JPH035425A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、消化性潰瘍の治療薬として好適な抗潰瘍剤に
関する。

［従来の技術］ 胃潰瘍や十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍の成因については
未だ明らかではないが、攻撃因子（胃酸、ペプシン、ガ
ストリン等）と防御因子（胃粘液、粘膜血流、肉芽増殖
など胃粘膜保護修復に関与すると考えられる諸因子）の
バランスが破綻するために発生するという説が一般的で
ある。したがって消化性潰瘍の内科的治療は、攻撃因子
を抑制する攻撃因子抑制剤または防御因子を増強する防
御因子増強剤を投与することにより行われている。

攻撃因子抑制剤としては、炭酸水素ナトリウムや炭酸マ
グネシウム等の制酸剤、硫酸アトロピンや臭化ブチルス
コポラミン等の抗コリン剤、シメチジン等のヒスタミン
Ｈ２受容体拮抗剤等が使用されており、防御因子増強剤
としては、ビタミンＵ製剤やＬ−グルタミン製剤などの
抗潰瘍性因子剤、塩酸セトラキサート、ゲファルナート
製剤、グリチルリチン誘導体等の粘膜機能亢進剤等が使
用されている。

これらの攻撃因子抑制剤や防御因子増強剤は、単独ある
いは併用して投与されるが、特にシメチジン等のヒスタ
ミンＨ２受容体拮抗剤は他の抗潰瘍剤に比べて優れた抗
潰瘍性を示す半面、潰瘍が完全に治癒する前に服用を止
めると潰瘍が再発し悪化しやすいために、防御因子増強
剤と併用して投与されることが多い。

なお、ストレス潰瘍の内科的治療には、攻撃因子抑制剤
や防御因子増強剤の他、鎮静・精神安定剤等の中枢性抗
潰瘍剤も使用されている。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、このような消化性潰瘍の内科的治療の現状に
鑑み、消化性潰瘍の内科的治療の多様化を図るべくなさ
れたものであり、本発明の目的は、防御因子増強剤とし
て有用な新規な抗潰瘍剤を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、式 で示される、抗炎症剤、ピロキシカムの基本骨格構造と
、式 で示される、抗アレルギー剤、トラニラストの基本骨格
構造とを併有する多種のハイブリッド化合物を合成し、
その生理活性について検討を加えた。

その結果、一般式（１） ％式％ ４−Ｃ０ＯＨおよび２−　（５’　−テトラゾイル）基
からなる群より選択される１種の置換基であり、Ｒ１が
２−Ｃ０ＯＨのときＲ１はＨまたは４−Ｎ０ｇ、Ｒ１が
３−Ｃ０ＯＨ，４−Ｃ０ＯＨまたは２−　（５’　−テ
トラゾイル）基のときＲ２はＨである） で表される、特定のチアジン−１，１−ジオキシド誘導
体が、優れた防御因子増強作用を有し抗潰瘍剤として有
用であることを見出し、本発明を完成した。

一般式（１）のハイブリッド化合物のベースとなったピ
ロキシカムおよびトラニラストが抗潰瘍作用を有しない
ことから、この一般式（１）の化合物の抗潰瘍作用は、
ハイブリッド化によって新たに出現した生理活性である
。

上記の如く、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は２−Ｃ０Ｏ
Ｈ，３−Ｃ０ＯＨ，４−Ｃ０ＯＨおよび２−　（５’　
−テトラゾイル）基からなる群より選択される１種の置
換基に限定され、Ｒ１が２−Ｃ００ＨのときＲ２はＨま
たは４−　Ｎ　Ｏ２に、Ｒ１が３−Ｃ０ＯＨ，４−Ｃ０
ＯＨまたは２−　（５’−テトラゾイル）基のときＲ２
はＨに限定される。

その理由は、Ｒ１とＲ２が上記の如き関係にあると、後
述の実施例より明らかなように、優れた抗潰瘍作用が得
られるのに対し、例えば、Ｒ１を２−Ｃ０ＯＨとしＲε
を４−ＣＩとした場合や、Ｒ１およびＲ２を共にＨとし
た場合等、Ｒ１とＲ２が上記の如き関係を満たさないと
、抗潰瘍作用が得られないことが確認されているからで
ある。

一般式（Ｉ）で表されるチアジン−１，１−ジオキシド
誘導体において、Ｒ１が２−　（５’　−テトラゾイル
）基で、Ｒ２がＨである化合物が特に抗潰瘍作用に優れ
ている。

本発明において、一般式（Ｉ）のチアジン−１゜１−ジ
オキシド誘導体は、防御因子増強作用を有するため、単
独で用いてもよいが、他の防御因子増強剤や、シメチジ
ン等の攻撃因子抑制剤と併用することもできる。

本発明の抗潰瘍剤の投与剤型としては、散剤、細粒剤、
顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等の経口用固形剤
やシロップ剤等の経口用液体剤を挙げることができ、製
剤化の際には通常の製剤坦体を用いて常法により製造す
ることができる。

すなわち、経口用固形剤を調製する場合は、上記有効成
分に賦形剤を添加し、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法によ
り散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤
等とする。

賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ
糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等を用
いることができ、結合剤としては、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビヤゴム、トラガント、ゼラチン、シュ
ラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等を用いること
ができる。また崩壊剤としては、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等を用いることができ、滑沢剤としては、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ、硬化植物油等を用いることができる。着色剤とし
ては医薬品に添加することが許容されてい物質を用い、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハ
ツカ油、電脳、桂皮末等を用いることができる。

なお、経口用固形剤とするにあたっては、糖衣、ゼラチ
ン衣等によりコーティングしてもさしつかえないことは
もちろんである。

経口用液体剤とする場合には、例えば通常のシロップ剤
（溶液）では、甘味剤として白糖、ソルビトール等を添
加し、溶解補助剤としてソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リソルベート、ポリビニルピロリドン、エチレンジアミ
ン、グリセリン等を添加し、必要に応じてパラオキシ安
息香酸エステル類、安息香酸ナトリウム、ベンジルアル
コール、デヒドロ酢酸ナトリウム等の防腐剤を添加する
。

また、懸濁シロップ剤とする場合には、上記製剤原料の
他に、懸濁剤としてアラビヤゴム、トラガント、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース等
を添加する。

本発明の抗潰瘍剤を消化性潰瘍罹患者に投与する場合、
その投与曾は潰瘍の発生部位、病状の程度、罹患者の年
齢、健康状態、併用する薬剤の有無等により異なるため
特定することはできないが、有効成分であるチアジン−
１，１−ジオキシド誘導体を概ね１〜１０００　ｍｇ／
　ｋｇ／日の割合で投与することにより、所望の効果を
得ることができる。

［実施例］ 以下、本発明の実施例について説明する。

実施例１ 体重が２００〜２５０ｇのＳＤ系雌雄性ラット５個体ら
なるグループを９グループ用い、各個体とも２４時間絶
食させた後に、１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノールを１
．０ｍｌ／２００ｇの割合で経口投与して、塩酸−エタ
ノール潰瘍を惹起させた。

この後、１グループを対照群として、塩酸−エタノール
投与の１時間後にエーテル致死せしめて胃を摘出し、胃
内に生理食塩水１０ｍ１を注入した後、１％ホルマリン
液中に１０分間浸漬して固定し、胃を大溝に沿って切開
し７て、解剖顕微鏡下（ｘｌｏ）にて腺胃部に発生した
粘膜潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定し、５個体の長さの平均
値を潰瘍係数とした。

一方、他の８グループは、塩酸−エタノール投与の３０
分前に、 ■　前述の一般式（Ｉ）でＲ１が２−（５’テトラゾイ
ル）基でＲ２がＨであるチアジン−１，１−ジオキシド
誘導体（以下、５Ｃ−２００と称す）を３ｍｇ／ｋｇ経
口投与するグル−ブ、 ■　５Ｃ−２００を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与するグルー
プ、 ■　５Ｃ−２００を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与するグルー
プ、 ■　５Ｃ−２００を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与するグル
ープ、 ■　前述の一般式（Ｉ）でＲ１が２−Ｃ０ＯＨでＲ２が
Ｈであるチアジン−１，１−ジオキシド誘導体（以下、
５Ｃ−１００と称す）を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与するグ
ループ、■　前述の一般式（Ｉ）でＲ１が２−Ｃ０ＯＨ
でＲ２が４−ＮＯ２であるチアジン−１，１−ジオキシ
ド誘導体（以下、５Ｃ−１１３と称す）を１０ｍｇ／ｋ
ｇ経口投与するグループ、■　前述の一般式（Ｉ）でＲ
１が４−Ｃ０ＯＨでＲ２がＨであるチアジン−１，１−
ジオキシド誘導体（以下、５Ｃ−１７０と称す）を１０
ｍｇ／ｋｇ経口投与するグループ、とに分け、対照群と
同様にして粘膜潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定して各グルー
プの潰瘍係数を算出し、さらに各チアジン−１，１−ジ
オキシド誘導体の塩酸−エタノール潰瘍に対する抑制率
を、次式に基づいてグループ毎に算出した。

抑制御１　（％）＝　　Ｘｃ　”　　ｘｌＯＯｃ Ｘｃ：対照群の潰瘍係数 Ｘ　：各チアジン−１，１−ジオキシド誘導体の投与群
の潰瘍係数 これらの結果を表−１に示す。

表−１から明らかなように、５Ｃ−２００，５Ｃ−１０
０，５Ｃ−１１３および５Ｃ−１７０のいずれも塩酸−
エタノール潰瘍に対する抗潰瘍作用を有しており、特に
５Ｃ−２００を１０〜１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した場
合、５Ｃ−１００を１０ｍｇ／　ｋｇ経口投与した場合
および５Ｃ−１１３を１α■／ｋｇ経口投与した場合の
抑制率は、７６．９〜９５．７％と極めて高いものであ
った。

比較例１ 実施例１の比較例として、塩酸−エタノール投与の３０
分前に、防御因子増強剤の１つである塩酸セトラキサー
トを３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合および１００　ｍ
ｇ／ｋｇ経口投与した場合の潰瘍係数と抑制率を、実施
例１と同様にして測定した。この結果も表−１に示す。

表−１から明らかなように、塩酸セトラキサートを３０
ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合の抑制率は４４゜５％、１
００ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合の抑制率は７３．０％
であり、同一投与量の５Ｃ−２００に比べ、はるかに抑
制率が低かった。

比較例２〜３ 塩酸−エタノール投与の３０分前に、前述の一般式（Ｉ
）でＲ１とＲ２がともにＨである、本発明の限定範囲外
のチアジン−１，１−ジオキシド誘導体（以下、５Ｃ−
００１と称す）を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合（比
較例２）、および前述の一般式（Ｉ）でＲ１が２−Ｃ０
ＯＨでＲ２が４−ＣＩである、本発明の限定範囲外のチ
アジン−１゜１−ジオキシド誘導体（以下、５Ｃ−１０
３と称す）を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合（比較例
３）の潰瘍係数と抑制率を、実施例１と同様にして測定
した。この結果も表−１に示す。

表−１から明らかなように、５Ｃ−００１を投与した場
合の抑制率は−５０，５％、５Ｃ−１０３を投与した場
合の抑制率は−４５，７％であり、いずれの場合も抗潰
瘍作用は認められなかった。

（以下、余白） ＊１：いずれも経口投与。

＊２：抗潰瘍剤は使用せず。

表−１ 実施例２ 体重が２００〜２５０ｇのＳＤ系雌雄性ラット５個体ら
なるグループを３グループ用い、各個体とも１６時間水
浸拘束して、水浸拘束ストレス潰瘍を惹起させた。

この後、１グループを対照群として、水浸拘束直後にエ
ーテル致死せしめて、実施例１の対照群と同様に腺背部
に発生した粘膜潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定し、５個体の
長さの平均値を潰瘍係数とした。

一方、他の２グループは、水浸拘束の６０分前に５Ｃ−
２００を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与するグループと１００
ｍｇ／ｋｇ経口投与するグループとに分け、対照群と同
様にして各個体の粘膜潰瘍の長さ（ｍｍ）を測定して各
グループの潰瘍係数を算出し、さらに５Ｃ−２００の水
浸拘束ストレス潰瘍に対する抑制率を、実施例１と同様
にして算出した。この結果を表−２に示す。

表−２から明らかなように、本発明の抗潰瘍剤の１つで
ある５Ｃ−２００は、水浸拘束ストレス潰瘍に対する抗
潰瘍作用をも有しており、特に１００ｍｇ／ｋｇ投与し
た場合の抑制率は、８６．５％と極めて高いものであっ
た。

比較例４ 実施例２の比較例として、水浸拘束の６０分前に、攻撃
因子抑制剤の１つであるシメチジンを３０ｍｇ／ｋｇ経
口投与した場合の潰瘍係数と抑制率を、実施例２と同様
にして測定した。この結果を表−２に示す。

表−２から明らかなように、シメチジンを３０ｍｇ／ｋ
ｇ経口投与した場合の抑制率は６４．８％であった。

（以下、余白） 表−２ ＊１：いずれも経口投与。単位はｍｇ／　ｋｇ。

＊２：抗潰瘍剤は使用せず。

＊３：抗潰瘍剤としてシメチジン３０ｍｇ／ｋｇを経口
投与。

［チアジン−１，１−ジオキシド誘導体の製造例コ（１
）ＳＣ−２００ ６重量部の４−ヒドロキシ−２−メチル−３−メトキシ
カルボニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−
ジオキシドと３．６重量部の２−　（５’　−テトラゾ
イル）−アニリンとを混合し、得られた混合物を１００
重量部のＯ−キシレン中で２４時間還流下に加熱して縮
合させた後、不溶物を熱時濾取し、Ｏ−キシレンで洗浄
した後の残渣をジオキサン−水から再結晶させて、５Ｃ
−２００（前述の一般式（Ｉ）で、Ｒ１が２−　（５’
　−テトラゾイル）基でＲ２がＨである）を得た。融点
　２５６〜２５８℃ （２）ＳＣ−１００，５Ｃ−１１３およびＳＣ−７０ 出発物質および反応条件を適宜変えた以外は５Ｃ−２０
０の製造の場合と同様にして、上記４種の化合物を得た
。

これらの化合物の融点は以下のとうりである。

５Ｃ−１００２５９〜２６２℃ ５Ｃ−１１３２８４〜２８８℃ ５Ｃ−１７０２９０℃以上 ［急性毒性試験］ ｄｄｙ系雄性マウスを用いて静脈投与による急性毒性試
験を行ったところ、５Ｃ−２００は１０ｍｇ／　ｋｇ〜
５００　ｍｇ／　ｋｇの投与範囲において死亡例を認め
なかった（各群５個体）。

［発明の効果］ 以上説明したように、本発明の抗潰瘍剤は、消化性潰瘍
に対する優れた抗潰瘍作用を有し、かつ極めて低毒性で
ある。

したがって、本発明の抗潰瘍剤を使用することにより、
消化性潰瘍の内科的治療法を更に多様化することが可能
となる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｉ） （但し、Ｒ＿１は２−ＣＯＯＨ、３−ＣＯＯＨ、４−Ｃ
   ＯＯＨおよび２−（５’−テトラゾイル）基からなる群
   より選択される１種の置換基であり、Ｒ＿１が２−ＣＯ
   ＯＨのときＲ＿２はＨまたは４−ＮＯ＿２、Ｒ＿１が３
   −ＣＯＯＨ、４−ＣＯＯＨまたは２−（５’−テトラゾ
   イル）基のときＲ＿２はＨである） で表されるチアジン−１，１−ジオキシド誘導体を有効
   成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。