JPH01316319A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸障害の治療における改善に関する。更に
詳しくは、本発明は嘔吐の治療における５ＨＴ３レセプ
ターにおいて拮抗活性を有する化合物及びデキサメタゾ
ンの使用、並びにこの２種の化合物を含有した医薬組成
物に関する。

本出願人の英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書におい
て、本出願人は特に下記式（１）で表される１、２．　
３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕　−・
４Ｈ−カルバゾール−４−オン： 並びにその生理学上許容される塩、溶媒和物及び生理学
上許容される等価物を開示している。

前記明細書において、本化合物は、−次求心性神経の末
端に位置ししかも中枢神経系にも存在するタイプの“ニ
ューロン性″５ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシ
トリプタミン（５ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤とし
て記載されている。

このタイプのレセプターは、現在５ＨＴ３レセプターと
命名されている。本化合物は、ニューロン性５ＨＴ機能
の障害に基づく症状があるヒト又は動物の治療、例えば
片頭痛又は精神分裂症のような精神障害の治療に際して
用いられると記載されている。本化合物は、不安、肥満
症及び繰病のような症状の治療にも有用である。

我々は、我々の公開欧州特許第２２６２６６号明細書に
おいて記載されているように、英国特許第２１５３８２
１Ａ号明細書において開示された化合物が更に胃内容排
出を促進し、その結果胃内容排出の促進により緩和され
る症状の治療にも有用であることを見出した。このよう
な症状としては、胃内容停滞並びに消化不良、逆流性食
道炎、消化性潰瘍及び鼓腸のような胃腸機能不全症状が
ある。

公開欧州特許第２２６２６６号明細書によれば、本化合
物は制吐剤であることも見出され、悪心及び嘔吐の治療
又は予防に使用することもできる。

嘔吐治療向けのこれら化合物の使用は公開欧州特許第２
０１１６５号明細書でも記載されているが、その明細書
では更に過敏性腸症候群の治療用としての本化合物の使
用にも関する。

研究により、式（１）の化合物の制吐作用がデキサメタ
ゾンと共に本化合物を投与することにより増強されるこ
とが明らかになった。デキサメタゾンは全身抗炎症性コ
ルチコイドであって、制吐作用を有しており、化学療法
、特に例えばシスプラチンを使用する癌化学療法、に起
因する嘔吐の治療に有用であることが知られている。

以上のように、本発明は悪心及び嘔吐の治療及び／又は
予防方法を提供するが、この方法はヒト又は動物の対象
に式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物及びデキサメタゾン又はその生理学上許容
される塩もしくはエステルを投与することを特徴とする
ものである。

もう−面において、本発明は、悪心及び嘔吐の治療及び
／又は予防のためにデキサメタゾン又はその生理学上許
容される塩もしくはエステルと共に投与される医薬の製
造用としての式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物の使用、を提供するものである
。

式（１）の化合物とデキサメタゾンとの併用投与は、化
学療法、特に例えばシスプラチンを使用する癌化学療法
、に伴う悪心及び嘔吐の治療及び／又は予防のために特
に有用である。このような併用投与によれば、このタイ
プの化学療法に伴う遅延性の悪心及び嘔吐も抑制するこ
とができる。

式（１）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物及びデキサメタゾン又はその生理学上許容さ
れる塩もしくはエステルは、２種の活性成分の有効量を
含有した単一の医薬組成物として投与することができる
。一方、２種の活性成分は同時又は逐次的使用のために
２種の別々の医薬組成物の形で併用投与することもでき
る。

本発明で用いられる式（、Ｉ　）のカルバゾロンの適切
な生理学上許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩
及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成され
る酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和物が
ある。本発明で用いられる式（Ｔ）の化合物の好ましい
形は、特に例えば二水和物のような水和形の塩酸塩であ
る。

デキサメタゾンは、デキサメタゾンアルコールとして又
は生理学上許容される塩もしくはエステルの形で本発明
に従い投与される。適切な塩又はエステルとしては、酢
酸、イソニコチン酸、フェニルプロピオン酸、ピバリン
酸、ｔ−ブチル酢酸、トリオキサウンデカン酸、メタス
ルホ安息香酸二ナトリウム及びリン酸二ナトリウムの塩
又はエステルがある。

ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与する場合に本発明で用い
られる式（１）の化合物について提案される投与量は、
遊離塩基重量として表した場合に、０．０５〜２５ｍｇ
、更に好ましくは０．０５〜２０ｍｇ、最も好ましくは
０．１〜１０ｍｇ／単位用量である。本発明で用いられ
るデキサメタゾンの好ましい用量は、アルコール重量と
して表した場合に０．５〜２０ｍｇ／投薬単位の範囲内
である。

単位用量は、例えば１日１〜４回投与される。

正確な用量は投与経路及び治療される症状に依存するが
、患者の年齢及び体重並びに治療される症状の程度に応
じて投与量にルーチン的修正を加えることが必要なこと
は明らかであろう。

２種の活性成分が別々の製剤として投与される場合には
、それらは経口又は非経口（例えば、筋肉内又は更に具
体的に静脈内）投与されることが好ましい。

更にもう一面によれば、本発明は式（１）の化合物又は
その生理学上許容される塩もしくは溶媒和物及びデキサ
メタゾン又はその生理学上許容される塩もしくはエステ
ルを含有してなる人又は獣医学用の医薬組成物を提供す
る。

本発明の組成物は、１種以上の生理学上許容される担体
又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。例えば、組
成物は経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用に処方さ
れる。例えば錠剤又はカプセルの形の経口用組成物が好
ましい。

錠剤及びカプセルのような経口用組成物は、結合剤（例
えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリ
ドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィ
ラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン
酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ポ
テトデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）、
又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な薬学上許容される賦形剤と共に慣用的手段により製造
される。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティン
グしてもよい。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロ
ップもしくは懸濁液の形をとってもよいし、又はそれら
は使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで調製される
乾燥製品として供与してもよい。このような液体製剤は
、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロー
ス誘導体又は水素添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシ
チン又はアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、ア
ーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別
化植物油）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような
薬学上許容される添加剤と共に慣用的手段により製造さ
れる。

本製剤は、適切であれば緩衝塩、香味剤、若色剤及び甘
味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、一方又は双方の活性成分を制御的に
放出させるために適切に処方することができる。

非経口投与の場合、本組成物はポーラス注射又は持続的
注入に適した形で供与することができる。

注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳
濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安定剤及
び／又は分散剤のような処方剤を含有していてもよい。

一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質水のよ
うな適切なビヒクルで調製されるべき粉末形であっても
よい。

経直腸投与の場合、本組成物は、例えばカカオ脂又は他
のグリセリド類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬
又は滞留性浣腸剤として処方される。

本発明の医薬組成物は、医薬産業で周知の慣用的技術に
従い製造される。例えば、式（１）の化合物又はその塩
もしくは溶媒和物及びデキサメタゾン又はデキサメタゾ
ンの塩もしくはエステルは、所望であれば適切な賦形剤
と共に互いに混合される。錠剤は、例えばこのような混
合物の直接圧縮により製造される。カプセルは、適切な
充填機を用いて、適切な賦形剤と共に混合物をゼラチン
カプセルに充填することにより製造される。経口また経
直腸投与用の制御的放出形は、制御的放出形に関する常
法に従って処方される。

本発明に従って使用される組成物は、所望であれば活性
成分を含有した１以上の単位投薬形を含むパック又はデ
イスペンサー装置として提供することもできる。バック
は、例えばブリスターバックのような金属又はプラスチ
ック箔である。バック又はデイスペンサー装置には、投
与説明書を添付してもよい。式（１）の化合物及びデキ
サメタゾンが２種の別々の組成物として投与される場合
には、これらは例えばツインバックの形で提供すること
ができる。

下記の語例は、式（Ｉ）の化合物の製造を説明するもの
である。温度は℃である。

例１ 水（１７ｍｌ）中３−　〔（ジメチルアミノ）メチル）
−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−
カルバゾール−４−オン塩酸塩（１，７ｇ）の溶液を２
−メチルイミダゾール（１，４ｇ）で処理し、その後還
流下で２０時間加熱した。冷却された混合物を濾過し、
残渣を水（３Ｘ１５ｍｌ）で洗浄して、ｍｐ２２１−２
２１．５°の生成物（１，７ｇ）を得た。この物質をメ
タノールから再結晶化して、ｍｐ２３１−２３２°の標
題化合物（１，４ｇ）を得た。

例２ 酸二水和物 イソプロパツール（９０ｍｌ）及び水（１８，３ｍ１）
の熱混合物中の１．　２．　３．　９−テトラヒドロ−
９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバゾール−４−オ
ン（１８，３ｇ）を濃塩酸（６，２５ｍ１）で処理した
。熱混合物を濾過し、濾液をイソプロパツール（９０ｍ
ｌ）で希釈し、室温で１７時間攪拌し、２°に冷却し、
固体物を濾取した（２１．６ｇ）、サンプル（６ｇ）を
水（６ｍｌ　）及びイソプロパツール（１０ｍｌ）の混
合物から再結晶化して、ｍｐ１７８．５−１７９．５＠
の白色結晶固体物として標題化合物（６ｇ）を得た。

分析実測値：　Ｃ５９，４５、Ｈ８，４５，Ｎ　１１．
５Ｃ１８ＨＩ９Ｎ３０・ＨＣＩ・２Ｈ２０としての計算
値：Ｃ５９，１、Ｈｅ、ｅ；　Ｎ　１１．５％含水率分
析実測値：　　Ｉ（１，２３％Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０・Ｈ
ＣＩ・２Ｈ２０としての計算値＝９．８５％ 下記の語例は、活性成分として１．　２．　３．　９−
テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチル〕　−４Ｈ−カルバ
ゾール−４−オン塩酸二水和物（化合物Ａ）及びデキサ
メタゾンを含有してなる本発明の医薬組成物を説明する
ものである。式（１）の化合物の他の生理学上許容され
る塩及び／又は溶媒和物並びにデキサメタゾン又はその
生理学上許容される塩もしくはエステルも、同様の方法
で処方される。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような通常の方法で製
造される。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。

直接圧縮錠剤　　　　　　　　　ｆｆ１ｇ／錠剤化合物
Ａ　　　　　　　　　　　　５．０”　　１０．０”デ
キサメタゾンＢＰ　　　　　　　　４．０　　４．０無
水ラクトースＵＳＮＦ　　　　　　　７Ｂ、０５　７１
．０５前ゼラチン化デンプンＵＳＮＦ　　　　４．５　
　４．５０ステアリン酸マグネシウムＢＰ　　　Ｏ，４
５０，４５圧縮重量　　　　　　　　　　　９０．００
　９０．００本遊離塩基４．０ｍｇに相当 ＊＊遊離塩基８．０ｍｇに相当 化合物Ａ及びデキサメタゾンを適切な篩にかけ、ラクト
ース、前ゼラチン化デンプン及びステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。得られた混合物を６．５ｍｍノーマル
凹型パンチ装備の適切な錠剤プレスで錠剤に圧縮する。

他の強度及び／又は用量組合せの錠剤は、活性成分及び
賦形剤の量の適切な変更と適切なパンチの使用とによっ
て製造される。

カプセル　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル化合物Ａ
　　　　　　　　　　　　　　１０．００デキサメタゾ
ンＢＰ　　　　　　　　　　４．１）０前ゼラチン化デ
ンプンＵＳＮＰ　　　　　　７０．６２５ステアリン酸
マグネシウムＢＰ　　　　　　Ｑ、３７５充填重ｉ　　
　　　　　　　　　　　　８５．００化合物Ａ及びデキ
サメタゾンを２５０μｍの篩にかけ、前ゼラチン化デン
プン及びステアリン酸マグネシウムと混合する。得られ
た混合物を適切な充填機で３号硬ゼラチンカプセルに充
填する。

シスプラチン化学療法を受けている患者について検討し
たところ、制吐剤としての１．２．３゜９−テトラヒド
ロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−４Ｈ−力ルバゾール−４−
オン塩酸二水和物で処置すると、被検患者の２６％に完
全応答（すなわち悪心および嘔吐なし）が得られた。し
かし、化合物Ａ（８ｍｇ毎日３回５日間経口投与）とデ
キサメタゾン（８ａ＋ｓｒを毎日３回４８時間投与）と
を組合せて処置すると、被検患者の５０％に完全応答が
得られた。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オン又はその生理学上
   許容される塩もしくは溶媒和物及びデキサメタゾン又は
   その生理学上許容される塩もしくはエステルを含有して
   なる、人又は獣医学用の医薬組成物。 ２、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが塩酸塩の形で用
   いられる、請求項１に記載の医薬組成物。 ３、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが塩酸二水和物の
   形で用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。 ４、遊離塩基重量として表した場合に ０．０５〜２５ｍｇ／単位用量の１，２，３，９−テト
   ラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イ
   ミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール
   −４−オン及びアルコ−ル重量として表した場合に０．
   ５〜２０ｍｇ／単位用量のデキサメタゾンを含有する単
   位用量形の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬
   組成物。 ５、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
   〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
   ル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの単位用量が０．
   １〜１０ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。 ６、経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用に適合させ
   た形である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬
   組成物。 ７、錠剤の形で経口投与される、請求項６に記載の医薬
   組成物。 ８、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦形
   剤を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医
   薬組成物。 ９、慣用的技術により諸成分を処理して医薬組成物を形
   成することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項
   に記載の医薬組成物の製造法。 １０、活性成分として１，２，３，９−テトラヒドロ−
   ９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
   −１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
   又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を含有
   してなることを特徴とする、悪心及び嘔吐の治療及び／
   又は予防においてデキサメタゾン又はその生理学上許容
   される塩もしくはエステルと共に投与される人又は獣医
   学用の治療剤。 １１、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
   チル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが塩酸塩の形で
   用いられる、請求項１０に記載の治療剤。 １２、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３
   −〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
   チル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが塩酸二水和物
   の形で用いられる、請求項１１に記載の治療剤。 １３、アルコール重量として表した場合に ０．５〜２０ｍｇの単位用量のデキサメタゾンと共に投
   与される、遊離塩基重量として表した場合に０．０５〜
   ２５ｍｇ／単位用量の１，２，３，９−テトラヒドロ−
   ９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
   −１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オン
   を含有する単位用量形の、請求項１０〜１２のいずれか
   一項に記載の治療剤。１４、１，２，３，９−テトラヒ
   ドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダ
   ゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４
   −オンの単位用量が０．１〜１０ｍｇである、請求項１
   ３に記載の治療剤。 １５、経口、経口腔、非経口又は経直腸投与用に適合さ
   せた形である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載
   の治療剤。 １６、錠剤の形の経口投与用の、請求項１５に記載の治
   療剤。 １７、薬剤及びデキサメタゾンが静脈内投与用に適合さ
   せた製剤の形の非経口投与用の、デキサメタゾンと共に
   但しそれとは別々に投与される請求項１５に記載の治療
   剤。 １８、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦
   形剤を含有する、請求項１０〜１７のいずれか一項に記
   載の治療剤。 １９、分離投与用に組合せた、１，２，３，９−テトラ
   ヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−
   ４−オン又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和
   物及びデキサメタゾン又はその生理学上許容される塩も
   しくはエステルの別々の単位用量形を有してなるツイン
   パック。