JPH03505881A

JPH03505881A - ５ｈｔ↓３受容体拮抗薬の治療的用途

Info

Publication number: JPH03505881A
Application number: JP2505770A
Authority: JP
Inventors: アズコナ、アルベルト
Original assignee: サンド・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1989-04-21
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1991-12-19
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: DE69004924T2; ATE97803T1; DK0422154T3; WO1990012569A1; AU5415890A; DE69004924D1; EP0422154A1; CA2031214A1; ES2061024T3; EP0422154B1; AU631632B2; KR920700034A; JPH0669963B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ、受容体拮抗薬の治療的用途本発明は、本明細書では「本発明の化合物群」と総称する５ＨＴ３受容体拮抗薬の新規な用途、とりわけ新規な医薬的用途に係るものである。

５ＨＴ、受容体拮抗薬は周知の化合物類である。５−ＨＴ、受容体および５−ＨＴ、拮抗薬の空間モデルは、最近Ｍ、Ｆ、ハイベルトおよびＳ、ベルートカによって提唱された。これらの化合物は、通常、単離したウサギの心臓または迷走神経上の５−ＨＴ、受容体上で、５−ＨＴの作用と拮抗する作用がある。これらは、６または好ましくは８もしくは９より大きいｐＡｔを有する。５−ＨＴ３拮抗薬は、他のセロトニン受容体またはドーパミン受容体と比較して、５−ＨＴ３受容体に対して選択的である。

好ましい５−Ｈ”ｒｓ拮抗薬には以下のものがある；ａ）化学名がインドール− ３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１コオクト−３−イルエステルである、ＩＣ３２０５−９３０ｂ）　オンダニセトロンとして既知であり、化学名が１．２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−Ｃ（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンである、ＧＲ３８０３２ＦＣ）　グラニセトロンとして既知であり、化学名が１−メチル−インダゾール− ３−イルカルボン酸９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノン−３α −イルアミドであるＢＲＬ４３６９４ｄ）ザコブリドの光学活性体、好ましくはＲ（十）体またはラセミ体、およびｅ）トランス−ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニル−オキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）オンとしても既知であるＭＤＬ７３１４７ｆ）１例えばヨーロッパ特許第２９４２９２号で既知である、ベンゾ［ｂ］チェンー７−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステルｇ）　　３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール− ４−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパ／ントシても既知である、ＧＲ６５６３０ｈ）ＧＲ６８７５５ｊ）１−メチル−インタソール−３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８− アザ−ビシクロ［３，２，１］オクト−３−イルアミドとしても既知のＬＹ２７８５８４ｋ）　　１，２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（５−メチル−ＩＨ −イミダゾール−４−イル）メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンとしても既知のＧＲ６７３３０１）以下から選択する化合物：ｉ）　　２．３．４．５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル’）−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ビリドール［４，３，−ｂラインド−ルー１−オン、５−シクロベンチルー２．３．４．５−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］− １Ｈ−ビリドール［４，３−ｂコインドール−１−オン、２、３．４．５−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−５− プロピル−ＩＨ−ビリドール［４，３−ｂコインドール−１−オン、５−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ＝２−［（５− メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−ＩＨ−ピリド［４，３−ｂ］コインドール１−オン、３、４．５．６−テトラヒドロ−６−メチル−２−［（５−メチル−ＬＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−アゼピノ［４，３−ｂ］コインドール１−（２Ｈ）−オン、２、３．４．５−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［（５−メチル−ＩＨ −イミダゾール−４−イル）メチル−１−オフソー５Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌインドール−５−カルボキシアミド２、３．４．５−テトラヒドロ−２−［（５ −メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−５−（２−プロピニル）− １Ｈ−ビリドール［４，３−ｂ］コインドール１−オン、およびヨーロッパ特許第３０６３２３号の範囲に入る、その他ｉｉ）　　３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン、１−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン、１ −（ベンゾＥｋ）Ｅチェノ−３−イル）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン、３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４ −イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インクソール−３−イル）−１−７’ロバノン、マたは、３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ −インドール−４−イル）−１−プロパノン、およびヨーロッパ特許第２９１１７２号の範囲に入る、その他の任意の化合物。その内容は本明細書に参考として記載されている１ｉｉ）　　１，２．３．９−テトラヒドロ−３−（ＩＨ−イミダゾール−２−イル）メチル−９−メチル−４Ｈ−カルバゾロン、および３−（ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３− イル）−１−プロパノン、およびヨーロッパ特許第３０７１４５号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｉｖ　）　　３−　（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル’）−１−（１，７−シメチルーＩ　Ｈ−インドール−３−イル）プロパノン、およびヨーロッパ特許第２７６１６３号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｖ）３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−メチル− ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパノン、３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−］−（１゜２−ジメチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパノン、２．３−ジメチル−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−メチル−ＩＨ−インドール−３−イル）−１−プロパノン、および３−ロソバ特許第２４２９７３Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｖｉ）　　ドイツ公開第３７４０３５２Ａ号、国際公開第８８０３８０１Ａ号、ヨーロッパ特許第２６６８９９Ａ号、英国公開第２１９２８８５Ａ号、英国公開第２２０８８６２Ａ号、ヨーロッパ特許第２１９９２９Ａ号、ヨーロッパ特許第２１９１９３Ａ号、ヨーロッパ特許第２１２３９８Ａ号、ヨーロッパ特許第２１０８４０Ａ号、ヨーロッパ特許第１９１５６２Ａ号、ヨーロッパ特許第２４８８４３Ａ号、国際公開第８９１０９２１７号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）に具体的にまたは一般的に開示された化合物。

ｖｉ）　　以下の特許出願または外国のそれと同等のものの何れかに一般的または具体的に開示された化合物、ＧＢ８８０５２６８／８８；ＧＢ８８０５２６９／８８；ＧＢ８８０４１０７／８８．ＧＢ８８１６５５０／８８．ＣＢ８８０４．１０４／８８；ＧＢ８８０４４２２／８８；ＧＢ８７２９８２３／８７；ＧＢ８７２９５９６／８７；ＧＢ８７２９５９７／８７；ＧＢ８７２６５８６／８７；ＧＢ８８２１１７９／８８（この内容を本明細書に引用して記載に代える。）ｖｉ）Ｎ、１−ジメチル−７−フルオ０−Ｎ−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド、Ｎ、１−ジメチル−Ｎ−：（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルＥ−Ｉ　Ｈ−インドール−３−カルボキンアミド、およびヨーロッパ特許第３４７２２９Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｉｘ）　　１−アミノ−５ａ、　６．７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２，２，２，］］オクトー３−イルカルボキシアミド、２−クロロ−５ａ、　６．７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４ −（Ｎ−１−アザビシクロ−［２，２，２，コオクトー３−イル）カルボキシアミド、１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６，７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４（Ｎ　　ｌ−アザビンクロー［２，２，２，：オクトー３−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−シス−５ａ、　６．７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ−［２，２，２，］］オクトー３−イルカルボキシアミド、２−りｏｏ−シス−５ａＳ、　６．７．８．９．９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４（Ｎ　　１−アザビシクロ−［２，２，２，］］オクトー３３−イルカルボキシアミド、２−クロローシス−５ａＳ、　６．７．８．９．９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ−ｒ２．２．２．］］オクトー３Ｒ−イルカルボキシアミド、２−りｃｏ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４（Ｎ　　１−アザビシクロ−［２，２，２，］］オクトー３８−イルカルボキシアミド、２−りｏｏ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４（Ｎ　　ｌ−アザビシクロ−［２，２，２，］］オクトー３Ｒ−イルカルボキシアミド、２−クロロ−トランス−５ａ、６，７，８，９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ−［２，２，２，］］オクトー３−イルカルボキシアミド、およびヨーロッパ特許第３３９９５０Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｘ）　　５．６，９．１０−テトラヒドロ−１０−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコー４Ｈ−ピリドＥ３．２．１−ｊ、ｋＪカルバゾール−１１（８Ｈ）−オン、およびヨーロッパ特許第３４４０１５Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｘｉ）　　３．４−ジヒドロ−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４− イル）メチル１−１（２Ｈ）−ジベンゾフラノン、３．４−ジヒドロ−２−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ジベンゾチオフェノン、６、７．８．９−テトラヒドロ−５−メチル−９Ｃ（２−メチル −ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル］−シクロヘプト［ｂ］インドール− １０（５Ｈ）−オン、およびヨーロッパ特許第３１７０８８Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｘｉ）　　３．４−ジヒドロ−２−口（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４− イル）メチルコーベンゾフロ「３，２　　ｃコピリジン−１（２Ｈ）−オン、３．４−ジヒドロ−２−［（５〜メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｃ１］ベンゾチェノ−［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン、およびヨーロッパ特許第３３９９５９Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

ｘｉｉｉ）　　１．２−ジヒドロ−３−［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール− ４−イル）メチル］−４（３Ｈ）−フェナントレノン、３．４−ジヒドロ−２− ［（５〜メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ベンズ［ｂ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、およびヨーロッパ特許第３３６７５９Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

口ｖ）　　１　　（５，６−シヒドロー４８−ピロロ［３，２，１−ｉ、ｊ（キノリン−１−イル）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−１ −プロパノン、およびヨーロッパ特許第３２７３０７Ａ号（その内容を本明細書に引用して記載に代える。）の範囲に入る、その他の任意の化合物。

５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、発泡前としてヒト前腕に適用した場合、セロトニンに誘起される痛みの軽減に有効であることが示されている。

５　　ＨＴ３受容体拮抗薬は、種々の病気、たとえば嘔吐とりわけ化学療法により引き起こされる嘔吐およびその他の消化管の疾患、悪心並びに不整脈の処置が適応とされている。

５　　ＨＴ３拮抗薬は、げっ歯頚、たとえばラットおよびマウスを用いた試験に基ついて、不安の処置に適用される。英国公開第２１９３６３３／Ａ号では、ラットやマウスなどのげっ歯頚における５−ＨＴ３拮抗薬の効果を報告し、５−ＨＴ３拮抗薬は、ストレス誘起性社会恐怖症を含む、ストレスが関与する精神医学的疾患の処置に適用されることを示した。

げっ菌類実験の概要は、Ｂ、コストールら、レビューズ・イン・ザ・二二−ロサイエンシズ２巻１号４１頁−１とりわけ５０−５４頁（１９８８年）に開示された。５−ＨＴ３拮抗薬は、ジアゼパムで見られる不安軽減効果によく似ていると言われていたが、鎮静／筋弛緩効果は欠如しており、一般的に行われる水なめ葛藤試験で無効であり、不安発生停止は欠如していた。５−ＨＴ３拮抗薬は、ベンゾジアゼピン類の欠点を有さない新規の一連の抗不安薬であろうと仮定された。

しかしながら、５−ＨＴ、拮抗薬の不安における臨床試験に関しては、はとんど開示されていない。

本発明によれば、驚くべきことに、５−ＨＴ３拮抗薬は、ストレスにより直接引きおこされる不安障害以外の不安障害、とりわけパニック障害（パニック発作としても知られる）および広所恐怖症の処置に特に有益であることが、見出された。

ジ・アメリカン・サイキアトリック・アンソシエーション、ワシントンＤＣ米国により出版されたＤＳＭ−Ｉ［１−Ｒ，ザ・ディアグノスティノク・アンド・スタティスティカル・マニュアル・オブ・メンタル・ディスオーダーズ第３版改訂、２３５−２４１頁（１９８７年）（この内容を本明細書に引用して記載に代える。）によると、パニック障害および広所恐怖症は、具体的には不安障害に分類される。これらの障害はストレスによるものではない。これらは、その他の不安障害、すなわち社会恐怖症、単純恐怖症、外傷後のストレス障害、一般不安障害とは区別して分類される。

パニック障害には、明確な病態生理学があり、家族遺伝型支配の危険性かある。

パニック障害では、通常完全に非刺激性の「ヘラルド型」発作がおこる。しかし、発作は再発する。患者はしばしば別の発作がおこるのを心配する予測不安に陥いる。

パニック障害の基本的な臨床様相は、生命をおびやかす状態または激しい肉体疲労は除外した状況における、再発性のバニ、り発作（たとえば３週間以内に３回の発作）である。

患者は、突然、強烈な不安、心配または恐怖による動揺として発作を経験する。

「気絶する、衰弱する、死ぬ、生命をおびゃがす病気にかかる、または制御を失う恐怖」を強調する患者もいる。このような突然の発作は、通常患者に報告される１４種の典型的な自律神経性症状のうち、少なくとも３または４種の症状に関連しているパニック発作に関連する症状１、　呼吸の短縮（呼吸困難）２、　窒息／息苦しく感じる３、　動悸／頻脈４、　胸痛／不快７、　目まい／ライト・ヘデノト不ス／ふらつき８、　吐気／腹部窮迫９、　離人症／現実感消失１０、　　刺痛感覚／感覚異常１１、　　顔面潮紅／悪寒１２．　　振せん／身振い１３、　　死の恐怖１４、　　発狂の恐怖／制御損失これらの症状は、発作の開始１０分以内におこる。発作の特徴となる症状は、通常自律性覚醒を暗示すると判断される。患者はまた突発的認知症候または「気が狂って行くような」感覚を報告することがある。

一般に、パニック発作に先行する警告の徴候は見られない。発作には、予期せず起こるものもあり、一方状況により起こるものもある。パニック障害のある患者は、通常たとえばスーパーマーケｌ　ｌ−、スタジアムに入るまたは公共の交通機関を利用するなどの特定の状況を恐れる。

しかし、患者はしばしば発作を引き起こさずにこれらの特定の状況を切り抜けることかできる。しかしながら、場合によっては、患者は明確な理由もなく、または時前にそのようなエピソードに関連した状況になくても発作をおこすことがある。

パニック発作を起こす生物学的な基質はまだ知られていない。生物学的（すなわち場所、スーパーマーケット）か、または心理学的な「引き金」となる因子は、種々の脳構造の内部で「神経化学物質の嵐」を誘起し、不安または恐怖の発現、および自律性徴候をも引き起こす。

さらに、その患者にパニック障害が現れると、予期される不安（すなわち、さらに発作がおこる恐れ）を強くすることになる。回避（または恐怖の）および／または依存（たとえばスーパーマーケットに入るのに同伴を必要とする）行動は、予期される不安に応じて強くなる。このような、発作に順応できる反応をするためにとる回避行動が、広所恐怖症のある患者の主な様相となる。従って、治療方法は、発作の処置を考慮するだけでなく、回避行動に適切なアプローチをする必要がある。

本発明は、とりわけ、広所恐怖症のあるパニック障害（ＤＳＭ−１１［−Ｒ分類３００．０１）、広所恐怖症のないパニック障害（ＤＳＭ−Ｉ−Ｒ分類３００．２．１−、）またはパニック障害の病歴のない広所恐怖症（ＤＳＭ−ＩＩ［−Ｒ分類３００．２２）、特にパニック障害の患者に対する用途で弗る。

広所恐怖症はまた、その他の不安障害とは区別して考えられている（たとえばサイコファーマコロジー：ザ・サード・ジェネレーション・オブ・プログレス、ヘルパートＹ、メルツァー編、ラベン・プレス、ニー−ヨーク、１２１章１１８１頁（１９８７年）参照）。

展型的な抗不安薬であるジアゼパムは、パニック発作に対して比較的効果がないので、パニック発作の処置に５−ＨＴ、拮抗薬を用いるのは、驚異的でさえもある。

広所恐怖症における用途は、当業界では、たとえば英国公開第２１．９３６３３Ａ号では予想できず、とりわけ、たとえば大きな囲いの中で動物のみによる実験のような、オーブンフィールド実験は行われていない。

本発明の具体的な発見によると、本発明は、最初の様相において以下の事を提供する：１　　パニック障害および／もしくは広所恐怖症のある、またはその傾向がある対象の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に５　ＨＴ３受容体拮抗薬を治療上有効量投与することを含む方法。

一連の具体的な、または別の態様として、本発明は以下の事をも提供する：１．１．　　広所恐怖症を伴わないパニック障害のある、またはその傾向がある対象の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に５−ＨＴ、受容体拮抗薬を治療上有効量投与することを含む方法。

１．２．　　広所恐怖症を伴うパニック障害のある、またはその傾向がある対象の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に５−ＨＴ、受容体拮抗薬を治療上有効量投与することを含む方法。

１．３．　　広所恐怖症のあるまたはその傾向がある対象の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、５−ＨＴ、受容体拮抗薬を治療上有効量投与することを含む方法。

パニック障害の処置における５−ＨＴ、拮抗薬の効果は、たとえば、置所恐怖症およびとりわけパニック障害のある患者に、たとえばＩＣ５２０５−９３０のような代表的な化合物を用いた臨床試験で観察される。

試験Ａこの試験は、パニック障害および／または置所恐怖症、並びに置所恐怖症を伴うか、もしくは伴なわないパニック障害の患者において、ＪＣ３２０，５−９３０を用いたオーブン・ラベル試験として計画する。

試験計画患者は、不安障害のある入院および外来患者であった。患者は注意深く診断し、ＤＳＭ−ＩＩＩ診断基準に準じて分類した。スクリーニング相では、生理学的、心理学的、実験室、および心電図評価を行った。これらは、処置終了時にも繰り返し行った。

患者は、最初ＩＣ３２０５−９３０を１肩９／日、３日間投与された。効果も逆効果も認められなかった場合、３−４目間隔で投与量を増加（５，１０，１５および３０ｘ９／日）した。

不安、気分または行動に変化が認められた場合、および研究者が、それらの変化がＴＣＳ２０５−９３０に起因すると考えた場合、３−４日間の、擬薬を用いた単−盲検相を組み入れた。

結果結論研究者は、ＩＣ８２０５−９３０は「予測した」または「予期不安」並びにバニ、り発作の頻度および強度を軽減させると考える。活力の低下した４人の患者では、衝動の増大が観察された。ジアゼパムと比較して、ＩＣ３２０５−９３０では、心配の即時低下も、鎮静効果も、中止せざるを得ないような効果も引きおこさなかった。ＩＣ８は耐性が良く、抑圧作用もなかった。

試験Ｂこの試験は、パニック発作で置所恐怖症を伴うか、または伴わないと診断された患者から成る類似の２群での、擬薬を用いた１施設無作為二重盲検臨床試験である。

患者は、第１回めの投与前（治療前評価）およびその後毎週、医学的および定量的な精神医学的試験を行う。

第１週は、治療前、スクリーン・イン相および洗い出し期間である。試験第２週は単−盲検擬薬洗い出し期間である。この期間に続いて、二重盲検の条件下で、ＩＣ５２０５−９３０か擬薬のどちらかを用いて６週間無作為処置を行う。次に患者は、さらに４週間続ける；この追跡期間の間に、全患者は単一盲検の条件下で擬薬を投与され、最後の２週間は何も投与されない。

安全性は、以下の分析および臨床評価により決定する：ａ）身体検査ｂ）脈・呼吸・体温・血圧Ｃ）心電図ｄ）実験室検査ｅ）副作用ｆ）総合的な結果の評価効果は、以下の分析および臨床評価により決定する：ａ）ハルミトン不安評価規準ｂ）ハルミトン抑うつ評価規準Ｃ）臨床医の包括的な改善規準ｄ）患者の自己評価ｉ）無能力規準ｉｉ）　　患者の抱括的な改善山）パートナーシャフツフラゲボーダン（Ｐ　Ｆ　Ｂ）ｉ〜・）運動性目録 ■）恐怖症規準ｖｉ）　　知覚および肉体の不安規準ｖｉ）　　心気症規準ｖｉ）　　ＳＣＬ　　９０ｉｘ）　　患者日記試験Ｃ上記で定義した別の５−ＨＴ、拮抗薬、たとえばＧＲ６８７５５またはＧＲ３Ｂ０３２Ｆを用いて、試験ＡまたはＢを繰り返し行い、同様の結果を得る。

試験り試験Ａ、ＢまたはＣて記載されたのと類似の方法で、置所恐怖症の患者の臨床試験を行う。

さらに、５−）ＩＴ３受容体拮抗薬は、臨床試験、たとえば上記で開示されたのと同様の方法て、５−ＨＴ３拮抗薬、たとえばＩＣ３２０５−９３０、ＧＲ６８７５５またはＧＲ３８０３２Ｆを用いて実施した試験で、強迫障害（ＯＣＤ）の予防または処置にも有効であることが示された。

強迫障害の本質的な様相は、顕著な抑圧を引きおこし、および／またはその人の正常な日課、職務、通常の社会活動もしくは他人との関係を顕著に妨害するほど十分に重篤な再発性の強迫または強迫行為である。強迫は、少な（とも最初は、押しつけがましく無意味なものとして経験される、持続的な観念、思考、衝動または心象である。強迫行為は、特定の法則性に従うかまたは月並みな方法で、強迫に応じて行う反復的で、意味のある、意識的な挙動である。その挙動は、不快またはある恐しい事柄もしくは状況を相殺する、または防御するために計画される。しかしながら、その行動は、相殺もしくは防御するために計画されたことに、現実的に直結していないか、または明らかに極端であるかのどちらかである。

しばしば、これは、強迫の内容、たとえば不潔または汚染などの状況の恐怖回避と関連することがある。たとえば、不潔に関する強迫のある人は、公共トイレを避ける。ＯＣＤの症例の中には、強迫が過大評価された観念または、はとんと不動の信念にまでもなることがある。

ＤＳＭｍＲで定義された強迫障害のある２０人の入院および外来患者で、擬薬を用いた二重盲検交叉臨床試験を、試験Ａ、Ｂ、ＣまたはＤに関して記載されたのと同様の方法で実施する。試験は、たとえば１週間の擬薬投与期間、４週間の処置期間および処置の間の１週間の洗い出し期間から成る。２回めの処置期間の後、さらに１週間、単一盲検で擬薬を投与した。ＩＣ３２０５−９３０またはその他の５−ＨＴ、拮抗薬を用い、たとえば試験Ａ、ＢＳＣまたはＤで適用した投与量を用いる。

さらなるまたは別の態様において、本発明は以下の事を提供する２、　強迫障害のある、またはその傾向がある対象の処置方法てあって、そのような処置か必要な対象に、５−ＨＴ−受容体拮抗薬を治療有効量投与することを含む方法。

上記の別法として、本発明は以下のことをも提供する：３、　上記の１および２で定義される任意の方法で使用される５−ＨＴ、受容体拮抗薬；４、　上記の１および２で定義される任意の方法で使用される医薬組成物の製造に使用される５−ＨＴ、受容体拮抗薬；５、　上記の１および２で定義される任意の方法で使用される組成物であって、１またはそれ以上の医薬的に許容できる希釈液もしくは担体と混合した５−ＨＴ、受容体拮抗薬を含む。

これらの適用のための適切な投与量は、もちろん、たとえば用いる５−ＨＴ３拮抗薬、５−ＨＴ３拮抗薬の有効性（たとえばイン・ビトロ、動物実験または前述の発泡前前腕試験で定義される）、宿主、投与方法および処置される状態の性格および重篤度により異なる５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、パニック発作の処置、予期される不安の軽減および・寸ニック状態の予防に有効である。

一般的に適用する投与量は、化学療法に伴う吐気に使用するのと同量程度、たとえば約０．１−５０１１１？／日である。

１Ｃ３２０５−９３０の場合、本発明の方法で用いられる、成人に適用する１日投与量は、約０．５−約’２５ｍｇ経口で、たとえば約１２．５Ｂ経口または約２５ｏ経口である。

本発明の化合物は、遊離塩基の形態か、または形成可能な場合、医薬的に許容できる酸添加塩、たとえば塩酸塩または４級アンモニウム塩の形態で投与することができる。このような塩は常法で調整でき、一般的に知られている。これらは遊離塩基の形態と同程度の活性を呈する。

本発明の化合物は、任意の通常の経路で、とりわけ経腸的に、好ましくは経口的に、たとえば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口的に、たとえば注射用液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することができる。

経口投与に適した医薬的担体および希釈液には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロトドン、マンニトール、ラクトース等の顆粒化剤、およびデンプンおよびアルケン酸などの崩壊剤、ステアリツクおよびゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤が含まれる。懸濁液は、バラヒドロキシベンゼンエチルエステルのような保存剤、メチルセルロース、テンサイド等のような懸濁化剤を含有してもよい。非経口用の形態では、組成物は好ましく緩衝化した水溶液（ｐＨは４および５の間）である。

本発明により使用される組成物は、５　　ＨＴ３受容体拮抗薬を医薬的に許容できる希釈液または担体とで緊密な混合物にし、好都合な投与を提供または許すような製剤化もしくは製品化することにより調製することができる。たとえば室温で、または有効成分の安定性を劣化させない高温で、既知の製剤混合方法を採用することができる。

以下の実施例は、本発明を説明するものである。

実施例１：経口投与用錠剤化合物Ａは、５−ＨＴ、拮抗薬であり、ＩＣ３２０５−９３０であるのが好ましい。

以下に具体的に記載された成分を含有する錠剤は、常法により調製され、上記に具体的に記載された適用法で使用される。

塩酸塩の形態の化合物Ａ（遊離塩基１５Ｍ９に相当）　　１６．９ｘ９ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　１．２ｉｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　１２．０＋９ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２．８真９シリカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　−一−」工５ｘ錠剤重量　　１２５．０巧実施例２：静脈内投与用注射液注射用組成物は常法により調製され、たとえば１０ｉ９／日の投与量で用いられる。

Ａ　　　　　Ｂ　　　　　Ｃ塩酸塩の形態の化合物Ａ　　　　１．１３１）２．２５６２）１１．２ｇ２３）＊酢酸（９９−１００％）１．２　　　０．６　　　０．６酢酸ナトリウム３．　Ｈ，０１，８３，１８３，１８塩化ナトリウム　　　　　　　ｓ　　　　　７；ｓ　　　　ａ、ｓ注射用水　　　　　　　　　　ｉ、ｏ酎まで１）＝遊離塩基１１９．２）＝遊離塩基２ｍｇ、３）＝遊離塩基１ｏｘｇｐＨ値４．３；　　＄１／３０モル濃度で用いられる緩衝液実施例３：経口投与用カプセル以下に具体的に記載された成分を含有する５１ｇおよび１５ｏ（各々ＡおよびＢ）カプセルは常法により調製され、上記で具体的に記載された適用法で、Ａの場合は２−４回／日、Ｂの場合は１回７日用いられる。

Ａ　ｍｇＢ　Ｊ！９塩酸塩の形態の化合物Ａ　　　　　　５．６４１　　　１６．９２ラクトース２００メツシユ　　　　８４．９２９　　　７９．２９ラクトース１００メソシニ　　　　９４．４３　　　　７９．２９トウモロコシデンプン　　　　　１２０．００　　　　１２０．００シリカ　　　　　　　　　　　　１．５　　　　　］、、５ステアリン酸マグネシウム　　　　３．０　　　　　３．０３００肩９　　　　３００１ｇ含有重量の異なるカプセルは、常法により製剤化できる。

有効成分は、通常の製剤化方法を用いて緊密に混和し、ゼラチン硬カプセルに充てんし、カプセルを密閉する。

本発明の化合物は、本発明に準じた用途に必要とされる用量で、耐性がよい。

医薬的に許容てきる塩の形態は、遊離形態の化合物と同じかまたは類似の程度の耐性を示す。

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Claims

【特許請求の範囲】１．パニック障害および／または広所恐怖症もしくは強迫障害があるかまたはその傾向がある対象の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に５− ＨＴ３受容体拮抗薬を治療的に有効な量投与することを含む、処置方法。２．パニック障害および／または広所恐怖症もしくは強迫障害の処置のための５ −ＨＴ３受容体拮抗薬の用途。３．有効成分として５−ＨＴ３受容体拮抗薬を含む、パニック障害および／または広所恐怖症もしくは強迫障害の処置に用いる組成物４．パニック障害および／または広所恐怖症もしくは強迫障害の処置に用いる医薬組成物の製造における、５−ＨＴ３受容体拮抗薬の用途。５．５−ＨＴ３受容体拮抗薬が、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン；１−メチル−インダゾール−３−イルカルボン酸９−メチル−９−アザービシクロ［３，３，１］ノン−３ａ−イルアミド；ザコプリド、光学活性体またはラセミ体；トランス−ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニル−オキシ）− ２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）オン：ベンゾ［ｂ］チエン−７ −イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザービシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステル：３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）− １−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパノン；ＧＲ６８７５５；１−メチル−インダゾール−３−イルカルボン酸エンド−８−メチル−８−アザービシクロ［３，２，１］オクト−３−イルアミド；または１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンである、前述の請求項の任意の１項による組成物、用途または方法。６．５−ＨＴ３受容体拮抗薬が、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−２−［（５−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリドール［４，３，−ｂ］インドール−１−オン、５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピリドール［４，３−ｂ］インドール−１−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−５−プロピル− １Ｈ−ピリドール［４，３−ｂ］インドール−１−オン、５−（シクロペンチルメチル）−２，３，４′，５−テトラヒドロ−２−［（５ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−６−メチル−２−［（５−メチル−ｌＨ−イミダゾール−４−イル）メチル−アゼピノ［４，３−ｂ〕インドール−１−（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（５−メチル−１Ｈ −イミダゾール−４−イル）メチル−１−オクソ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５−カルボキシアミド、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−５−（２−プロビニル） −１Ｈ−ピリドール〔４，３−ｂ］インドール−１−オン、３−（５−メチル− １Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン、１−（４−メトキシ−１−ナフタレニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン、１−（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン、１ −（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）−１−プロパノン、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４− イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−プロパノン、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−１−プロパノン、１，２，３，９−テトラヒドロ −３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル−９−メチル−４Ｈ−カルバゾロン、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパノン、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）−１−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノン、３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−メチル −１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパノン、３−（５−メチル−１Ｈ− イミダゾール−４−イル）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３− イル）−１−プロパノン、２，３−ジメチル−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１− プロパノン、Ｎ，１−ジメチル−７−フルオロ−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド、Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド、１−アミノ−５８，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２，２，２，］オクト−３−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− （Ｎ−１−アザビシクロ−［２，２，２，］オクト−３−イル）カルボ十シアミド、１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，］オクトー３−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−シス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン −４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，］オクト−３−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−シス−５ａＳ，６、７，８，９，９ａＳ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，］オクト−３Ｓ−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−シス−５ａＳ，６，７，８，９，９ａＳ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，］オクト−３Ｒ−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，〕オクト−３Ｓ−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，］オクト−３Ｒ−イル）カルボキシアミド、２−クロロ−トランス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロー［２，２，２，］オクト−３−イル）カルボキシアミド、５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊ，ｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ジベンゾフラノン、３，４−ジヒドロ−２−［（５−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ジベンゾチオフェノン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−９−［（２−メチル−１Ｈ− イミダゾール−１−イル）メチル］−シクロヘプト［ｂ］インドール−１０（５Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−［１］ベンゾチエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロ−３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４（３Ｈ）−フェナントレノン、３，４−ジヒドロ−２−［（５−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ベンズ［ｈ］インキノリン−１（２Ｈ）−オン、または１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ，ｊ］キノリン−１−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン、である、請求項１−４の任意の１項による、組成物、用途または方法。７．５−ＨＴ３受容体拮抗薬が、インドール−３−イルカルボン酸エンド−８− メチル−８−アザービシクロ［３，２，１］オクト−３−イルエステルである、請求項１−４の任意の１項による組成物、用途または方法。８．５−ＨＴ３受容体拮抗薬が医薬的に許容できる塩の形態である、前述の請求項の任意の１項による組成物、用途または方法。