JPH0354097B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピロリジン誘導体に関する。更に詳細
には、本発明は式 の１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンに関す
る。 本化合物は新規なものであり、価値ある薬理学
的特性を有する。 本発明の目的は式の１−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジンそれ
自体及び薬剤的に活性な物質としての該化合物、
該化合物の製造方法及び該化合物を製造する際の
中間体、式の化合物を含む薬剤及びかかる薬剤
の製造並びに病気の抑制または予防或いは健康の
改善、特に脳不全症（cerebral insufficiency）、
の抑制または予防或いは知能容量（intellectual
capacity）の改善における式の化合物の用途に
関する。 式の化合物は不斉炭素原子を有する；本発明
には本化合物の光学的に均一なエナンオチマー型
のみならず、またそれらの混合物（特にラセミ
体）が包含される。 式のピロリジン誘導体は本発明に従えば、一
般式 式中、R¹及びR²の一方は保護基を表わし、 そして他方は水素または保護基を表わす、 のピロリジン誘導体から保護基（１つ又は複数）
を除去することによつて製造することができる。 式のピロリジン誘導体における保護基として
は、勿論、これらの保護基が分子中に存在する他
の構成要素に影響を及ぼすことなく選択的に除去
される方法によつて離脱させ得る保護基のみが適
当である。式のピロリジン誘導体から保護基
（１つ又は複数）の除去はそれ自体公知の方法に
従つて行われ、勿論その際に、用いる方法を選ら
ぶ場合、除去する保護基（１つ又は複数）の性質
を孝慮すべきであり、分子中に存在する他の構成
要素に影響を及ぼすことなく保護基（１つ又は複
数）のみが選択的に除去されることに注意しなけ
ればならない。 上記の式には一般式 式中、R¹²は保護基を表わす、 の第一化合物、一般式 式中、R²¹は保護基を表わす、 の第二化合物及び一般式 式中、R¹²及びR²¹は各々保護基を表わす、 の第三化合物が包含される。 R¹²によつて表わされる保護基として適当なも
のは、例えば容易に離脱し得るアルキル及びアラ
ルキル基、例えば置換されたトリチル基（例えば
ｐ−メトキシトリチル、ｐ，p′−ジメトキシトリ
チルまたはｐ，p′，ｐ−トリメトキシトリチ
ル）等；容易に離脱し得る金属−有機基、特にト
リアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル
等；容易に離脱し得るアセタール及びケタール保
護基、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、４
−メトキシテトラヒドロ−４−イル等；容易に離
脱し得るアシル基、例えばアセチル、クロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、フエノキシアセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンゾイルホルミル等；
等である。 R¹²によつて表わされる保護基の例としてすで
に述べた基の除去方法は文献に記載されており、
従つて当該分野に精通せる者にとつてはよく知ら
れている。例えば上記のモノー、ジー及びトリメ
トキシトリチル基は室温にて80％酢酸で処理して
離脱させることができ、トリメチルシリル基はテ
トラヒドロフラン等中の希釈塩化水素酸で処理し
て離脱させることができ、テトラヒドロピラン−
２−イル基及び４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル基は温和な酸性条件下で（例えば0.1
規定塩によつて）離脱させることができ、アセチ
ル基はエステラーゼ酵素を用いて離脱させること
ができ、クロロアセチル基はチオウレア／ピリジ
ンを用いて離脱させることができ、トリフルオロ
アセチル基はメタノールを用いて離脱させること
ができ、メトキシアセチル及びフエノキシアセチ
ル基はメタノール性アンモニアを用いて離脱させ
ることができ、ベンジルオキシカルボニル基は触
媒的水素添加（例えばパラジウム／炭素上で）に
よつて離脱させることができ、トリクロロエトキ
シカルボニル及びトリブロモエトキシカルボニル
基は室温で氷酢酸中の亜鉛／銅を用いて離脱させ
ることができ、そしてベンゾイルホルミル基は室
温にて水性ピリジンで処理して離脱させることが
できる。 R²¹によつて表わされる保護基として適当なも
のは例えばtert−ブチル等の如き容易に離脱し得
るアルキル基；ベンジル等の如き容易に離脱し得
るアラルキル基；容易に離脱し得る金属−有機
基、特にトリメチルシリル等の如きトリアルキル
シリル基；テトラヒドロピラニル−２−イル等の
如き容易に離脱し得るアセタール及びケール保護
基；フルオレンカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリグ
ロモエトキシカルボニル等の如き容易に離脱し得
るアシル基である。 R²¹によつて表わされる保護基の例としてすで
に述べた基の離脱方法は文献に記載されており、
従つて当該分野に精通せる者にとつてはよく知ら
れている。かくして例えば、ベンジル及びベンジ
ルオキシカルボニル基は接触水素添加によつて
（例えばパラジウム／炭素上で）離脱させること
ができ、tert−ブチル、トリメチルシリル及びテ
トラヒドロピラン−２−イル基は温和な酸性条件
下で離脱させることができ、フルオレンカルボニ
ル基はUV−線を用いて離脱させることができ、
トリクロロエトキシカルボニル及びトリプロモエ
トキシカルボニル基はメタノール中で加熱する
か、或いは氷酢酸中の亜鉛／銅を用いて離脱させ
ることができる。 式の化合物の例は次のとおりである： １−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）−２−オキソ−３−ピロリジニルアセテート
(A)、 １−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン(B)、 ３−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−１−
（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）
−２−ピロリジノン(C)、 １−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−２−オキソ−３−ピロリジニルトリフ
ルオロアセテート(D)及び １−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−２−オキソ−３−ピロリジニルアセテ
ート(E)。 上でＡとして表わした化合物はR¹²がアセチル
を表わす式ａの化合物である。この化合物はエ
ステラーゼ酵素を用いて上記の式の化合物に転
化することができる。 上でＢとして表わした化合物はR²¹がベンジル
を表わす式ｂの化合物である。この化合物は接
触水素添加によつて（例えばパラジウム／炭素上
で）上記の式の化合物に転化することができ
る。 上でＣ、Ｄ及びＥとして表わした化合物は式
ｃの化合物である；化合物ＣはR¹²がベンジルオ
キシカルボニルを表わし、そしてR²¹がベンジル
を表わす式ｃの化合物であり、化合物ＤはR¹²
がトリフルオロアセチルを表わし、そしてR²¹が
ベンジルを表わす式ｃの化合物であり、化合物
ＥはR¹²がアセチルを表わし、そしてR²¹がベン
ジルを表わす式ｃの化合物である。化合物Ｃ
は、双方の保護基の開裂による一操作において上
記式の化合物に転化し得る式ｃの化合物に例
である；この操作は接触水素添加によつて（例え
ばパラジウム／炭酸上で）行うことができる。化
合物Ｄは二操作において上記式の化合物に転化
し得る式ｃの化合物の例である；例えばトリフ
ルオロアセチル基をまずメタノールを用いて離脱
させて化合物Ｂを生成させ、次にこのものをすで
に述べた如く、接触水素添加によつて（例えばパ
ラジウム／炭素上で）式の化合物に転化するこ
とができる。化合物Ｅは二操作において上記式
の化合物に転化し得る式ｃの化合物の他の例で
ある；例えば接触水素添加により（例えばパラジ
ウム／炭酸上で）ベンジル基の開裂によつて、化
合物Ａを得ることができ、次にこのものをエステ
ラーゼ酵素を用いて式の化合物に転化すること
ができる。二つの保護基の性質を考慮し且つこれ
らの保護基の除去に用いる方法を考慮して、式
ｃの特定の化合物を一操作または二操作において
式の化合物に転化し得ることは当該分野に精通
せる者にとつて容易に明らかであろう。 上記式の出発物質は新規なものであり、同様
に本発明の一つの目的である。R¹及びR²が各々
保護基を表わす式の化合物、即ち一般式ｃの
化合物は、例えば一般式 式中、R¹²は上記の意味を有する、 のピロリジン誘導体を１−位置において適当にア
シル化することにより、即ち式の化合物の１−
位置における水素原子を対応する置換されたベン
ゾイル化基で置換することにより製造することが
できる。このアシル化はかかるアシル化に対して
一般に公知の方法を用いて行うことができる。使
用するアシル化剤は一般式 式中、R²¹は上記の意味を有する、 の酸の十分な反応性誘導体、特にこの酸の反応性
イミダゾリドまたはハライド（例えば３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド）
である。 上記のアシル化は有利には、まず式の化合物
を１−位置における窒素原子上の水素原子を除去
し得る塩基（例えばブチルリチウム）で処理し、
次に式の酸の反応性誘導体と反応させる。また
容易に離脱し得る基、特に１−トリメチルシリル
の如きトリアルキシルシリル基が１−位置におけ
る窒素原子上に存在する反応性誘導体の形で式
の化合物を用いることができる；この場合に、勿
論、保護基（R¹²）はアシル化条件下で影響され
ない基のみである。 また、式の化合物は、例えば所望の保護基の
導入によつて３−ヒドロキシ−２−ピロリドンか
ら製造することができる；保護基の導入方法はそ
の性質に応じて変えうるが、当該分野に精通せる
者にとつてはよく知られている。例えばベンジル
オキシカルボニル基はベンジルクロロホルメート
によつて導入することができる。 また、式の化合物のいるものは、一操作にお
いて環化及び保護基の導入をもたらす方法を用い
て、４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸から製造す
ることができる。かくして、例えば３−（トリメ
チルシリルオキシ）−２−ピロリジノンは少量の
トリメチルクロロシランの存在下において、４−
アミノ−２−ヒドロキシ酪酸をビス（トリメチル
シリル）ウレアまたはビス（トリメチルシリル）
アセタミドと反応させることにより製造すること
ができる。 また、一般式 式中、R²¹は上記の意味を有する、 の化合物から式ｃの化合物を製造することもで
き、また、該式の化合物は４−アミノ−２−ヒ
ドロキシ酪酸を式の酸の反応性誘導体（例えば
３−ベルジルオキシ−４−メトキシベンゾイルク
ロライド）でアシル化することにより製造するこ
とができる。かくして例えば４−〔（３−ベンジル
オキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノ〕−２
−ヒドロキシ酪酸を無水酢酸で処理する際に、一
操作において環化及び保護基の導入がもたらされ
る、即ちR²¹がベンジルを表わし、そしてR¹²が
アセチルを表わす式ｃの化合物が得られる。４
−〔（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）アミノ〕−２−ヒドロキシ酪酸または式の
他の化合物を一操作において式ｃの化合物に転
化できる他の試薬はクロロ酢酸無水物、メトキシ
酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、ヘキサメ
チルジシラザン等である；生じる式ｃの化合物
において、R²²は用いた試薬に依存して、クロロ
アセチルもしくはトリフルオロアセチルまたはト
リメチルシリル等を表わす。 更に、ヒドロキシ基が保護されている式の化
合物の誘導体を環化して対応する式ｃの化合物
を生成させることができる；式の化合物のかか
る誘導体を製造する際に、ヒドロキシ基が所望の
保護基ですでに保護されている４−アミノ−２−
ヒドロキシ酪酸の誘導体（このものはそれ自体公
知の方法に従つて容易に製造することができる）
をアミノ基において式の化合物の十分に反応性
の誘導体でアミノ化する。 式ａ及びｂの化合物は式ｃの適当な化合
物から二つの保護基の一つを除去することにより
製造することができる。かくして、例えば前記の
化合物Ｅ（R¹²がアセチルを表わし、そしてR²¹が
ベンジルを表わす式ｃ）をパラジウム／炭素の
存在下において水素添加することによつて前記の
化合物Ａ、即ちR¹²がアセチルを表わす式ａの
化合物に転化することができる。更に、例えば前
記の化合物Ｄ（R¹²がトリフルオロアセチルを表
わし、そしてR²¹がベンジルを表わす式ｃ）を
メタノールによつて前記の化合物Ｂ、即ちR²¹が
ベンジルを表わす式ｂの化合物に転化すること
ができる。二つの保護基の性質及びこれら保護基
を離脱させる方法を考慮して、式ｃの各々特定
の化合物に対して、２個の保護基の一つを存在す
る他の保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除
去し得ること、そして確実に、この式ｃの化合
物を対応する式ａまたはｂの化合物に転化し
得ることは当該分野に精通せる者によつては容易
に明らかであろう。 一般式の化合物は５−員環の３−位置に不斉
炭素原子を有する。この立体化学的関係は式の
化合物、即ち式の化合物から製造し得る１−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシ−２−ピロリジノンにおける立体化
学的関係を決定する。また、式の化合物の５−
員環の３−位置における立体化学的関係は式の
化合物を製造する際に用いた中間体及び／または
方法によつて決定される。上記の関係を考慮し
て、いかにして光学的活性またはラセミ１−（３
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３−
ヒドロキシ−２−ピロリジノンを本発明に従つて
製造し得るかは当該分野に精通せる者にとつては
容易に明らかであろう。 かくして、例えば(R)−１−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２
−ピロリジノンは、(R)−４−アミノ−２−ヒド
ロキシ酪酸を３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
ベンゾイルクロライドによつてアシル化し、生じ
る(R)−４−〔（３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シベンゾイル）アミノ〕−２−ヒドロキシ酪酸を
トリフルオロ酢酸無水物によつて（Ｒ）−１−（３
−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−
２−オキソ−３−ピロリジニルトリフルオロアセ
テートに転化し、後者からトリフルオロアセチル
基を離脱させ、そして生じる(R)−１−（３−ベン
ジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシ−２−ピロリジノンからベンジル基を離
脱させることにより製造することができる。 同様の方法で、(S)−４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酪酸から、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−
ピロリジノンを製造することができ、そして
（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸か
ら、 （Ｒ，Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
ンを製造することができる。 すでに述べた如く、式のピロリジン誘導体は
極めて価置ある薬理学的特性を有する新規な化合
物である。このものはわずかな毒性のみを示し、
下記の動物実験において実験的に誘発させた脳不
全症に反作用（counteracting）し得ることがわ
かつた。 試験装置は通電可能な格子床（30×40cm）及び
前面右角に灰色のプラスチツク製プラツトフオー
ム（15×15×0.8cm）をもつ「スキナー・ボツク
ス」Ｙ“Skinner box”）である。未訓練の雄ラツ
ト（100〜120ｇ）をプラツトフオーム上に別個に
のせる。ラツトが格子床にはい降りた直後に、ラ
ツトに電気的に足−シヨツク（0.8mA）を与え
る。未経験ラツトの正常な反応はプラツトフオー
ムにとびもどることである。しかしながら、ラツ
トが再びはい降りるために、足−シヨツク処置を
各動物に対して３〜５回くり返し行わなければな
らない。動物当りこの３〜５回の反覆処置後、ラ
ツトはいわゆる「受け身の回避応答」passive
avoidance reaponse）を習得する、即ちラツト
はもはや格子床に降りる試みをしない、それはラ
ツトがこうするとひどい目にあうことを知つたた
めである。 その直後に、各30匹の動物からなる３群を訓練
する。第一群にはスコポラミン0.3mg／Kgの注射
（i.p.）並びに蒸留水（p.o.／２ml／Kg）を与え
る。第二の群にはスコポラミン0.3mg／Kgの注射
（i.p.）及び試験物質の経口投薬量を与える。第三
の群には蒸留水のみ（p.o.）を与える。 ２時間後、各ラツトを「スキナー・ボツクス」
のプラツトフオーム上に１回のせる。短時間の記
憶について活性も有する調製物を決定するこの試
験の評価に対する規準は、動部がプラツトフオー
ム上に60秒間とどまるか或いはとどまらぬかであ
る（かくして、その結果は動物に対して単に「イ
エス」または「ノー」と解読することができる）。
第一群及び第二群で得られた結果間の差異の統計
上の意味はチー・スクアー（Chi−Square）試験
によつて決定される。 蒸留水でのみ処置した（p.o.）動物の70〜75％
は、プラツトフオーム上にとどまるべき「受け身
の回避応答」を学んだ後２〜４時間記憶してい
た。スコポラミン（0.3mg／Kgi.p.）及び蒸留水
（p.o.）で処置した動物の8.5〜92％の場合に、３
〜４時間中に記憶についての後退効果を立証する
ことができる、即ち動物はプラツトフオームにと
どまらなければならないことを忘れた。脳不全症
に反作用し得る物質は、スコポラミン0.3mg／Kg
の注射（i.p.）によつて起こした短時間の記憶の
阻止を変えることができる。調製物の投薬量は、
多くの正の結果（「イエス」）がスコポラミン
（0.3mg／Kgi.p.）及び蒸留水（p.o.）でのみ処置し
た対照動物の結果と顕著に異なる場合に、スコポ
ラミンに対して「活性」として表わす。 式の化合物のラセミ体及び二つの光学的に均
一なエナンチオマー型が上記の試験において顕著
な活性を示す投薬量を次の表に示す。さらに、こ
の表には急性毒性（マウスに１回経口投与した場
合のmg／KgにおけるLD₅₀）に関するヂータも含
まれている。

【表】

【表】 式の化合物は薬剤として例えば薬剤調製物の
形態で用いることができる。薬剤調製物は経口的
に（例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質
及び軟質ゼラチン製カプセル剤、溶液、乳液また
は懸濁液）投与することができる。しかしながら
また、該化合物は肛門部（例えば坐薬の形態で）
または非経腸的に（例えば注射溶液の形態で）投
与することができる。 前記の如く、また式の化合物を含む薬剤は、
かかる薬剤の製造方法と同様に本発明の一つの目
的であり、該薬剤の製造方法は式の化合物及び
必要に応じて１種またはそれ以上の他の治療上価
値ある物質をガレヌス（galenical）法的投与形
態にすることからなる。 錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチ
ン製カプセル剤を製造する際に、式の化合物を
製薬学的に不活性な無機または有機の賦形剤で処
理することができる。かかる賦形剤として、例え
ば錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチン製カプセル剤に
対してはラクトース、トウモロコシ殿紛もしくは
その誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩
等を用いることができる。 軟質ゼラチン製カプセル剤に適する賦形剤は例
えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオ
ール等である。 溶液及びシロツプを製造する際に適する賦形剤
は例えば水、ポリオール、ラツカロース、転化
糖、グルコース等である。 注射溶液に適する賦形剤は例えば水、アルコー
ル、ポリオール、グリセリン、植物油等である。 坐薬に適する賦形剤は例えば天然または硬化
油、ロウ、脂肪、半固体または液体ポリオール等
である。 更に、該薬剤調製物には保存剤、溶解剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、
浸透圧を変えるための塩、緩衡剤、被覆剤または
酸化防止剤を含ませることができる。また、該調
製物には他の治療上価値ある物質を含ませること
もできる。 本発明に従つて、式の化合物を脳不全症の抑
制または予防或いは知能容量を改善する際に用い
ることができる；例えば脳性発作（ccrebral
seizures）の場合、老人医学（geriatry）、アルコ
ール中毒（alcoholism）等において用いること
ができる。投薬量は広い範囲で変えることがで
き、勿論、特定場合に個々の必要性に適応させる
ことができる。一般に経口投与の場合、式の化
合物10mg〜2500mgの１日当りの投薬量が適当であ
るが、指示された場合は、上記上限を超えること
ができる。 以下の実施例には本発明をさらに説明するもの
であるが、しかし本発明の範囲を限定するもので
はない。実施例中、温度はすべてセツ氏度で示
す。 実施例 １ (a) ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイ
ルクロライド20.0ｇ及びテトラヒドロフラン20
mlを十分撹拌しながら、脱イオン水80ml中の
（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸
4.3ｇに加えた。その後、この混合物を2N水酸
化ナトリウムによつてPH値10.5にし、2N水酸
化ナトリウムの添加によつてこのPH値を180分
間保持した。次にこの懸濁液を過し、液を
氷で処理し、PH値を25％塩酸で１に調節した。
沈殿した固体物質を別し、水で洗浄し、乾燥
し、粉砕し、塩化メチレン800mlを加え、この
混合物を１時間加熱沸騰させた。不溶性成分、
（Ｒ，Ｓ）−４−〔（３−ベンジルオキシ−４−メ
トキシベンゾイル）アミノ〕−２−ヒドロキシ
酪酸を別し、塩化メチレンで洗浄した。液
を濃縮し、追加の（Ｒ，Ｓ）−４−〔（３−ベン
ジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）アミ
ノ〕−２−ヒドロキシ酪酸を得ることができ
た；融点140〜141℃。 (b) （Ｒ，Ｓ）−４−〔（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシベンゾイル）アミ〕−２−ヒドロキ
シ酪酸4.0ｇ及びトルフルオロ酢酸ナトリウム
0.55ｇを撹拌しながら、トリフルオロ酢酸無水
物24ml中で48時間還流下で沸騰させた。混合物
を蒸発させた後、残渣をトルエンと共に４回振
盪し、その後トルエンを真空下で蒸発させた。
（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−メ
トキシベンゾイル）−２−オキソ−３−ピロリ
ジニル−トリフルオロアセテートを含む残渣を
無水メタノール中にて30分間還流下で沸騰させ
た。メタノールを蒸発させた後、残渣を酢酸エ
チル及び水で処理した。不溶性の体物質を別
し、融点で182〜183℃の（Ｒ，Ｓ）−１−（３−
ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−
３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンが得られ
た。液の有機相から、同一融点を有する追加
量の生成物を単離することができた。 (c) （Ｒ，Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−
メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−
ピロリジノン1.8ｇをテトラヒドロフラン70ml
に溶解し、５％パラジウム／炭素1.5ｇ上で大
気圧下にて水素で水素添加した。触媒を別
し、液を濃縮した後、残渣をジエチルエーテ
ル中にて室温で撹拌した。固体物質を別し、
かくして融点131〜132℃の（Ｒ，Ｓ）−１−（３
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシ−２−ピロリジノンが得られた。 実施例 ２ (a) （Ｒ，Ｓ）−４−〔（３−ベンジルオキシ−４
−メトキシベンゾイル）−２−ヒドロキシ酪酸
4.6ｇを酢酸無水物12ml中にて15分間還流下で
沸騰させた。混合物を蒸発させた後、残渣をト
ルエンと共に６回振盪し、その後、トルエンを
真空下で蒸発させた。融点140〜141℃の（Ｒ，
Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
ベンゾイル）−２−オキソ−３−ピロリジニル
アセテートが得られた。 (b) （Ｒ，Ｓ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−
メトキシベンゾイル）−２−オキソ−３−ピロ
リジニルアセテート4.60ｇを５％パラジウム／
炭素2.0ｇ上で大気圧下にて酢酸100ml中で水素
添加した。触媒を別し、酢酸を真空下で蒸発
させ、ジエチルエーテル中で撹拌した後、融点
141〜142℃の（Ｒ，Ｓ）−１−（３ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾイル）−２−オキソ−３−
ピロリジニルアセテートが得られた。 (c) エステラーゼ酵素1710単位をPH値6.61の0.05
モルリン酸カリウムナトリウム20ml中の粉砕し
た（Ｒ，Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾイル）−２−オキソ−３−ピロリジ
ニルアセテート0.50ｇに加え、この混合物を室
温で195分間撹拌し、次に不溶性成分を別し
た。液を更に135分間室温で撹拌し、その後
に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水で
洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合
液した酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、そして蒸発させた。二次薄層
クロマトグラフイによつて残渣中に（Ｒ，Ｓ）
−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
イル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを
検出することができた。 実施例 ３ (a) （Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジ
ノン6.0ｇをピリジン120mlに溶解し、ベンジル
クロロホルムメート24mlを０〜５℃で加え、そ
の後、この混合物を室温で22時間撹拌した。混
合物を蒸発させ、残渣をトルエン中で撹拌し、
再び蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び水間に
分配させた。有機相を水で洗浄し、水相を酢酸
エチルで逆抽出した。合液した酢酸エチル相で
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。結晶性残渣をジオキサン700mlに還流温度
で溶解し、＋５℃で放置した；融点81〜82℃の
（Ｒ，Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルオ
キシ）−２−ピロリジノンが得られた。 (b) （Ｒ，Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ−２−ピロリジノン5.0ｇを、トリメチ
ルクロロシラン及びトリエチルアミンを用い
て、テトラヒドロフラン中にてシリル化した。
融点56〜58℃の（Ｒ，Ｓ）−３−（ベンジルオキ
シカルボニル）−１−トリメチルシリル−２−
ピロリジノンが得られた。 (c) （Ｒ，Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）−１−トリメチルシリル−２−ピロリ
ジノン3.30ｇを３−ベンジルオキシ−４−メト
キシベンゾイルクロライド2.97ｇと混合し、こ
の混合物を室温で撹拌した。生じたトリメチル
クロロシランを100℃の油浴中で減圧下にて留
去した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配させ
た。有機相を活性炭で処理し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテル中で撹拌した後、融点125〜126℃の
（Ｒ，Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルオ
キシ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シベンゾイル）−２−ピロリジノンが得られた。 (d) （Ｒ，Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）−１−（３−ベンジルオキシ−４−メト
キシベンゾイル）−２−ピロリジノン3.0ｇを５
％パラジウム／炭素1.5ｇ上でテトラヒドロフ
ラン60ml中に大気圧下で水素を用いて水素添加
した。触媒を別し、液を濃縮した後、（Ｒ，
Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン
が得られ、このものはジエチルエーテル中で撹
拌した後、125〜126℃で溶融した。 実施例 ４ (a) ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイ
ルクロライド20.0ｇ及びテトラヒドロフラン20
mlを十分撹拌しながら、脱イオン水80ml中の
（Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸4.3ｇに
加えた。その後、混合物を2N水酸化ナトリウ
ムでPH値10.5に調節し、2N水酸化ナトリウム
の添加によつてこのPH値を200分間保持した。
次にこの懸濁液を過し、液を氷で処理し、
そのPH値を25％塩酸で1.4に調節した。沈殿し
た固体の物質を別し、脱イオン水で洗浄し、
乾燥し、シリカゲル（粒径0.2〜0.5mm）90ｇ上
でクロマトグラフイーにかけた。酢酸エチルで
溶離したほとんど純(R)−４−〔（３−ベンジル
オキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノ〕−
２−ヒドロキシ酪酸はアセトニトリルから再結
晶した後、138〜140℃で溶融した。 (b) (R)−４−〔（３−ベンジルオキシ−４−メト
キシベンゾイル）アミ〕−２−ヒドロキシ酪酸
5.0ｇ及びトリフルオ酢酸トリ0.70ｇをトリフ
ルオロ酢酸無水物30mlで撹拌しながら48時間還
流下で沸騰させた。この混合物を蒸発させた
後、残渣をトルエンと共に３回振盪し、その後
トルエンを真空下で蒸発させた。(R)−１−（３
−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）
−２−オキソ−３−ピロリジニルトリフルオロ
アセテートを含む残渣を無水メタノール中にて
30分間還流で沸騰させた。メタノールを蒸発さ
せた後、残渣を酢酸エチルで処理した。不溶性
成分を別し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから
再結晶後、融点164〜166℃の(R)−１−（３−ベ
ンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシ−２−ピロリジノンが得られた；
〔α〕²⁰ _D＝＋143゜；〔α〕²⁰ ₅₄₆＝＋177゜；〔α〕²⁰
₃₆₅＝＋
866゜（クロロホルム、ｃ＝1.0）。 (c) (R)−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジノン2.20ｇをテトラヒドロフラン60ml中にて
５％パラジウム／炭素1.80ｇ上で大気圧下にて
水素添加した。触媒を別し、液を濃縮し、
残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し
た後、融点129〜131゜の(R)−１−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロ
キシ−２−ピロリジノンが得られた； 〔α〕²⁰ _D＝＋175゜；〔α〕²⁰ ₅₄₆＝＋216゜；〔α〕²⁰
₄₃₆＝
＋451゜（クロロホルム、ｃ＝1.0）。 実施例 ５ (a) ３−ベンゾイル−４−メトキシベンゾイルク
ロライド15.5ｇ及びテトラヒドロフラン20mlを
十分撹拌しながら脱イオン水130ml中の(S)−４
−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸5.06ｇに加え
た。その後、混合物を2N水酸化ナトリウムで
PH値10.5に調節し、2N水酸化ナトリウムの添
加によつてこのPH値を180分間保持した。次に
この懸濁液を過し、液を氷で処理し、PH値
25％塩酸で1.4に調節し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を蒸発させ、残
渣を塩化メチレン240ml中で還流下にて沸騰さ
せた。不溶性の(S)−４−〔（３−ベンジルオキ
シ−４−メトキシベンゾイル）アミノ〕−２−
ヒドロキシ酪酸を別した；アセトニトリルか
ら再結晶後、このものは138〜140゜で溶融した。 (b) (S)−４−〔（３−ベンジルオキシ−４−メト
キシベンゾイル−）アミノ〕−２−ヒドロキシ
酪酸6.5ｇ及びトリフルオロ酢酸ナトリウム1.0
ｇをトリフオロ酢酸40ml中にて撹拌しながら48
時間還流下で沸騰させた。混合物を蒸発させた
後、残渣をトルエンと共に３回振盪し、その後
トルエンを真空下で蒸発させた。(S)−１−（３
−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）
−２−オキソ−３−ピロリジニルトリフルオロ
アセテートを含む残渣を無水メタノール40ml中
にて30分間還流下で沸騰させた。その後、混合
物を室温で更に１時間撹拌し、固体物質を別
し、メタノールで洗浄した。(S)−１−（３−ベ
ンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）−３
−ヒドロキシ−２−ピロリジノンが得られ、こ
のものはメタノールから再結晶した後、166〜
167゜で溶融した；〔α〕²⁰ _D＝−146゜；〔α〕20546
＝＝−180゜；〔α〕²⁰ ₃₆₅＝−879゜（クロロホルム、
ｃ＝1.0）。 (c) (S)−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジノン2.40ｇをテトラヒドロフラン100ml中に
て、５％パラジウム／炭素2.00ｇ上で大気圧下
にて水素添加した。触媒を液し、液を濃縮
しそして酢酸エチル／エチルエーテルから結晶
させた後、融点131〜132℃の(S)−１−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒ
ドロキシ−２−ピロリジノンが得られた； 〔α〕²⁰ _D＝−180゜；〔α〕²⁰ ₅₄₆＝−223゜；〔α〕²⁰
₄₃₆＝
−464゜（クロロホルム、ｃ＝1.0）。 実施例 Ａ 次の組成の錠剤を製造するに際して、活性物質
として１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを
用いた： １錠当り 活性物質（細かく粉砂したもの） 25mg ラクトース（粉末） 180mg トウモロコシ殿粉（白色） 275mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 細かく粉砕した活性物質、粉末ラクトース及び
白色トウモロコシ殿粉の一種を相互に混合した。
この混合物をふるいにかけ、水中のポリビニルピ
ロリドンの溶液で湿めらせ、こねまで、湿つて顆
粒にし、そして乾燥した。この顆粒、残りのトウ
モロコシ殿粉及びステアリン酸マグネシウムをふ
るいにかけ、そして相互に混合した。この混合物
を適当な形状及び大きさに圧縮して錠剤にした。 実施例 Ｂ 次の組成の錠剤を製造するに際して、活性物質
として１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを
用いた： １錠当り 活性物質（細かく紛砕したもの） 20mg トウモロコシ殿粉（白色） 220mg ラクトース 70mg 微結晶性セルロース 40mg ポリビニルピロリドン 20mg ナトリウムカルボキシメチル殿粉 23mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 395mg 細かく粉砕した活性物質、白色トウモロコシ殿
粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及び
ポリビニルピロリドンを相互に混合した。この混
合物をふるいにかけ、残り白色トウモロコシ殿粉
及び水で処理して顆粒にし、このものを乾燥し、
そしてふるいにかけた。次にナトリウムカルボキ
シメチル殿粉及びステアリン酸マグネシウムを加
え、混合し、この混合物を刻み目（break−bar）
を有する適当な大きさの錠剤に圧縮した。 実施例 Ｃ 次の組成の錠剤を製造する際して、活性物質と
して１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
イル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを用
いた。 １錠当り 活性物質（細かく粉砕したもの） 125mg トウモロコシ殿粉（白色） 560mg ラクトース 165mg 微結晶性セルロース 70mg ポリビニルピロリドン 35mg ナトリウムカルボキシメチル殿粉 40mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 1000mg 細かく粉砕した活性物質、白色トウモロコシの
一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリ
ビニルピロリドンを相互に混合した。この混合物
をふるいにかけ、残りの白色トウモロコシ殿粉及
び水で処理して顆粒にし、このものを乾燥しそし
てふるいにかけた。次にナトリウムカルボキシメ
チル殿粉及びステアリン酸マグネシウムを加え、
混合し、この混合物を刻み目を有する適当な大き
さの錠剤に圧縮した。 実施例 Ｄ 次の組成の二重（duplqx）アンプル剤を製造
するに際して、活性物質として１−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキ
シ−２−ピロリジノンを用いた： 活性物質溶液 活性物質 25mg ポリエチレングリコール 添加 ５mg 希釈剤 注射用の水 ５ml 活性物質アンプルの内容量に希釈剤を注射の前
に加えた。活性物質25mgを含有する調製済
（ready−for−use）注射溶液10mlが得られた。 実施例 Ｅ 次の組成の二重アンプル剤を製造するに際し
て、活性物質として１−（３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピ
ロリジノンを用いた： 活性物質溶液 活性物質 25mg グリコフロール（Glycofurol）添加 3.5ml 希釈剤 塩化ナトリウム 67.5mg 注射用の水 添加 6.5ml 活性物質アンプルの内容物に希釈剤を注射前に
加えた。活性物質25mgを含有する調製済注射溶液
10mlが得られた。 実施例 Ｆ 次の組成の二重アンプル剤を製造する際して、
活性物質として１−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリ
ジノンを用いた： 活性物質溶液 活性物質 25mg ポリエチレングリコール 1.5ml グリコフロール 添加 ４ml 希釈剤 注射用の水 ６ml 活成物質アンプルの内容物に希釈剤を注射前に
加えた。活性物質25mgを含有する調製済注射溶液
10mlが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｒ及びR′はそれぞれ水素を表わすか、
   或いはＲ及びR′の一方は保護基を表わし且つ他
   方は水素又は保護基を表わす、 で示される化合物。 ２ 式 で示される１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
   ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２ピロリジノン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ （Ｒ，Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メト
   キシベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリ
   ジノンである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４ （Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
   ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
   ンである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ （Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
   ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
   ンである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ 一般式 式中、R¹及びR²の一方は保護基を表わし、そ
   して他方は水素または保護基を表わす、 で示されるピロリジン誘導体から保護基を除去す
   ることを特徴とする式 で示される１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
   ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノ
   ンの製造方法。 ７ 式 の１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
   ル）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを有効
   成分として含有することを特徴とする脳不全症を
   抑制もしくは予防し又は知的能力を改善するため
   の薬剤。