JPH0353314B2 - - Google Patents
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- JPH0353314B2 JPH0353314B2 JP60250599A JP25059985A JPH0353314B2 JP H0353314 B2 JPH0353314 B2 JP H0353314B2 JP 60250599 A JP60250599 A JP 60250599A JP 25059985 A JP25059985 A JP 25059985A JP H0353314 B2 JPH0353314 B2 JP H0353314B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明はアミノクロマノール類の製造に用いら
れる新規な中間化合物に関するものである。さら
に詳細にいえば、血圧降下作用をもち、人間を含
む哺乳類の高血圧の治療に使用し得るアミノクロ
マノール類の製造に用いられる中間化合物に関す
るものである。 本発明によれば式（） で表わされる化合物、２，２−ジメチル−３，４
−エポキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾ［ｂ］ピラン、が得られる。 ベルギー特許第829611号明細書には式（Ｏ） で示される一群の血圧降下剤〔式中A1は水素原
子、非置換またはヒドロキシまたはC1〜C6のア
ルコオキシ基で置換されたC1〜9の炭化水素基で
あり、A2は水素原子またはC1〜C6のアルキル基
であり、あるいはNA1A2が非置換または１基ま
たは２基のメチル基で置換された３〜８員の複素
環式基であり、A3は水素またはハロゲン原子、
C1〜6のアルキル、C2〜6のアルケニル、C1〜6の
アルコオキシ、C2〜6のアルケノオキシ、C1〜6の
アルキルチオ、ビドロキシ、アミノ、C1〜6のア
ルキルアミノ、C1〜6のジアルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、C2〜7のアシルアミノ、
C1〜6アルコオキシスルホニルアミノ、カルボキ
シ、ニトリル、XOA7、XSA7、XSO2A7、
XNHA7、XNA7COA、XNA7SO2Aまたは
XNA7CO2A（式中Ｘは１〜４炭素原子のアルキ
レン基であり、A7は１〜４炭素原子のアルキル
基であり、A8は１〜４炭素原子のアルキル基で
ある）であり、A4は水素またはハロゲン原子で
あり、あるいはA3がA4とともに−CH＝CH−
CH＝CH−、−NH−CH＝CH−、−CH2−CH2−
CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CO−
系を形成し、A5は水素原子、C1〜6のアルキルま
たはフエニル基であり、A6は水素原子、C1〜6の
アルキルまたはフエニル基である〕およびそれら
の酸付加塩が記載されている。 本発明は前記のグループと異なつたグリープに
属する有用な血圧降下作用を示す新規なアミノク
ロマノール類の製造に用いる新規な中間化合物を
提供するものである。 本発明の中間化合物を用いることによつて式
（′） （式中R1は水素原子、４炭素原子までのアルキ
ル基、または塩素または臭素原子、ヒドロオキ
シ、４炭素原子までのアルコオキシまたは４炭素
原子までのアシルオキシ基で置換された４炭素原
子までのアルキル基であり、R2は水素原子また
は４炭素原子までのアルキル基であり、あるいは
R1がR2と結合してそれらの基を結合する窒素原
子とともに非置換またはメチル基で置換された５
員、６員または７員の複素環式基を形成する）で
表わされる化合物およびそれら塩もしくはＯ−ア
シル誘導体が得られる。好適なR1基には水素原
子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、β−ヒドロオキシルエチル、β−アセトオキ
シエチル、β−メトキシエチル、Υ−クロロプロ
ピル等がある。 好適なR2基にはメチル、エチル、イソプロピ
ルおよびｔ−ブチル基および水素原子がある。 好適な環式基NR1R2には式(a) で示される基（式中Ｚは隣接する２炭素原子を結
合する価標、またはCH2、CH2、CH2、CH2.
CH2.CH2 CH＝CH、Ｏ、ＳまたはNCH3基であ
り、R6は水素原子またはメチル基であり、R7は
水素原子またはメチル基である）がある。 特に好適なNR1R2基には、NHCH3、NH
（CH2）3Cl、Ｎ（CH3）2、NH.CH（CH3）2、NH.C
（CH3）3および式(b) で示される環式基（Z′は隣接する２炭素原子を結
合する価標または−CH2−、−CH2.CH2−、−
CH2.CH2.CH2−または−CH＝CH−基または酸
素原子である）がある。 さらに好適なNR1R2基はピペリジノおよびピ
ロリジノ基である。 好適な式（′）の化合物には式（′）および
（′） で表わされる化合物およびそれらの塩およびＯ−
アシル誘導体がある。 式（′）ないし（′）の化合物の好適なＯ−
アシル誘導体はＯ−アセチル誘導体である。 式（′）ないし（′）の化合物の最適のＯ−
アシル誘導体は式−CO.R′で示されるアシル基
（式中R′は非置換またはフエニル基で置換さた１
〜６炭素原子のｎ−アルキル基である）ある。 式（′）ないし式（′）のアミノ化合物の酸
付加塩は酸を使用して常法に従つて作ることがで
きる。好適な塩形成酸には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ク
エン酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン
酸、その他医用に供し得る有機酸および無機酸が
ある。 これらの化合物は随意の活性形で存在する。化
学技術に習熟している者は、アミノ化合物のラセ
ミ混合物を、随意に活性酸等を使用する分別結晶
法のような技術を使用して純光学異性体に分割で
きる場合が多いことを熟知している。 これらの化合物から高血圧の治療に適する医薬
組成物が得られる。これらの医薬組成物は非経口
または経口投与に適することができるが、一般に
投与が便利であるために、経口用組成物が好まし
い。多くの場合本発明の組成物をアドレナリンの
β−ブロツク剤とともに投与すると有益である。 好ましくは、この組成物は錠剤またはカプセル
剤のような単位投与量を含む形にする。このよう
な単位投与量の形は通常薬効成分0.5〜100mg、た
とえば２〜50mgを含有し、通常体重70Kgの成人に
対する１日分の投与量が２〜150mgたとえば10〜
100mgになるように１日１〜６回投与されること
になろう。 これらの医薬組成部物は常法に従つて、たとえ
ばα−メチルドーパ、プロプラナルロール、グア
ネチジン等のような既知の血圧降下剤に使用され
る方法と同様に処方することができる。常法のよ
うに本発明の組成物は別の血圧降下剤、利尿剤等
のような薬剤を追加して含有させることができ
る。 式（′）の化合物はNR1R2で示されるアミン
〔式中R1およびR2はそれぞれ（′）で定義され
た意味をもつ〕と式（） で示される本発明の中間化合物であるエポキシド
とを反応させることによつて製造することができ
る。 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端
でない低温、中温または高温、たとえば−10〜
200℃のうち任意の温度で行なうことができるが、
一般には常温またはこれによりわずかに高温、た
とえば12〜100℃が最適である。反応は通常アル
カノールまたはケトン溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、アセトンまたは
メチルエチルケトンの存在下で行われる。 反応は温めたエタノールまたは還流エタノール
中で行なわれると多くの場合円滑に十分に行なわ
れることがわかつた。 前述の反応は実質的にシス異性体を含有しない
トランス異性体だけを生じることがわかつた。 式（）の本発明の有用な中間化合物はベルギ
ー特許第829611号明細書に記載の方法に類似の方
法によつて製造することができる。 これらの化合物の好適な製造法を次に示す。 前記の反応式に示される転換の反応条件は通常
行なわれている条件であつて、ベルギー特許第
829611号明細書のような入手可能な文献からこの
技術分野の専門家に明らかである。 式（′）の化合物のＯ−アシル誘導体は通常
のアシル化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化
物等との反応によつて作ることができる。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 １ ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン ４−シアノフエノール19.6ｇ、パレツト状水酸
化ナトリウム9.9ｇ、３−クロロ−３−メチルブ
ト−１−イン40.83ｇおよび水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム34.5ｇの40％メタノール溶液
を塩化メチレン150mlおよび水150ml中で室温で４
日間かきまぜた。層分離後水層をクロロホルムで
２回抽出し、有機抽出物を合せて蒸発させ、得ら
れる残留物をエーテルにとかし、水および2Nの
水酸化ナトリウム溶液で洗つてから無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去し
て得られる油状物15.72ｇを得た。0.5mmHgで蒸留
して、96〜102℃の留分として３−（ｐ−シアノフ
エノキシ）−３−メチルブト−１−イン10.13ｇを
得た。 この３−（ｐ−シアノフエノキシ）−３−メチル
ブト−１−インの化合物9.77ｇの環化は窒素気流
中で）210〜220℃でジエチルアニリン中で加熱す
ることによつてなされるた。蒸留による精製およ
び希塩酸による抽出をすると、２，２−ジメチル
−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランの無色
油状液6.84ｇを得た。この油状液を放置すると
徐々に結晶化し、その核磁気共鳴スペクトルはδ
＝1.46、6.25（二重線、Ｊ＝10）5.67（二重線、Ｊ
＝10）、6.74（二重線、Ｊ＝８）、7.18（二重線、Ｊ
＝２）および7.34（四重線、Ｊ＝８および２）に
シグナルを示した。 ジメチルスルホキシド65ml及び水1.30ml中の
２，２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン6.56ｇの冷溶液をかきまぜながら、
これに新しく結晶させたＮ−ブロモスクシンイミ
ド12.63ｇを一回で加え、さらに１時間かきまぜ
てから水で希釈し、酢酸エチルによつて単離する
と、トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールの白色結晶固体10.54ｇ
を得た。その少部分を沸点60〜80℃の石油エーテ
ル再結晶させたときの融点は128〜128.5℃であつ
た。 このブロモヒドリン5.63ｇと水酸化ナトリウム
0.80ｇとをジオキサン75mlおよび水18ml中で室温
で３時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出す
ると、３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピランの無色油状液4.35ｇを得た。その核
磁気共鳴スペクトルはδ＝1.26および1.54（−
CH3）、3.80（二重線、Ｊ＝４、Ｈ−４）、3.40（二
重線、Ｊ＝４、Ｈ−３）、677（二重線、Ｊ＝８、
Ｈ−８）、7.43（四重線、Ｊ＝8.2および4.7）およ
び7.58（二重線、Ｊ＝２、Ｈ−５）にシグナルを
示た。 ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン2.09ｇとピペリジン0.86ｇとを還流加熱エタ
ノール60ml中で24時間処理し、溶媒を蒸発して得
られる黄色油状液をできるだけ少量のエタノール
にとかし、塩化水素のエーテル溶液と処理し、放
置しておくと、融点253〜257℃のトランス−４−
ピペリジノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール塩酸塩2.06ｇを得た。 同様にして、融点251℃のトランス４−イソプ
ロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール塩酸塩を得た。 比較例 １ 特開昭51−1477号公報に記載された下記の化合
物(A)と本発明の中間化合物から誘導された下記の
最終生成物化合物(B)、の好ましくない心臓への影
響について試験した結果を次に示す。 試験方法 オス及びメスの体重が130−200ｇあるシー・デ
イスプラギユー ダウレイ（CD Sprague
Dawley）種のラツトをイギリス国、ケント州、
チヤールズリバーから得た。そしてこれらを一グ
ループ毎に８匹（オス４匹、メス４匹）に分け
た。 試験化合物(A)及び(B)をそれぞれ別々に１％ｗ／
ｖのメチルセルローズ溶液にして、体重100ｇ当
たり１mlの投与量で、強制飼養により別々の動物
グループ郡に経口投与した。動物に２日間続けて
１日に１回投与した。試験化合物は両方共に５
mg／Kg（遊離塩基）で投与された。この投与量は
同じ種の正常血圧ラツトにおける低血圧及び頻拍
に関して均等活性投与量の最良の評価を示した。
最初の投与後48時間たつてから各ラツトをエーテ
ルで深く麻酔し、そして顕微鏡検査のために心臓
の除去前に脊髄、腹部大動脈から放血した。それ
ぞれの心臓の標本を顕微鏡検査前に通常に行われ
ている様に処理し、切片標本（5μｍ）にしてヘ
マトキシリン及びエオシンによつて染色した。 この組織生理学検査と同時に、死亡率、身体的
徴候、体重、肉眼のポスト モルテン フアイン
デイングス（post mortem findings）、および器
官重量分析を記録した。 結 果 組織生理学 化合物(A)によつて、治療の結果であると考えら
れる心筋の小さな病巣がこのグループの６／８匹
のラツトの左心室の先端及び心内膜下に見られ
た。残りのラツトの一匹にほとんど意味のない極
めて僅かな病変が見られた。 化合物(B)によれば、このグループのラツトには
いずれも心臓の治療に関連した副作用は見られな
かつた。そして記録された病変は意味があると考
えられる程度及び範囲としては余りにも小さすぎ
た。 得られた実際の結果を下の表に示す。
れる新規な中間化合物に関するものである。さら
に詳細にいえば、血圧降下作用をもち、人間を含
む哺乳類の高血圧の治療に使用し得るアミノクロ
マノール類の製造に用いられる中間化合物に関す
るものである。 本発明によれば式（） で表わされる化合物、２，２−ジメチル−３，４
−エポキシ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾ［ｂ］ピラン、が得られる。 ベルギー特許第829611号明細書には式（Ｏ） で示される一群の血圧降下剤〔式中A1は水素原
子、非置換またはヒドロキシまたはC1〜C6のア
ルコオキシ基で置換されたC1〜9の炭化水素基で
あり、A2は水素原子またはC1〜C6のアルキル基
であり、あるいはNA1A2が非置換または１基ま
たは２基のメチル基で置換された３〜８員の複素
環式基であり、A3は水素またはハロゲン原子、
C1〜6のアルキル、C2〜6のアルケニル、C1〜6の
アルコオキシ、C2〜6のアルケノオキシ、C1〜6の
アルキルチオ、ビドロキシ、アミノ、C1〜6のア
ルキルアミノ、C1〜6のジアルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、C2〜7のアシルアミノ、
C1〜6アルコオキシスルホニルアミノ、カルボキ
シ、ニトリル、XOA7、XSA7、XSO2A7、
XNHA7、XNA7COA、XNA7SO2Aまたは
XNA7CO2A（式中Ｘは１〜４炭素原子のアルキ
レン基であり、A7は１〜４炭素原子のアルキル
基であり、A8は１〜４炭素原子のアルキル基で
ある）であり、A4は水素またはハロゲン原子で
あり、あるいはA3がA4とともに−CH＝CH−
CH＝CH−、−NH−CH＝CH−、−CH2−CH2−
CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH2−CO−
系を形成し、A5は水素原子、C1〜6のアルキルま
たはフエニル基であり、A6は水素原子、C1〜6の
アルキルまたはフエニル基である〕およびそれら
の酸付加塩が記載されている。 本発明は前記のグループと異なつたグリープに
属する有用な血圧降下作用を示す新規なアミノク
ロマノール類の製造に用いる新規な中間化合物を
提供するものである。 本発明の中間化合物を用いることによつて式
（′） （式中R1は水素原子、４炭素原子までのアルキ
ル基、または塩素または臭素原子、ヒドロオキ
シ、４炭素原子までのアルコオキシまたは４炭素
原子までのアシルオキシ基で置換された４炭素原
子までのアルキル基であり、R2は水素原子また
は４炭素原子までのアルキル基であり、あるいは
R1がR2と結合してそれらの基を結合する窒素原
子とともに非置換またはメチル基で置換された５
員、６員または７員の複素環式基を形成する）で
表わされる化合物およびそれら塩もしくはＯ−ア
シル誘導体が得られる。好適なR1基には水素原
子、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル、β−ヒドロオキシルエチル、β−アセトオキ
シエチル、β−メトキシエチル、Υ−クロロプロ
ピル等がある。 好適なR2基にはメチル、エチル、イソプロピ
ルおよびｔ−ブチル基および水素原子がある。 好適な環式基NR1R2には式(a) で示される基（式中Ｚは隣接する２炭素原子を結
合する価標、またはCH2、CH2、CH2、CH2.
CH2.CH2 CH＝CH、Ｏ、ＳまたはNCH3基であ
り、R6は水素原子またはメチル基であり、R7は
水素原子またはメチル基である）がある。 特に好適なNR1R2基には、NHCH3、NH
（CH2）3Cl、Ｎ（CH3）2、NH.CH（CH3）2、NH.C
（CH3）3および式(b) で示される環式基（Z′は隣接する２炭素原子を結
合する価標または−CH2−、−CH2.CH2−、−
CH2.CH2.CH2−または−CH＝CH−基または酸
素原子である）がある。 さらに好適なNR1R2基はピペリジノおよびピ
ロリジノ基である。 好適な式（′）の化合物には式（′）および
（′） で表わされる化合物およびそれらの塩およびＯ−
アシル誘導体がある。 式（′）ないし（′）の化合物の好適なＯ−
アシル誘導体はＯ−アセチル誘導体である。 式（′）ないし（′）の化合物の最適のＯ−
アシル誘導体は式−CO.R′で示されるアシル基
（式中R′は非置換またはフエニル基で置換さた１
〜６炭素原子のｎ−アルキル基である）ある。 式（′）ないし式（′）のアミノ化合物の酸
付加塩は酸を使用して常法に従つて作ることがで
きる。好適な塩形成酸には、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ク
エン酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン
酸、その他医用に供し得る有機酸および無機酸が
ある。 これらの化合物は随意の活性形で存在する。化
学技術に習熟している者は、アミノ化合物のラセ
ミ混合物を、随意に活性酸等を使用する分別結晶
法のような技術を使用して純光学異性体に分割で
きる場合が多いことを熟知している。 これらの化合物から高血圧の治療に適する医薬
組成物が得られる。これらの医薬組成物は非経口
または経口投与に適することができるが、一般に
投与が便利であるために、経口用組成物が好まし
い。多くの場合本発明の組成物をアドレナリンの
β−ブロツク剤とともに投与すると有益である。 好ましくは、この組成物は錠剤またはカプセル
剤のような単位投与量を含む形にする。このよう
な単位投与量の形は通常薬効成分0.5〜100mg、た
とえば２〜50mgを含有し、通常体重70Kgの成人に
対する１日分の投与量が２〜150mgたとえば10〜
100mgになるように１日１〜６回投与されること
になろう。 これらの医薬組成部物は常法に従つて、たとえ
ばα−メチルドーパ、プロプラナルロール、グア
ネチジン等のような既知の血圧降下剤に使用され
る方法と同様に処方することができる。常法のよ
うに本発明の組成物は別の血圧降下剤、利尿剤等
のような薬剤を追加して含有させることができ
る。 式（′）の化合物はNR1R2で示されるアミン
〔式中R1およびR2はそれぞれ（′）で定義され
た意味をもつ〕と式（） で示される本発明の中間化合物であるエポキシド
とを反応させることによつて製造することができ
る。 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端
でない低温、中温または高温、たとえば−10〜
200℃のうち任意の温度で行なうことができるが、
一般には常温またはこれによりわずかに高温、た
とえば12〜100℃が最適である。反応は通常アル
カノールまたはケトン溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、アセトンまたは
メチルエチルケトンの存在下で行われる。 反応は温めたエタノールまたは還流エタノール
中で行なわれると多くの場合円滑に十分に行なわ
れることがわかつた。 前述の反応は実質的にシス異性体を含有しない
トランス異性体だけを生じることがわかつた。 式（）の本発明の有用な中間化合物はベルギ
ー特許第829611号明細書に記載の方法に類似の方
法によつて製造することができる。 これらの化合物の好適な製造法を次に示す。 前記の反応式に示される転換の反応条件は通常
行なわれている条件であつて、ベルギー特許第
829611号明細書のような入手可能な文献からこの
技術分野の専門家に明らかである。 式（′）の化合物のＯ−アシル誘導体は通常
のアシル化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化
物等との反応によつて作ることができる。 次の実施例は本発明を例示する。 実施例 １ ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン ４−シアノフエノール19.6ｇ、パレツト状水酸
化ナトリウム9.9ｇ、３−クロロ−３−メチルブ
ト−１−イン40.83ｇおよび水酸化ベンジルトリ
メチルアンモニウム34.5ｇの40％メタノール溶液
を塩化メチレン150mlおよび水150ml中で室温で４
日間かきまぜた。層分離後水層をクロロホルムで
２回抽出し、有機抽出物を合せて蒸発させ、得ら
れる残留物をエーテルにとかし、水および2Nの
水酸化ナトリウム溶液で洗つてから無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。乾燥剤および溶媒を除去し
て得られる油状物15.72ｇを得た。0.5mmHgで蒸留
して、96〜102℃の留分として３−（ｐ−シアノフ
エノキシ）−３−メチルブト−１−イン10.13ｇを
得た。 この３−（ｐ−シアノフエノキシ）−３−メチル
ブト−１−インの化合物9.77ｇの環化は窒素気流
中で）210〜220℃でジエチルアニリン中で加熱す
ることによつてなされるた。蒸留による精製およ
び希塩酸による抽出をすると、２，２−ジメチル
−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランの無色
油状液6.84ｇを得た。この油状液を放置すると
徐々に結晶化し、その核磁気共鳴スペクトルはδ
＝1.46、6.25（二重線、Ｊ＝10）5.67（二重線、Ｊ
＝10）、6.74（二重線、Ｊ＝８）、7.18（二重線、Ｊ
＝２）および7.34（四重線、Ｊ＝８および２）に
シグナルを示した。 ジメチルスルホキシド65ml及び水1.30ml中の
２，２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン6.56ｇの冷溶液をかきまぜながら、
これに新しく結晶させたＮ−ブロモスクシンイミ
ド12.63ｇを一回で加え、さらに１時間かきまぜ
てから水で希釈し、酢酸エチルによつて単離する
と、トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールの白色結晶固体10.54ｇ
を得た。その少部分を沸点60〜80℃の石油エーテ
ル再結晶させたときの融点は128〜128.5℃であつ
た。 このブロモヒドリン5.63ｇと水酸化ナトリウム
0.80ｇとをジオキサン75mlおよび水18ml中で室温
で３時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出す
ると、３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピランの無色油状液4.35ｇを得た。その核
磁気共鳴スペクトルはδ＝1.26および1.54（−
CH3）、3.80（二重線、Ｊ＝４、Ｈ−４）、3.40（二
重線、Ｊ＝４、Ｈ−３）、677（二重線、Ｊ＝８、
Ｈ−８）、7.43（四重線、Ｊ＝8.2および4.7）およ
び7.58（二重線、Ｊ＝２、Ｈ−５）にシグナルを
示た。 ３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン2.09ｇとピペリジン0.86ｇとを還流加熱エタ
ノール60ml中で24時間処理し、溶媒を蒸発して得
られる黄色油状液をできるだけ少量のエタノール
にとかし、塩化水素のエーテル溶液と処理し、放
置しておくと、融点253〜257℃のトランス−４−
ピペリジノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール塩酸塩2.06ｇを得た。 同様にして、融点251℃のトランス４−イソプ
ロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−シアノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール塩酸塩を得た。 比較例 １ 特開昭51−1477号公報に記載された下記の化合
物(A)と本発明の中間化合物から誘導された下記の
最終生成物化合物(B)、の好ましくない心臓への影
響について試験した結果を次に示す。 試験方法 オス及びメスの体重が130−200ｇあるシー・デ
イスプラギユー ダウレイ（CD Sprague
Dawley）種のラツトをイギリス国、ケント州、
チヤールズリバーから得た。そしてこれらを一グ
ループ毎に８匹（オス４匹、メス４匹）に分け
た。 試験化合物(A)及び(B)をそれぞれ別々に１％ｗ／
ｖのメチルセルローズ溶液にして、体重100ｇ当
たり１mlの投与量で、強制飼養により別々の動物
グループ郡に経口投与した。動物に２日間続けて
１日に１回投与した。試験化合物は両方共に５
mg／Kg（遊離塩基）で投与された。この投与量は
同じ種の正常血圧ラツトにおける低血圧及び頻拍
に関して均等活性投与量の最良の評価を示した。
最初の投与後48時間たつてから各ラツトをエーテ
ルで深く麻酔し、そして顕微鏡検査のために心臓
の除去前に脊髄、腹部大動脈から放血した。それ
ぞれの心臓の標本を顕微鏡検査前に通常に行われ
ている様に処理し、切片標本（5μｍ）にしてヘ
マトキシリン及びエオシンによつて染色した。 この組織生理学検査と同時に、死亡率、身体的
徴候、体重、肉眼のポスト モルテン フアイン
デイングス（post mortem findings）、および器
官重量分析を記録した。 結 果 組織生理学 化合物(A)によつて、治療の結果であると考えら
れる心筋の小さな病巣がこのグループの６／８匹
のラツトの左心室の先端及び心内膜下に見られ
た。残りのラツトの一匹にほとんど意味のない極
めて僅かな病変が見られた。 化合物(B)によれば、このグループのラツトには
いずれも心臓の治療に関連した副作用は見られな
かつた。そして記録された病変は意味があると考
えられる程度及び範囲としては余りにも小さすぎ
た。 得られた実際の結果を下の表に示す。
【表】
結 論
化合物(A)は薬理学的活性投与量で病巣筋線維変
性を引き起こす事が組織生理学検査により示され
た。 これとは正反対に、化合物(B)は、薬理学的均等
活性投与で、心臓作用を何も引き起こさないこと
が示された。 比較例 ２ 特開昭51−1477号公報に記載された下記の化合
物(3)及び(4)と本発明の中間化合物から誘導された
最終生成化合物(1)及び(2)との血圧降下作用につい
て比較した結果を次に示す。 酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）／
NaClで処理した高血圧症のラツトに各化合物を
経口投与して抗高血圧活性について評価した。尾
部から直接記録される心収縮期の血圧を化合物の
投与前と投与後６時間の間種々の時間間隔で決定
した。各化合物について得られた最大の血圧降下
を次の表に示す。
性を引き起こす事が組織生理学検査により示され
た。 これとは正反対に、化合物(B)は、薬理学的均等
活性投与で、心臓作用を何も引き起こさないこと
が示された。 比較例 ２ 特開昭51−1477号公報に記載された下記の化合
物(3)及び(4)と本発明の中間化合物から誘導された
最終生成化合物(1)及び(2)との血圧降下作用につい
て比較した結果を次に示す。 酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）／
NaClで処理した高血圧症のラツトに各化合物を
経口投与して抗高血圧活性について評価した。尾
部から直接記録される心収縮期の血圧を化合物の
投与前と投与後６時間の間種々の時間間隔で決定
した。各化合物について得られた最大の血圧降下
を次の表に示す。
【表】
【表】
上の表から明らかな様に、本発明の中間化合物
から誘導された最終生成化合物(1)及び(2)は著しく
少ない投与量と同じ投与量（即ち10mg／Kg）で化
合物(3)及び(4)に比べて10倍程度より活性である。
から誘導された最終生成化合物(1)及び(2)は著しく
少ない投与量と同じ投与量（即ち10mg／Kg）で化
合物(3)及び(4)に比べて10倍程度より活性である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で表わされる２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン。 ２ 式（）： で表わされる化合物を塩基性加水分解に付すこと
を特徴とする式（） で表わされる２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピランを製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13536 | 1976-04-02 | ||
| GB13536/76A GB1511187A (en) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | Chromans |
| GB33178 | 1976-08-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61129183A JPS61129183A (ja) | 1986-06-17 |
| JPH0353314B2 true JPH0353314B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=10024759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250599A Granted JPS61129183A (ja) | 1976-04-02 | 1985-11-08 | 中間化合物及びその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61129183A (ja) |
| BE (1) | BE852955A (ja) |
| GB (1) | GB1511187A (ja) |
| ZA (1) | ZA771516B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3163018D1 (en) | 1980-02-02 | 1984-05-17 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| DE3170604D1 (en) * | 1980-08-21 | 1985-06-27 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
-
1976
- 1976-04-02 GB GB13536/76A patent/GB1511187A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-14 ZA ZA00771516A patent/ZA771516B/xx unknown
- 1977-03-28 BE BE176178A patent/BE852955A/xx unknown
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60250599A patent/JPS61129183A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA771516B (en) | 1978-02-22 |
| JPS61129183A (ja) | 1986-06-17 |
| GB1511187A (en) | 1978-05-17 |
| BE852955A (fr) | 1977-09-28 |
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