MC1440A1 - Derives de la pyrrolidine,sa preparation et ses utilisations therapeutiques pour le traitement de l'insuffisance cerebrale - Google Patents

Description

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20

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pyrrolidine, un procédé pour sa .préparation, les produits intermédiaires de sa préparation, et ses utilisations thérapeutiques pour le traitement de l'insuffisance cérébrale et l'amélioration de la capacité intellectuelle.

Le composé selon l'invention est la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone de formule

Ce composé est nouveau et se distingue par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes»

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30

L'invention a pour objet la 1-(3-hydroxy-4-m£tho-xybenzoyl)-2-pyrrolidinone de formule I en tant que telle et à titre de médicament nouveau; un procédé pour la préparation de ce composé et les produits intermédiaires de la préparation de ce composé; en outre, les médicaments contenant le composé de formule I et leur préparation ; ainsi que les utilisations thérapeutiques de ce composé notamment dans le traitement et la prévention de l'insuffisance cérébrale et l'amélioration de la capacité intellectuelle.

35 Le composé de formule I contient un atome de carbo ne asymétrique; l'invention comprend les formes énantio-mères du composé et leurs mélanges, en particulier le ra-cémate.

- 2 -

Le dérivé de la pyrrolidine de formule I peut être préparé conformément à l'invention à partir d'un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale

5

OR

n

•O

10

c=o

II

15

chuo

O

or

1 2

dans laquelle l'un des symboles R et R représente un

20 groupe protecteur et l'autre l'hydrogène ou un groupe protecteur, par élimination du ou des groupes protecteurs.

Naturellement, les groupes protecteurs qui conviennent dans les dérivés de la pyrrolidine -répondant à la formule générale II sont uniquement ceux qu'on peut éliminer 25 par des procédés permettant de les éliminer sélectivement, c'est-à-dire sans que d'autres éléments de structure présents dans la molécule soient affectés. Le ou les groupes protecteurs des dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule générale II sont éliminés par des procédés connus

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en soi et dont le choix dépend naturellement de la nature du ou des groupes protecteurs à éliminer, lesquels, comme on l'a dit, doivent être éliminés sélectivement, les autres éléments de structure présents dans la molécule ne devant pas être affectés.

La formule II définie ci-dessus s'applique en premier lieu à des composés de formule générale

35

ch3o lia

,1 2

dans laquelle R représente un groupe protecteur en deuxième lieu à des composés de formule

OH

'N

O

chao

C=0

I ! b

21

dans laquelle R représente un groupe protecteur et en troisième lieu à des composés de formule

10

I le

12 21

15 dans laquelle R et R représente chacun un groupe protecteur»

12

Les groupes protecteurs R qui conviennent sont par exemple des groupes alkyles et aralkyles faciles à éliminer comme les-groupes trityles substitués (par exemple p-métho-20 xytrityle, p,p'-diméthoxytrityle ou p, p', p"-triméthoxy-

trityle) et les groupes analogues; des groupes organo-mé-talliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialkylsilyles comme triméthylsilyle et .analogues; les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer comme les 25 groupes tétrahydropyranne-2-yle, 4-méthoxytétrahydropyran-ne-4-yle et analogues; les groupes acyles faciles à éliminer, par exemple acétyle, chloracétyle, trifluoracétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzyloxycarbonyle,trichlor-éthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, benzoylformyle et 30 analogues; etc.

Les procédés permettant d'éliminer les groupes mentionnés ci-dessus à titre d'exemples pour les groupes pro-

12/

tecteurs représentés par le symbole R sont décrits dans la littérature tedriique et, par suite, courants pour tous les spécia-35 listes. Ainsi, par exemple-, on peut éliminer les groupes mono, di- et tri-méthoxytrityles mentionnés en traitant par h

l'acide acétique à 80% à température ambiante; on peut éliminer le groupe tri-méthysilyle en traitant par l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un solvant analogue,* on peut éliminer le groupe tétrahydropyran-ne-2-yle et le groupe 4-méthoxytétrahydropyranne-4-yle en milieu acide aqueux doux (par exemple à l'aide de l'acide chlorhydrique 0,1^ N)*, on peut éliminer le groupe acéty-le^par des enzymes du type estérase, le groupe chloracétyle par le mélange thiourée/pyridine, le groupe trifluoracétyle par le méthanol, le groupe méthoxyacétyle et le groupe phé-nûxyacétyle par l'ammoniac méthanolique, le groupe benzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon), les groupes trichlor-éthoxycarbonvle et tribrométhoxycarbonyle par le couple zinc-

cuivre dans l'acide acétique glacial à température ambiante et le groupe benzoylformyle en traitant par la pyridine a-queuse à température ambiante.

21

Les groupes protecteurs R qui conviennent sont par exemple des groupes alkyles faciles à. éliminer comme les groupes tert-butyle et analogues; des groupes aralkyles faciles à éliminer comme les groupes benzyle et analogues; des groupes organo-métalliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialkylsilyles comme triméthylsilyle et analogues; les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer tels que tétrahydropyranne-2-yle et analogues; les groupes acyles faciles à éliminer, par exemple les groupes fluorèrie-carbonyle, benzyloxycarbonyle, trichlorétho-xycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, et analogues.

Les procédés-permettant d'éliminer les restes men-

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tionnés ci-dessus à titre d'exemples pour R sont décrits dans la littérature technique et, par suite, courants pour les spécialistes. Ainsi par exemple, les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle peuvent être éliminés par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon), les groupes tert-butyle, triméthylsilyle et tétra-hydropyranne-2-yle peuvent être éliminés en milieu aqueux

D

acide ménagé, le groupe fluorène-carbonyle par la lumière ultraviolette et les groupes trichloréthoxycarbonyle et tribrométhoxycarbonyle par chauffage dans le méthanol ou à l'aide du couple zinc-cuivre dans l'acide acétique glacial.

Comme exemples particuliers des composés de formule II on peut citer :

l'acétate de 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle (A),

la 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyr-'rolidinone (B),

la 3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-(3-benzyloxy-4-métho-xybenzoyl)-2-pyrrolidinone (C),

le trifluoracétate de 1-(3-benzyloxy-4-méthoxyben-zoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle (D) et l'acétate de 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle (E).

Le composé A ci-dessus est un composé de formule lia 12

dans laquelle R représente le groupe acétyle. Ce composé peut être converti en le composé de formule I à l'aide d'enzymes du type estérase.

Le composé B ci-dessus est un composé de formule Ilb 21

dans laquelle R représente le groupe■benzyle. Ce composé peut être converti en le composé de formule I par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon).

Les composés C, D et E ci-dessus sont des composés de

12

formule Ile dans laquelle, pour C, R • représente un groupe

21 12

benzyloxycarbonyle et R un groupe benzyle, pour D, R re-

21

présente un groupe trifluoracétyle et R un groupe benzyle,

12 21

et pour E, R représente un groupe acétyle et R un groupe benzyle. ' Le composé C constitue un exemple de composé de formule Ile pouvant être converti en le composé de formule I en un seul stade opératoire par élimination des deux groupes protecteurs; on peut y parvenir par hydrogénation

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catalytique effectuée par exemple en présence de palladium sur charbon. Le composé D constitue un exemple de composé de formule Ile qu'on peut convertir en le composé de formule I en deux stades opératoires; ainsi, par exemple, on peut d'abord parvenir, par élimination du groupe trifluoracétyle au moyen du méthanol, au composé B qui est ensuite converti comme décrit ci-dessus en le composé de formule I par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon)- Le composé E constitue un autre exemple de composé de formule Ile pouvant être converti en le composé de formule I en deux stades opératoires; ainsi, par exemple, en éliminant le groupe benzyle par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon) on peut parvenir au composé A qui peut ensuite ê-tre converti en le composé de formule I au moyen d'enzymes du type estérase comme déjà mentionné ci-dessus. Compte tenu de la nature des deux groupes protecteurs et des procédés dont on dispose pour éliminer ces groupes protecteurs, le spécialiste peut facilement déterminer pour chaque composé de formule Ile s'il parviendra au composé de formule I en un seul stade opératoire ou en deux stades opératoires.

.■ Les produits de départ de formule générale II ci-dessus sont nouveaux et constituent également, comme on l'a dit, un objet de l'invention.

Les composés répondant à la formule II dans laquelle 12'

R et R représentent chacun un groupe protecteur, c'est-à-dire les composés de formule générale Ile, peuvent être préparés par exemple à partir d'un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale

H

3

12

dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, en procédant à l'acylation voulue en position 1, c'est-à-dire en remplaçant l'atome d'hydrogène en position 1 du composé de formule III par un groupe benzoyle portant les substituants voulus. On exploite à cet effet des procédés généraux connus pour de telles acylations. On utilise comme agent acylant un dérivé suffisamment réactif d'un acide de formule générale

10

15

20

25

30

35

ch3o

,21

IV

or dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, en particulier un imidazolide ou un halogénure réactif d'un tel acide (par exemple le chlorure de 3-benzyloxy-4-métho-xybenzoyle).

Pour cette acylation, il est recommandé de traiter d'abord le composé de formule III par une base capable d'éliminer 1!atome d'hydrogène placé sur l'atome d'azote en position 1 (par exemple le butyl-lithium) et de faire ensuite réagir avec le dérivé réactif de l'acide de formule IV. On peut également utiliser le composé de formule III à 1'état de dérivé réactif portant un groupe facile à éliminer sur l'atome d'azote en position 1, en particulier un groupe trialkylsilyle tel que 1-triméthylsilyle; dans un tel cas,

12

les groupes protecteurs R qui conviennent sont uniquement ceux qui ne sont pas affectés dans les conditions de l'acylation.

Les composés de formule III peuvent eux-mêmes être préparés par exemple à partir de la 3-hydroxy-2-pyrrolidi-none, par introduction du groupe protecteur voulu; les procédés exploités pour introduire le groupe protecteur sont fonction de la nature de ces derniers mais ils sont courants

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pour les spécialistes. Ainsi par exemple, on peut introduire un groupe benzyloxycarbonyle à l'aide du chlorofor-miate de benzyle.

Certains composés de formule générale III peuvent 5 également être préparés à partir de l'acide 4-amino-2-hy-

droxybutyrique, et ce par des procédés provoquant, en un seul stade opératoire, la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur voulu. Ainsi par exemple, on peut parvenir à la 3-(triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone en faisant 10 réagir l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique, en présence de petites quantités de triméthylchlorosilane, avec l'hexamé-thyldisilazane ou avec la bis-(triméthylsilyl)-urée ou avec le bi s-(trim éthyls ilyl)-ac étami de.

D'autre part, on peut également préparer les compo-15 sés de formule Ile à partir des composés de formule générale

OH

25

21

dans laquelle R a les significations indiquées ci-dessus, lesquels peuvent eux mêmes être obtenus par acylation de l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique à l'aide d'un dérivé réactif d'un acide de formule IV (par exemple le chlorure 30 de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle).

Ainsi par exemple, en traitant l'acide 4-/~"(3-benzy-loxy-4-méthoxybenzoyle)-amino7-2-hydroxybutyrique par l'anhydride acétique, on provoque en une seule opération la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur, c'est-à-

35 dire qu'on obtient un composé de formule Ile dans laquelle

21 12-

•R reuresente le groupe benzyle et R le groupe acétyle.

10

Comme exemples d'autres réactifs permettant de convertir l'acide 4-/ (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amin£7-2-hydro-xybutyrique ou un autre composé de formule V en une seule opération en un composé de formule Ile, on peut citer l'an-5 hydride chloracétique, l'anhydride méthoxyacétique, l'an hydride trifluoracétique, 1'hexaméthyldisilazane et les réactifs analogues; dans le composé de formule Ile ainsi 22

obtenu, R , selon le reactif mis en- oeuvre, représente un groupe chloracétyle, méthoxyacétyle, trifluoracétyle, 10 ou triméthylsilyle respectivement ou un groupe analogue.

En outre, on peut également cycliser des dérivés des composés de formule V dont le groupe hydroxy est protégé en les composes correspondant de formule Ile; pour préparer les dérivés en question des composés de formule V, on 15 part de dérivés de l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique dont le groupe hydroxy est déjà protégé par le groupe protecteur voulu (et qu'on peut préparer facilement par des procédés connus en soi), et on acyle leur groupe amino par un dérivé suffisamment réactif d'un composé de formule IV„

20 On peut parvenir aux composés répondant aux formules lia et Ilb en éliminant l'un des deux groupes protecteurs dans un composé approprié de formule Ile. Ainsi par exem-

' pie, le composé E mentionné ci-dessus (de formule Ile dans

12 21

laquelle R représente le groupe acétyle et R le groupe

25 benzyle) peut être converti par hydrogénation en présence de palladium sur charbon en le composé A mentionné ci-dessus, c'est-à-dire le composé de formule lia dans laquelle 12

R représente le groupe acétyle. En outre, on peut convertir par exemple le composé D mentionné ci-dessus (de

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30 formule Ile dans laquelle R représente le groupe trifluo-

21

racétyle et R le groupe benzyle), à l'aide du méthanol, en le composé B mentionné ci-dessus, c'est-à-dire le composé

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de formule Ilb dans laquelle R représente le groupe benzyle. Compte tenu de la nature des deux groupes protecteurs 35- et des procédés dont on dispose pour les éliminer, le spécialiste est capable de déterminer facilement pour chaque

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composé de formule Ile s'il peut éliminer sélectivement l'u des deux groupes protecteurs sans affecter l'autre groupe protecteur et^ dans l'affirmative, si le composé de formule Ile en question peut être converti en le composé correspondant de formule Ha ou en le composé correspondant de formule Ilb.

Les composés répondant à la formule II contiennent un atome de carbone asymétrique en position 3 de l'hétéro-cycle à 5 chaînons. L'état stéréochimique à cet endroit détermine l'état stéréochimique dans le composé de formule I qu'on peut préparer à partir des composés de formule II, c'est-à-dire dans la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy-droxy-2-pyrrolidinone. L'état stéréochimique en position 3 de 1'hétérocycle à 5 chaînons des composés de formule II est lui-même déterminé par la nature des produits intermédiaires et/ou des procédés utilisés pour la préparation des composés de formule II. Tenu compte de ces états, chaque spécialiste est capable de déterminer comment il peut parvenir conformément à l'invention à la 1-(3-hydroxy-4-méthox benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone racémique ou énantiomère

Ainsi par exemple, on peut parvenir à la (R)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone en acy-lant l'acide (R)-4-amino-2-hydroxybutyrique à l'aide du chlorure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle, ce qui donne l'acide (R)-4-/~(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amin£7"-2-hy-droxybutyrique qu'on convertit à l'aide de l'anhydride tri-fluoracétique en le trifluoracétate de (R)-1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans lequel on élimine le groupe trifluoracétyle, ce qui donne la (R)—1 —(3 — benzyloxy-4-m éthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone, dans laquelle on élimine le groupe benzyle.

De manière analogue, partant de l'acide (S)-4-amino-2-hydroxybutyrique on peut parvenir à la (S)-1-(3-hydroxy-4 méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone et partant de l'a cide (R,S)-4-amino-2-hydroxy-butyrique à la (R,S)-1-(3-hy-droxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone.

h

1 £

Comme on. l'a déjà signalé, le dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule I est un composé nouveau qui possède des propriétés pharmacodynamique s extrêmement intéressantes. Il possède une faible toxicité et on a cons-5 taté que dans l'essai sur animaux d'expériences décrit ci-

après, il avait la capacité de s'opposer à une insuffisance cérébrale provoquée.

L'appareil d'essai est une "skinner box" dont le sol consiste en un treillis métallique électrifiable (30 x 10 40 cm) et qui porte dans l'angle antérieur droit une plate forme de matière plastique grise (15 x.15 x 0,8 cm). On place des rats mâles non expérimentés (de 100 à 120 g) individuellement sur la plate-forme. Dès qu'ils descendent sur le sol (treillis métallique), ils subissent un choc élec-15 -trique (0,8mA) aux pattes. La réaction normale des rats non expérimentés consiste à sauter sur la plate-forme. Cependant, comme les rats tentent encore de redescendre, il faut répéter le choc électrique sur les pattes trois à cinq fois pour chaque animal. Après ces trois à cinq répéti-20 tions par animal, les rats ont appris une "réponse d'évite-

ment passif", c'est-à-dire qu'ils n'essayent plus de descendre sur le sol (treillis métallique) parce qu'ils savent qu'ils encourent une punition.

Immédiatement à la suite, on forme trois groupes de 25 . trente animaux chacun. Le premier groupe reçoit une injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine et de l'eau distillée (p.o./2 ml/kg). Le deuxième groupe reçoit une injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine et une dose orale de la substance soumise aux essais. Le troisième grou-30 pe reçoit uniquement de l'eau distillée (p.o.).

2 heures plus tard, on place chacun des rats une fois sur la plate-forme de la "skinner box". Le critère utilisé dans cet essai pour déterminer l'effet d'une substance sur la mémoire à court terme consiste à vérifier si 35 ' l'animal reste ou non pendant 60 secondes sur la plate-forme (le résultat ne peut donc être exprimé que par "oui" ou "non1

pour chaque animal). La signifiance statistique des différences entre les résultats obtenus pour le premier et le deuxième groupe est déterminée par le test de khi-carré.

70 à 75% des animaux traités uniquement par l'eau distillée (po0o) se souviennent, 2 à 4 heures après avoir appris la "réponse d'évitement passif" qu'ils doivent rester sur la plate-forme. Pour 85 a 92% des animaux traités par la scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et l'eau distillée (p.o.) on constate pendant 3 à 4 heures un effet rétrograde sur la mémoire à court terme, c'est-à-dire qu'ils ont oublié qu'ils doivent rester sur la plate-forme„ Une substance capable de s'opposer à l'insuffisance cérébrale peut supprimer le blocage de la mémoire à court terme provoqué par l'injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine. Une dose de substance est alors -considérée comme "active" contre la scopolamine lorsque le nombre des résultats positifs ("oui") pour les animaux traités par la scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et pour les animaux témoins traités uniquement par l'eau distillée (p.o.) présente une différence signifiante.

On trouvera dans le tableau ci-après les doses auxquelles le racémate et les deux énantiomères du composé de formule I présentent une activité signifiante dans l'essai décrit ci-dessus. On trouvera en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL^q en mg/kg dans une administration orale unique à des souris).

Configuration doses actives signifiantes ^50

R, S

1 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

>5000

mg/kg p.o.

10 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

30 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

50 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

R •

30 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

;> 5000

mg/kg p.o.

50 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

100 mg/kg p.Oo

(après

2

hr.

S

30 mg/kg p.o.

(après

2

hr.

>4000

mg/kg p.o.

50 mg/kg p.o.

(après

2

hr 0

1 u

Le composé de formule I peut être utilisé comme médicament, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous lafor-5 me de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut aussi administrer par voie rectale, par exemple sous la forme- de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous la forme de solu-10 tions pour injections.

L'invention comprend donc également des médicaments contenant le composé de formule I, ainsi qu'un procédé •^5 pour la préparation de tels médicaments, caractérisé en ce qu'on transforme le composé de formule I et, le cas échéant, une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement utiles en une forme de présentation galénique.

Pour préparer les compositions sous forme de compri-més, de comprimés revêtus, de dragées et de capsules de gélatine dure, on peut mélanger le composé de formule I avec des excipients pharmaceutiques inertes de nature mi- " nérale ou organique. Parmi ces excipients on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules

25

de gélatine dure, le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les 30 cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc.

Les excipients qui conviennent pour la préparation 'des solutions et sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les excipients 35 analogues.

Les excipients qui conviennent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végétales, etc.

15

Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, les cires, les matières grasses, les polyols semi-liquides ou liquides et les excipients analogues.

Les compositions pharmaceutiques peuvent encore contenir des préservateurs, des agents solubilisants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant: à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique.

Conformément à l'invention, on peut utiliser le composé de formule I pour prévenir ou traiter l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer la capacité intellectuelle, par exemple dans le cas de lésions cérébrales, en gériâ-trie, dans les cas d'alcoolisme, etc. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit être adapté naturellement aux circonstances individuelles dans chaque cas particulier. En général, en administration orale, une posologie quotidienne d'environ 10 à 2.500 mg du composé de formule I' devrait convenir mais la limite supérieure indiquée peut être dépassée si cela paraît -indiqué.

Dans les exemples suivants, illustrant l'invention sans toutefois en limiter la portée4 les températures s'entendent en degrés centigrade.

a) A 4,3 g d'acide (R,S)-4-amino-2-hydroxybutyrique dans 80 ml d'eau déminéralisée on ajoute sous bonne agitation 20,0 g de chlorure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle et 20 ml de tétrahydrofuranne. On règle ensuite le mélange à pH 10,5 par la lessive de soude 2N et on maintient pendant 180 minutes à ce pH par addition de lessive de soude 2N. On filtre ensuite la suspension, on ajoute de la glace au filtrat et on règle son pH à 1 par l'acide chlorhydrique à

Exemple 1

1b

10

15

20

25

30

25%. On filtre la matière solide qui a précipité, on la lave à l'eau, on la sèche ;et on la broie; on ajoute 800 ml de chlorure de méthylène et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On filtre la partie insoluble, l'acide (R,S)-4-

(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydroxybutyrique/ et on lave par le chlorure de méthylène. La concentration du filtrat permet d'obtenir davantage d'acide (R,S)-4-£~ (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-aminoJ-2-hydroxybutyrique fondant à 140-141°C.

b) On chauffe à l'ébullition au reflux sous agitation pendant 4& heures 4,0 g d'acide (R,S)-4-/~(3-benzylo-xy-4-méthoxybenzoyl)-amino7~2-hydroxybutyrique et 0,55 g de trifluoracétate de sodium dans 24 ml d'anhydride trifluo-racétique. Après évaporation du mélange de réaction on agite le résidu à quatre reprises avec du toluène puis on évapore le toluène sous vide. Le résidu contenant le trifluoracétate de (R,S)-1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle est chauffé à l'ébullition au reflux pendant 30 mn dans le méthanol absolu. A->rès évaporation du méthanol on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On filtre la substance solide insoluble; on obtient la (R,S)-1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli-dinone fondant à.-182-183°C„ A partir de la phase organique du filtrat, on peut isoler davantage de ce produit possédant le même point de fusion.

c) On dissout 1,8 g de (R,S)-1-(3-benzyloxy-4-métho-xybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone dans 70 ml de tétrahy-drofuraruie et on hydrogène à pression atmosphérique sur

1,5 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat on agite le résidu à température ambiante dans l'éther éthylique. On filtre la substance solide; on obtient la (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone fondant à 131—

132°C.

Exemple 2

a) On porte à l'ébullition au reflux pendant 15 mn

17

4,6 g d'acide (R,S)-4-/~(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino/ -2-hydroxybutyrique dans 12 ml d'anhydride acétique. Après évaporation du mélange de réaction on agite le résidu six fois avec du toluène puis on évapore le toluène sous vide. On obtient l'acétate de (R,S)-1 -(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle fondant à 140-141°C.

b) On hydrogène à pression atmosphérique 4,60 g d'acétate de (R,S)-1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans 100 ml d'acide acétique sur 2,0 g de palladium à 5% sur charbon„ Après filtration du catalyseur et évaporation de l'acide acétique sous vide puis trituration dans l'éther éthylique, on obtient l'acétate de (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle fondant à 141-142°C.

c) A 0,50 g d'acétate de (R,S)-1-(3-hydroxy-4-mé-thoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle broyé dans 20 ml de tampon 0,05 M au phosphate de sodium-potassium, pH 6,61, on ajoute 1.710 unités d'enzyme estérase, on agite 195 mn à température ambiante puis on filtre les insolubles. On agite le filtrat pendant encore 135 mn à température ambiante puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'éthyle à l'eau. On ré-èxtrait les phases aqueuses par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. La chromatographie sur couche mince à deux dimensions effectuée sur le résidu permet de déceler la (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone.

Exemple 3

a) On dissout 6,0 g de (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidi-none dans 120 ml de pyridine, on ajoute entre 0 et 5°C 24 ml de chloroformiate de benzyle puis on agite pendant 22 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction, on agite le résidu dans le toluène et on évapore à nouveau. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle

18

et l'eau. On lave la phase organique à l'eau-et on ré-ex-trait les phases aqueuses par l'acétate d'éthyle. On sèche les phases acétate d'éthyle combinées sur sulfate de sodium et on évapore. On redissout le résidu cristallisé dans 700 ml de dioxanne à la température du reflux et on laisse reposer à +5°C; on obtient la (R,S)-3-(benzyloxy-carbonyloxy)-2-pyrrolidinone fondant, à 81-82°C.

b) On silyler 5,0 g de (R, S)-3-(benzyloxycarbonyloxy) -2-pyrrolidinone dans le tétrahydrofuranne par le trimé-thylchlorosilane et la triéthylamine. On obtient la (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-triméthylsilyl-2-pyrrolidinone fondant à 56-58°C.

c) On mélange 3,30 g de (R,S)-3-(benzyloxycarbonylo-xy)-1-triméthylsilyl-2-pyrrolidinone avec 2,97 g de chlorure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle; puis on agite à température ambiante. On distille ensuite le triméthyldichlo-rosilane formé sous vide au bain d'huile à 100°C. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On traite la phase organique par du charbon actif, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Après agitation du résidu dans l'éther éthylique, on obtient la (R,S)-3-(benzylo-xycarbonyloxy)-1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrroli-dinone fondant à 125-126°C.

d) On hydrogène à pression atmosphérique 3,0 g de (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy)-1 -(3-benzyloxy-4-méthoxy-benzoyl)-2-pyrrolidinone dans 60 ml de tétrahydrofuranne sur 1,5 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtra-tion du catalyseur et concentration du filtrat, on obtient la (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrro-lidinone qui fond à 125-126°C après trituration dans 1'éther éthylique.

Exemple 4'

a) A 4,3 g d'acide (R)-4-amino-2-hydroxybutyrique dans 80 ml d'eau déminéralisée, on ajoute sous bonne agitation 20,0 g de chlorure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle et 20 ml de tétrahydrofuranne. On règle ensuite le mélange à pH 10,5

par la lessive de soude 2N et on maintient à ce pH pendant 200 mn par addition de lessive de soude 2N. On filtre la suspension, on ajoute de la glace au filtrat et on règle son pH à 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25%. On filtre la substance solide qui a précipité, on la lave à l'eau jusqu'à élimination des ions, on sèche et on chromatographi sur 90 g de gel de silice (en grains de 0,2 à 0,5 mm). L'a cide (R)-4-/~(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino/-2-hydroxy-butyrique-presque pur £Lué par l'acétate d'éthyle fond à 138-140°C après recristallisation dans 1'acétonitrile.

b) On chauffe à l'ébullition au reflux sous agitation pendant' 48 heures 5,0 g d'acide (R)-4-/J"3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amin£7-2-hydroxybutyrique et 0,70 g de .trifluoracétate de sodiiom dans 30 ml d'anhydride trifluora-

cétique. Après évaporation du mélange de réaction, on agite le résidu à trois reprises avec du toluène, puis on élimine le toluène par évaporation sous vide. Le résidu, qui contient le trifluoracétate de (R)-1-(3-benzyloxy-4-métho-xybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle, est maintenu à ébulli-tion au reflux pendant 30 mn dans le méthanol anhydre. A-près évaporation du méthanol^ on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. On filtre les insolubles; après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane^ on obtient la (R)-1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone fondant à 164-166°C; +143°,

■^^546 : +>i770, ZÔÉsT"!^ : +866° (chloroforme, c = 1,0).

c) On hydrogène à pression atmosphérique 2,20 g de (R) -1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli-dinone dans 60 ml de tétrahydrofuranne sur 1,80 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur, concentration du filtrat et recristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, on obtient la (R)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidino-ne fondant à 129-131 °C; /Jb° : +175°> : +215°'

/c<7^6 : +i+^° (chloroforme, c = 1,0).

■ ^

Exemple 5

a) A 5,06 g d'acide (S)-4-amino-2-hydroxybuty-rique dans 130 ml d'eau déminéralisée on ajoute sous bonne agitation 15,5 g de chlorure de 3-benzyloxy-4-mé-thoxybenzoyle et 20 ml de tétrahydrofuranne. On règle ensuite le mélange à pH 10,5 par la lessive de soude 2N et on maintient à ce pH pendant 180 mn par addition de. lessive de soude 2N. On filtre la suspension, on ajoute de la glace au filtrat,' on règle son pH à 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25% et on extrait par l'acétate d'éthyle. Le résidu d'évaporation de l'extrait est porté à l'ébullition au reflux dans 240 ml de chlorure de méthylène. L'acide (S)-4-/T3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydro-xybutyrique insoluble est séparé par filtration; après recristallisation dans 1'acétonitrile, il fond à 138-140°C.

b) On chauffe à l'ébullition au reflux sous agitation pendant 48 heures 6,5 g d'acide (S)-4-/T*3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7~2-hydroxybutyrique et 1,0 g de trifluoracétate de sodium dans 40 ml d'anhydride trifluo-racétique. Après évaporation du mélange de réaction on agite le résidu à trois reprises avec du toluène puis on évapore lé toluène sous vide. Le résidu contenant le trifluoracétate de (S)—1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle est chauffé à l'ébullition au reflux pendant 30 mn dans 40 ml de méthanol anhydre. On agite encore 1 heure à température ambiante, on filtre la substance solide et on la lave au méthanol. On obtient la (S)-1-(3-benzyloxy-4-m éthoxybenzoyl )-3-hydroxy-2-pyrrolidinone qui fond à 166-167°C après recristallisation dans le méthanol; £ÔL7b° : fpÇflts : -180°> Z^365 : "879° (chloroforme, c = 1,0).

c) On hydrogène à pression atmosphérique 2,40 g de

(S)-1-(3-benzyloxy-4-m éthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidi-none dans 100 ml de tétrahydrofuranne sur 2,00 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur, con centration du filtrat et recristallisation dans un mélange

I

21

acétate d'éthyle/éther éthylique on obtient la (S)—1 — (3— hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone fondant à 331-132°C; jjÇfj? : -180°, ■ -223°,

l_*Ç7435 -464°, (chloroforme, c = 1,0).

5 Exemple A

On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy-droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition ci-après :

pour un comprimé

substance active (finement broyée)

25

mg •

lactose (en poudre)

180

mg amidon de maïs (blanc)

275

mg p olyvinylpyrroli done

15

mg stéarate de magnésium

5

500

mg

On mélange la substance active finement broyée, le lactose en poudre et une partie de l'amidon de maïs blanc. On tamise le mélangé, on l'humidifie par une 20 solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'eau, on malaxe,

on met en granulés humides et on sèche. On tamise les granulés, le reste de-l'amidon de maïs et le stéarate de ma-gnésium^ et on mélange. On met le mélange à l'é

tat de comprimés de forme et de dimension appropriées à 25 la pre-sse.

Exemple B

On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy-droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition suivante :

30 pour un comprimé

substance active (finement broyée) 20 mg amidon de maïs (blanc) 220 mg lactose 70 mg cellulose microcristalline 40 mg

35 polyvinylpyrrolidone 20 mg carboxyméthylamidon sodique 23 mg

22

stéarate de magnésium

2 mg 395 mg la substance active finement

On mélange broyée, une partie de l'amidon de maïs blanc, le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvinylpyrrolidone,, On tamise le mélange et on transforme avec le reste d'amidon de maïs blanc et de l'eau/ en granulés qu'on sèche et tamise. On ajoute le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et presse en comprimés de dimension appropriée portant une rainure de rupture en croix,

Exemple C

On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition suivante :

1000 mg

On mélange ensemble la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de maïs blanc, le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvinylpyrrolidone,, On tamise le mélange et, avec le reste d'amidon de maïs blanc et l'eau, on transforme en granulés qu'on sèche et qu'on tamise. On ajoute le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et presse en comprimés de dimension appropriée portant une rainure de rupture en croix

Exemple D

On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy-

pour un comprimé

substance active (finement broyée)

amidon de maïs (blanc)

lactose cellulose microcristalline polyvinylpyrrolidone carboxyméthylamidon sodique stéarate de magnésium

125 mg 560 mg 165 mg 70 mg 35 mg 40 mg

5 mg

' . V C-J

droxy-2-pyrrolidonone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition suivante:

solution de substance active substance active 25 mg

5 polyéthylène-glycol complément à 5 ml diluant eau pour injection 5 ml

Avant l'injection/ on doit ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml 10 d'une solution prête à l'injection et contenant 25 mg de substance active.

Exemple E

On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy-droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la 15 préparation d'ampoules doubles à la composition suivante :

solution de substance active substance active 25 mg glycofurol complément à 3,5 ml diluant

20 chlorure de sodium 67,5 mg eau pour injection ' complément à • 6,5 ml

Avant l'injection, on doit'ajouter le diluaint au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et contenant 25 mg de substan-25 ce active.

Exemple F

On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy-droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition suivante :

30 solution de substance active substance active 25 mg polyéthylène-glycol 1,5 ml glycofurol complément à 4 ml

diluant eau pour injection 6 ml

Avant l'injection, on doit ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml de solution prête à l'injection et contenant 25 mg de 5 substance active.

- 25 -

Monaco

10

15

Claims (7)

REVENDICATIONS

1) Procédé de préparation de la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl )-3-hydroxy-2-pyrrolidinone de formule

CH3°

caractérisé en ce que, dans un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale

20

25

30

ch3o or

I!

1 2

dans laquelle l'un des symboles R et R représente un groupe protecteur et l'autre l'hydrogène ou un groupe protecteur, on élimine le ou les groupes protecteurs.

S

- 26 -

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone.

3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 5 que l'on prépare la (R)-1-(3-hydroxy-4~méthoxybenzoyl)-3-

hydroxy-2-pyrrolidinone.

4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la (S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone".

10 5) Procédé de préparation de médicaments, utiles notam ment pour prévenir ou traiter l'insuffisance cérébrale ou améliorer la capacité intellectuelle, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique la 1 - (3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl ) -3-hydroxy-2-pyrrolidinone et, 15 si on le désire, une ou plusieurs autres substances présen tant un intérêt en thérapeutique.

6) Composés de formule générale

20

25

30

ch30

II

dans laquelle l'un des symboles R^ et R2 représente un groupe protecteur et l'autre l'hydrogène ou un groupe protecteur.

7) Les produits obtenus selon le procédé de la revendication 1.