚の潰ようの処置に用いる特許
   請求の範囲第１項〜第３項の１つに記載の医薬組成物。 ９、血腫の処置に用いる特許請求の範囲第１項〜第３項
   の１つに記載の医薬組成物。 １０、毛髪の成長不良の処置に用いる特許請求の範囲第
   １項〜第３項の１つに記載の医薬組成物。 １１、器官移植後の拒絶反応の処置に用いる特許請求の
   範囲第１項〜第３項の１つに記載の医薬組成物。 １２、経皮的投与されることを特徴とする式：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子またはカルボニル酸素原子、
   Ｒ＿２は炭素数１〜４のアルキル基を意味する。〕で示
   されるプロスタグランジンＥ＿１誘導体を有効成分とし
   て含有する医薬組成物。 １３、Ｒ＿２がエチル基である特許請求の範囲第１２項
   記載の医薬組成物。 １４、ｉ）循環不全、ｉｉ）ぼっ気不全、ｉｉｉ）血小
   板凝集、ｉｖ）気管支喘息、ｖ）胃腸潰ようおよび皮膚
   の潰よう、ｖｉ）血腫、ｖｉｉ）毛髪の成長不良、およ
   びｖｉｉｉ）移植後の拒絶反応からなる群から選ばれる
   疾患の処置または抑制に用いる特許請求の範囲第１２項
   または第１３項記載の医薬組成物。