JPH035438A - フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 - Google Patents
フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤Info
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- JPH035438A JPH035438A JP1138096A JP13809689A JPH035438A JP H035438 A JPH035438 A JP H035438A JP 1138096 A JP1138096 A JP 1138096A JP 13809689 A JP13809689 A JP 13809689A JP H035438 A JPH035438 A JP H035438A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、フルルビプロフェン包接化合物およびこの包
接化合物を用いる消炎鎮痛剤に関する。
接化合物を用いる消炎鎮痛剤に関する。
［従来の技術］
フルルビプロフェン（以下、ＦＰと称す）は強い消炎鎮
痛作用を有し、慢性関節リウマチ、腰痛症、歯髄炎等の
消炎鎮痛剤成分として広く用いられている。しかしなが
ら、このＦＰは特異な苦みと味を有する水難溶性の物質
であり、かつ粘膜刺激性を有するため、薬剤としてその
まま服用した場合には、服用しづらいとともに消化管か
らの吸収性に乏しく、また胃障害等の副作用を惹起しや
すいという難点がある。
痛作用を有し、慢性関節リウマチ、腰痛症、歯髄炎等の
消炎鎮痛剤成分として広く用いられている。しかしなが
ら、このＦＰは特異な苦みと味を有する水難溶性の物質
であり、かつ粘膜刺激性を有するため、薬剤としてその
まま服用した場合には、服用しづらいとともに消化管か
らの吸収性に乏しく、また胃障害等の副作用を惹起しや
すいという難点がある。
これらの欠点を解消し副作用を軽減することは、製剤技
術的に非常に重要な意義を持つものであり、過去にいく
つかの方法が提案されている。
術的に非常に重要な意義を持つものであり、過去にいく
つかの方法が提案されている。
その一つに、ＦＰをα−シクロデキストリン（以下、α
−ＣｙＤと称す）、β−シクロデキストリン（以下、β
−ＣｙＤと称す）あるいはγ−シクロデキストリン（以
下、γ−ＣｙＤと称す）と接触させることにより包接化
合物を形成し、これを用いて製剤化する方法（特開昭５
６−３４６１８号公報、特開昭５６−４６８３８号公報
）がある。
−ＣｙＤと称す）、β−シクロデキストリン（以下、β
−ＣｙＤと称す）あるいはγ−シクロデキストリン（以
下、γ−ＣｙＤと称す）と接触させることにより包接化
合物を形成し、これを用いて製剤化する方法（特開昭５
６−３４６１８号公報、特開昭５６−４６８３８号公報
）がある。
これらの方法により得られる、ＦＰとシクロデキストリ
ンの包接化合物（以下、ＦＰ−ＣＶＤ包接化合物と称す
）は、ＦＰに比べて溶解性が向上しているが、未だ不十
分であり、その改善が望まれていた。さらに、これらの
ＦＰ−ＣＶＤ包接化合物をラットに経口投与した場合の
ＦＰの血清中濃度は、ＦＰを単独で投与した場合と比較
して高く、血清中濃度−時間曲線上面積（ＡＵＧ）も、
ＦＰ−ＣＶＤ包接化合物を投与した場合の方がＦＰを単
独で投与、した場合より大きいことから、ＦＰ−ＣＶＤ
包接化合物は、ＦＰ単独よりも消化管における吸収性が
向上しているが、未だ不十分であり、その改善が望まれ
ていた。
ンの包接化合物（以下、ＦＰ−ＣＶＤ包接化合物と称す
）は、ＦＰに比べて溶解性が向上しているが、未だ不十
分であり、その改善が望まれていた。さらに、これらの
ＦＰ−ＣＶＤ包接化合物をラットに経口投与した場合の
ＦＰの血清中濃度は、ＦＰを単独で投与した場合と比較
して高く、血清中濃度−時間曲線上面積（ＡＵＧ）も、
ＦＰ−ＣＶＤ包接化合物を投与した場合の方がＦＰを単
独で投与、した場合より大きいことから、ＦＰ−ＣＶＤ
包接化合物は、ＦＰ単独よりも消化管における吸収性が
向上しているが、未だ不十分であり、その改善が望まれ
ていた。
そこで、上述のＦＰ−ＣＶＤ包接化合物の溶解性や消化
管における吸収性等を更に向上させたものとして、ＦＰ
とへブタキス（２，３，６−トリー０−メチル）−β−
シクロデキストリン（以下、ＴＭ−β−ＣＶＤと称す）
との包接化合物を用いた製剤（特開昭５９−４６２２８
号公報）や、ＦＰとへブタキス（２，６−ジー０−メチ
ル）−β−シクロデキストリン（以下、ＤＭ−β−ＣＶ
Ｄと称す）との包接化合物を用いた製剤（Ｊ 、 Ｐｈ
ａｒｍ。
管における吸収性等を更に向上させたものとして、ＦＰ
とへブタキス（２，３，６−トリー０−メチル）−β−
シクロデキストリン（以下、ＴＭ−β−ＣＶＤと称す）
との包接化合物を用いた製剤（特開昭５９−４６２２８
号公報）や、ＦＰとへブタキス（２，６−ジー０−メチ
ル）−β−シクロデキストリン（以下、ＤＭ−β−ＣＶ
Ｄと称す）との包接化合物を用いた製剤（Ｊ 、 Ｐｈ
ａｒｍ。
Ｓｃ１．７４（８）：８４１（１９８５））がある。
［発明が解決しようとする課題］
しかしながら、ＴＭ−β−Ｃ３／Ｄ、ＤＭ−β−ＣＶＤ
等のメチル化−β−ＣＶＤの、刺激性等の安全性の指標
となる赤血球に対する溶血活性は、天然のＣｙＤである
α−ＣＹＤ、β−ＣＶＤおよびγ−ＣｙＤに比べて高い
。さらに、家兎大腿外側広筋内注射による局所組織障害
性については、比較的低濃度の天然ＣｙＤは障害性を示
さないのに対して、メチル化−β−ＣＶＤでは障害が認
められている（今井輝子他、薬物動態、 ２（６）ニア
３−８０（１９８７））。
等のメチル化−β−ＣＶＤの、刺激性等の安全性の指標
となる赤血球に対する溶血活性は、天然のＣｙＤである
α−ＣＹＤ、β−ＣＶＤおよびγ−ＣｙＤに比べて高い
。さらに、家兎大腿外側広筋内注射による局所組織障害
性については、比較的低濃度の天然ＣｙＤは障害性を示
さないのに対して、メチル化−β−ＣＶＤでは障害が認
められている（今井輝子他、薬物動態、 ２（６）ニア
３−８０（１９８７））。
したがって本発明の目的は、溶解性および吸収性に優れ
、かつ刺激性のより少ないＦＰ包接化合物およびこのＦ
Ｐ包接化合物を有効成分とする消炎鎮痛剤を提供するこ
とにある。
、かつ刺激性のより少ないＦＰ包接化合物およびこのＦ
Ｐ包接化合物を有効成分とする消炎鎮痛剤を提供するこ
とにある。
［課題を解決するための手段］
本発明は上記目的を達成するためになされたものであり
、本発明は、フルルビプロフェン（Ｆ Ｐ）を、平均数
で２〜１０のヒドロキシプロピル基を有するヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンで包接してなり、前
記フルルビプロフェン（ＦＰ）１モルに対する前記ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量が１〜２
．５モルであることを特徴とする、フルルビプロフェン
（Ｆ Ｐ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン包接化合物を要旨とするものである。
、本発明は、フルルビプロフェン（Ｆ Ｐ）を、平均数
で２〜１０のヒドロキシプロピル基を有するヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンで包接してなり、前
記フルルビプロフェン（ＦＰ）１モルに対する前記ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量が１〜２
．５モルであることを特徴とする、フルルビプロフェン
（Ｆ Ｐ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン包接化合物を要旨とするものである。
また本発明は、前記のフルルビプロフェン（ＦＰ）のヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接化合物
を有効成分とすることを特徴とする消炎鎮痛剤を要旨と
するものでもある。
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接化合物
を有効成分とすることを特徴とする消炎鎮痛剤を要旨と
するものでもある。
本発明においてＦＰを包接するために用いられる、ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ
−β−ＣＶＤと称す）は、アルカリ存在下でβ−ＣＶＤ
とプロピレンオキサイドとを反応させる方法等により、
β−ＣＶＤの水酸基にヒドロキシプロピル基を導入する
ことにより得ることができる。
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ
−β−ＣＶＤと称す）は、アルカリ存在下でβ−ＣＶＤ
とプロピレンオキサイドとを反応させる方法等により、
β−ＣＶＤの水酸基にヒドロキシプロピル基を導入する
ことにより得ることができる。
得られたＨＰ−β−ＣＶＤは、平均数で２〜１０のヒド
ロキシプロピル基を含有するものに限定される。その理
由は、ヒドロキシプロピル基の平均数が２未満または１
０を超えると、溶解性が低くなるからである。特に好ま
しいヒドロキシプロピル基の平均数は、４〜８である。
ロキシプロピル基を含有するものに限定される。その理
由は、ヒドロキシプロピル基の平均数が２未満または１
０を超えると、溶解性が低くなるからである。特に好ま
しいヒドロキシプロピル基の平均数は、４〜８である。
ヒドロキシプロピル基の数の調整は、プロピレンオキサ
イドのβ−ＣＶＤに対する添加量を変えることにより行
うことができる。
イドのβ−ＣＶＤに対する添加量を変えることにより行
うことができる。
このようにして得られたＨＰ−β−ＣＶＤの溶血活性は
、メチル化−７ｓ＝ｃｙＤの溶血活性より低く、さらに
β−ＣＶＤの溶血活性より低い。また、マウスに対する
毒性試験の結果、高用量経口投与した場合でも毒性は検
出されていない。
、メチル化−７ｓ＝ｃｙＤの溶血活性より低く、さらに
β−ＣＶＤの溶血活性より低い。また、マウスに対する
毒性試験の結果、高用量経口投与した場合でも毒性は検
出されていない。
本発明のＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ）包接化合物は、水
溶液法あるいは混線法により、ＦＰをＨＰ−β−ＣＶＤ
で包接することにより得ることができる。
溶液法あるいは混線法により、ＦＰをＨＰ−β−ＣＶＤ
で包接することにより得ることができる。
水溶液法では、まずＨＰ−β−ＣｙＤを水に溶解させ、
予め算出した包接モル比よりも過剰量のＦＰを加えて、
液温を室温〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃とし、８
時間〜５日間撹拌する。この後、過剰のＦＰを濾取し、
濾液を凍結乾燥法、スプレードライ法等により乾燥する
ことにより、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物を
得ることができる。
予め算出した包接モル比よりも過剰量のＦＰを加えて、
液温を室温〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃とし、８
時間〜５日間撹拌する。この後、過剰のＦＰを濾取し、
濾液を凍結乾燥法、スプレードライ法等により乾燥する
ことにより、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物を
得ることができる。
なお、水溶液法においては、ＨＰ−β−ＣＹＤとＦＰと
を同時に水に溶解させてもよい。
を同時に水に溶解させてもよい。
混練法では、予め算出した包接モル比のＦＰおよびＨＰ
−β−ＣｙＤを混和し、次に少量の水、好ましくはＦＰ
およびＨＰ−β−ＣｙＤの総量の０．１〜３倍量の水を
加え、１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で１〜８
時間、好ましくは２〜３時間、ペースト状になるまで十
分に練合する。
−β−ＣｙＤを混和し、次に少量の水、好ましくはＦＰ
およびＨＰ−β−ＣｙＤの総量の０．１〜３倍量の水を
加え、１０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で１〜８
時間、好ましくは２〜３時間、ペースト状になるまで十
分に練合する。
この後、通気あるいは減圧乾燥等により乾燥することに
より、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＹＤ）包接化合物を得るこ
とができる。
より、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＹＤ）包接化合物を得るこ
とができる。
水溶液法または混練法で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃ
ｙＤ）包接化合物において、ＦＰ １モルニ対ｔ ル
ＨＰ −７３−Ｃｙ Ｄ Ｏ’）ｊＪハ、１〜２．５モ
ルに限定される。その理由は、ＦＰ １モルに対する
ＨＰ−β−ＣｙＤの量が１モル未満であると、包接が不
十分となり未包接のＦＰが混在して刺激性が残るため好
ましくな（、一方、２．５モルを超えると、非包接のＨ
Ｐ−β−ＣｙＤが混在してカサ高検、経済性の点で不利
となるため好ましくないからである。ＦＰ １モルに
対するＨＰ−β−ＣｙＤの量は、１．８〜２．３モルで
あることが特に好ましい。最も好ましいＨＰ−β−Ｃｙ
Ｄの命は、ＦＰ １モルに対して２．０モルである。
ｙＤ）包接化合物において、ＦＰ １モルニ対ｔ ル
ＨＰ −７３−Ｃｙ Ｄ Ｏ’）ｊＪハ、１〜２．５モ
ルに限定される。その理由は、ＦＰ １モルに対する
ＨＰ−β−ＣｙＤの量が１モル未満であると、包接が不
十分となり未包接のＦＰが混在して刺激性が残るため好
ましくな（、一方、２．５モルを超えると、非包接のＨ
Ｐ−β−ＣｙＤが混在してカサ高検、経済性の点で不利
となるため好ましくないからである。ＦＰ １モルに
対するＨＰ−β−ＣｙＤの量は、１．８〜２．３モルで
あることが特に好ましい。最も好ましいＨＰ−β−Ｃｙ
Ｄの命は、ＦＰ １モルに対して２．０モルである。
このようにして得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包
接化合物は、水に対する溶解度が高く、吸収性に優れ、
刺激性はほとんど認められない。
接化合物は、水に対する溶解度が高く、吸収性に優れ、
刺激性はほとんど認められない。
本発明のＦＰ−（ＨＰ−β−ｃｙＤ）包接化合物を有効
成分とする消炎鎮痛剤は、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＹＤ）
包接化合物の上記特性を利用して、粉末剤、細粒剤、シ
ロップ剤、カプセル剤および錠剤等の経口投与剤の他、
舌下投与剤、直腸投与剤、経皮吸収製剤、注射剤等の投
与剤型をとることができる。
成分とする消炎鎮痛剤は、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＹＤ）
包接化合物の上記特性を利用して、粉末剤、細粒剤、シ
ロップ剤、カプセル剤および錠剤等の経口投与剤の他、
舌下投与剤、直腸投与剤、経皮吸収製剤、注射剤等の投
与剤型をとることができる。
粉末剤、細粒剤、カプセル剤あるいは錠剤を調製する場
合には、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物をその
まま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の
適当な添加剤を加えて均等に混和したものを適当な方法
で粉末または粒状として、粉末剤、細粒剤を得る。また
同様の方法により得た粉末、粒状物または単なる混和物
をカプセルに充填し、カプセル剤とする。また圧縮成形
することにより錠剤とする。
合には、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物をその
まま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の
適当な添加剤を加えて均等に混和したものを適当な方法
で粉末または粒状として、粉末剤、細粒剤を得る。また
同様の方法により得た粉末、粒状物または単なる混和物
をカプセルに充填し、カプセル剤とする。また圧縮成形
することにより錠剤とする。
シロップ剤を調製する場合には、白糖等の糖類もしくは
甘味剤の溶液または単シロップにＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃ
ｙＤ）包接化合物を加えて溶解、混和または懸濁する。
甘味剤の溶液または単シロップにＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃ
ｙＤ）包接化合物を加えて溶解、混和または懸濁する。
粉末剤あるいは細粒剤と同様の方法でドライシロップを
得ることもできる。
得ることもできる。
基剤には、芳香剤、着色剤、保存剤、安定剤、懸濁化剤
、乳化剤、粘稠剤等を加えることもできる。
、乳化剤、粘稠剤等を加えることもできる。
舌下投与剤を調製する場合には、ＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃ
ｙＤ）包接化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤も
しくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したも
のを、顆粒状にし、滑沢剤等を加えて圧縮成形する。あ
るいは、均等に混和したものを顆粒状とせずに直接圧縮
成形する。
ｙＤ）包接化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤も
しくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したも
のを、顆粒状にし、滑沢剤等を加えて圧縮成形する。あ
るいは、均等に混和したものを顆粒状とせずに直接圧縮
成形する。
直腸投与剤を調製する場合には、油脂性基剤、水溶性基
剤またはその他の適当な物質を基剤とし、必要に応じて
乳化剤、懸濁化剤等を加え、これにＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣｙＤ）包接化合物を加え、混和して均等にした後、適
当な形状とする。
剤またはその他の適当な物質を基剤とし、必要に応じて
乳化剤、懸濁化剤等を加え、これにＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣｙＤ）包接化合物を加え、混和して均等にした後、適
当な形状とする。
経皮吸収製剤を調製する場合には、ＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣｙＤ）包接化合物に、脂肪、プラスチック、グリコー
ル類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁
化剤もしくはその他の適当な添加剤を原料または基剤と
して加え、混和して金賞を均等にする。あるいは、布、
高分子フィルム、不織布等よりなる支持体の上に下引剤
を塗布し、その上に、ゴム系粘着剤またはアクリル系粘
着剤等とＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＹＤ）包接化合物および
その他の適当な添加剤とを混和したものを展延し、その
上をポリエチレンフィルム等により被覆する。
ＣｙＤ）包接化合物に、脂肪、プラスチック、グリコー
ル類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁
化剤もしくはその他の適当な添加剤を原料または基剤と
して加え、混和して金賞を均等にする。あるいは、布、
高分子フィルム、不織布等よりなる支持体の上に下引剤
を塗布し、その上に、ゴム系粘着剤またはアクリル系粘
着剤等とＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＹＤ）包接化合物および
その他の適当な添加剤とを混和したものを展延し、その
上をポリエチレンフィルム等により被覆する。
注射剤を調製する場合には、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ
）包接化合物の一定量を溶剤に溶解して一定容量とする
か、この溶液を凍結乾燥し、用時溶解して用いる。また
は、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物の一定量を
とり、注射剤用の容器に密封し、用時溶解する。
）包接化合物の一定量を溶剤に溶解して一定容量とする
か、この溶液を凍結乾燥し、用時溶解して用いる。また
は、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物の一定量を
とり、注射剤用の容器に密封し、用時溶解する。
本発明のＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物を有効
成分とする消炎鎮痛剤の投与量は、病気の種類、病状の
程度、罹患者の年齢、健康状態、投与剤型等により異な
るため特定することはできないが、成人の場合、ＦＰの
量で概ね１０〜８０ｍｇ／回の割合で投与することによ
り、所望の効果を得ることができる。
成分とする消炎鎮痛剤の投与量は、病気の種類、病状の
程度、罹患者の年齢、健康状態、投与剤型等により異な
るため特定することはできないが、成人の場合、ＦＰの
量で概ね１０〜８０ｍｇ／回の割合で投与することによ
り、所望の効果を得ることができる。
［実施例］
以下、本発明の詳細な説明する。
実施例１（包接化合物の製造例）
ヒドロキシプロピル基の平均数が６．２であるＨＰ−β
−ＣｙＤ ３０ｇ （２０，１ｍｍｏりとＦＰ ３
． ０ｇ （１２，３ｍｍｏｌ）とを精製水１００ｍ１
に加え、２０〜２５℃で５日間撹拌した後、孔径０．４
５μｍのメンブランフィルタ−で濾過し、濾液を凍結乾
燥して調製物を得た。
−ＣｙＤ ３０ｇ （２０，１ｍｍｏりとＦＰ ３
． ０ｇ （１２，３ｍｍｏｌ）とを精製水１００ｍ１
に加え、２０〜２５℃で５日間撹拌した後、孔径０．４
５μｍのメンブランフィルタ−で濾過し、濾液を凍結乾
燥して調製物を得た。
このようにして得られた調製物中のＦＰとＨＰ−β−Ｃ
ｙＤとの割合を吸光度法により測定したところ、ＦＰ
１モルに対してＨＰ−β−ＣｙＤが１．９モルであっ
た。
ｙＤとの割合を吸光度法により測定したところ、ＦＰ
１モルに対してＨＰ−β−ＣｙＤが１．９モルであっ
た。
また、本調製物の粉末Ｘ線回折、赤外線吸収スペクトル
、示差走査熱量測定の結果、本調製物は包接化合物であ
ることが確認された。この粉末Ｘ線回折の結果を第１図
（ａ）に、赤外線吸収スペクトルを第２図（ａ）に、示
差走査熱量測定の結果を第３図（ａ）にそれぞれ示す。
、示差走査熱量測定の結果、本調製物は包接化合物であ
ることが確認された。この粉末Ｘ線回折の結果を第１図
（ａ）に、赤外線吸収スペクトルを第２図（ａ）に、示
差走査熱量測定の結果を第３図（ａ）にそれぞれ示す。
なお参考として、ＦＰＳＨＰ−β−ＣｙＤについての粉
末Ｘ線回折の結果を第１図（ｂ）、（Ｃ）に、赤外線吸
収スペクトルを第２図（ｂ）、（Ｃ）に、示差走査熱量
測定の結果を第３図（ｂ）、（Ｃ）に、それぞれ示し、
ＦＰとＨＰ−β−ＣＹＤとの物理的混合物の示差走査熱
量測定の結果を第３図（ｄ）に示す。
末Ｘ線回折の結果を第１図（ｂ）、（Ｃ）に、赤外線吸
収スペクトルを第２図（ｂ）、（Ｃ）に、示差走査熱量
測定の結果を第３図（ｂ）、（Ｃ）に、それぞれ示し、
ＦＰとＨＰ−β−ＣＹＤとの物理的混合物の示差走査熱
量測定の結果を第３図（ｄ）に示す。
実施例２．３（包接化合物の製造例）
ヒドロキシプロピル基の平均数が４．３であるＨＰ−β
−ｃｙｐ （実施例２）およびヒドロキシプロピル基の
平均数が７．４であるＨＰ−β−ＣｙＤ（実施例３）を
用いた以外は実施例１と同様にして、ＦＰ １モルに
対するＨＰ−β−ＣｙＤの量が２．３モルである包接化
合物（実施例２）および２．１モルである包接化合物（
実施例３）を得た。
−ｃｙｐ （実施例２）およびヒドロキシプロピル基の
平均数が７．４であるＨＰ−β−ＣｙＤ（実施例３）を
用いた以外は実施例１と同様にして、ＦＰ １モルに
対するＨＰ−β−ＣｙＤの量が２．３モルである包接化
合物（実施例２）および２．１モルである包接化合物（
実施例３）を得た。
包接化合物の溶解度試験
実施例１〜３で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包
接化合物の水（２５℃）に対する溶解度を測定したとこ
ろ、ＦＰの溶解度に換算した値で、４５０００〜５５０
００．ｃｚｇ／ｍｌという高い値が得られ、いずれの実
施例で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物
も、水溶性に優れていることが確認された。
接化合物の水（２５℃）に対する溶解度を測定したとこ
ろ、ＦＰの溶解度に換算した値で、４５０００〜５５０
００．ｃｚｇ／ｍｌという高い値が得られ、いずれの実
施例で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物
も、水溶性に優れていることが確認された。
なお、比較のため、ＦＰ−（α−ＣｙＤ）包接化合物、
ＦＰ−（β−ＣｙＤ）包接化合物、ＦＰ−（γ−ＣｙＤ
）包接化合物およびＦＰ単独の水（２５℃）に対する溶
解度を測定したところ、ＦＰの溶解度に換算した値で、
１０〜７５０μｇ／ｍｌであり、実施例１〜３の各ＦＰ
−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物の水（２５°Ｃ）に
対する溶解度に比べて著しく低い値であった。
ＦＰ−（β−ＣｙＤ）包接化合物、ＦＰ−（γ−ＣｙＤ
）包接化合物およびＦＰ単独の水（２５℃）に対する溶
解度を測定したところ、ＦＰの溶解度に換算した値で、
１０〜７５０μｇ／ｍｌであり、実施例１〜３の各ＦＰ
−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）包接化合物の水（２５°Ｃ）に
対する溶解度に比べて著しく低い値であった。
これらの測定結果を表−１に示す。
（以下、余白）
均数を表す。
実施例４（錠剤の製剤例）
実施例１て得られた、ヒドロキンプロピル基の平均数が
６．２のＨＰ−β−ＣｙＤを用いたＦＰ（ＨＰ−β−Ｃ
ＹＤ）包接化合物［以下、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）
（６，２）と称す］を打錠して、１錠（２５５ｍｇ）中
にＦＰを２０ｍｇ含有するＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）
（６，２）錠剤を得た。
６．２のＨＰ−β−ＣｙＤを用いたＦＰ（ＨＰ−β−Ｃ
ＹＤ）包接化合物［以下、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）
（６，２）と称す］を打錠して、１錠（２５５ｍｇ）中
にＦＰを２０ｍｇ含有するＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）
（６，２）錠剤を得た。
錠剤の溶出試験
実施例４で得られた錠剤の溶出試、験を、日周溶出試験
法のパドル法に基づき、試験液として日局第１液（ｐ
Ｈ１，２）および日局第２液（ｐＨ６゜８）を用いて、
試、験液量９００ｍ１．パドル回転数１１００ｒｐで行
った。この結果を第４図（ｐＨ１゜２）および第５図（
ｐＨ６，８）に示す。
法のパドル法に基づき、試験液として日局第１液（ｐ
Ｈ１，２）および日局第２液（ｐＨ６゜８）を用いて、
試、験液量９００ｍ１．パドル回転数１１００ｒｐで行
った。この結果を第４図（ｐＨ１゜２）および第５図（
ｐＨ６，８）に示す。
なお、比較のため、１錠（１１８ｍｇ）中にＦＰを２０
ｍｇ含有するＦＰ−（β−ＣｙＤ）錠剤、１錠（１３３
ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有するＦＰ−（ＤＭ−β−
ＣｙＤ）錠剤および２０ｍｇのＦＰと４８ｍｇの結晶セ
ルロースと５２ｍｇの乳糖とからなるＦＰ錠剤の溶出試
験を同様にして行った。この結果も第４図（、ｐＨ１，
２）および第５図（ｐＨ６，８）に示す。
ｍｇ含有するＦＰ−（β−ＣｙＤ）錠剤、１錠（１３３
ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有するＦＰ−（ＤＭ−β−
ＣｙＤ）錠剤および２０ｍｇのＦＰと４８ｍｇの結晶セ
ルロースと５２ｍｇの乳糖とからなるＦＰ錠剤の溶出試
験を同様にして行った。この結果も第４図（、ｐＨ１，
２）および第５図（ｐＨ６，８）に示す。
第４図および第５図から明らかなように、実施例４で得
られたＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃｙ Ｄ） （６゜２）錠
剤の溶出速度は、比較のためのＦＰ−（β−ＣｙＤ）錠
剤、ＦＰ−（ＤＭ−β−ＣｙＤ）錠剤およびＦＰ錠剤よ
り極めて速く、かつｐＨ依存性を示さなかった。
られたＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃｙ Ｄ） （６゜２）錠
剤の溶出速度は、比較のためのＦＰ−（β−ＣｙＤ）錠
剤、ＦＰ−（ＤＭ−β−ＣｙＤ）錠剤およびＦＰ錠剤よ
り極めて速く、かつｐＨ依存性を示さなかった。
錠剤の血漿中濃度推移試験
実施例４で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，
２）錠剤２錠を、ヒトに舌下投与および経口投与して、
ＦＰの血漿中濃度の時間的推移を測定した。この結果を
第６図に示す。
２）錠剤２錠を、ヒトに舌下投与および経口投与して、
ＦＰの血漿中濃度の時間的推移を測定した。この結果を
第６図に示す。
なお、比較の１こめ、２０ｍｇのＦＰと４８ｍｇの結晶
セルロースと５２ｍｇの乳糖とからなるＦＰ錠剤２錠を
ヒトに舌下投与および経口投与した場合の、ＦＰの血漿
中濃度の時間的推移も測定した。この結果も第６図に示
す。
セルロースと５２ｍｇの乳糖とからなるＦＰ錠剤２錠を
ヒトに舌下投与および経口投与した場合の、ＦＰの血漿
中濃度の時間的推移も測定した。この結果も第６図に示
す。
第６図から明らかなように、実施例４で得られたＦＰ−
（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤投与後のＦＰの血
漿中濃度の時間的推移は、比較のためのＦＰ錠剤投与後
のＦＰの血漿中濃度の時間的推移に比べて、最高血漿中
濃度に到達するに必要な時間Ｔｍａｘが短く、かつ最高
血漿中濃度も高い。このことから、ＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣＹＤ）（６，２）錠剤は、舌下投与の場合および経口
投与の場合ともに、ＦＰ錠剤よりも消化管における吸収
性に優れていることが確認された。
（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤投与後のＦＰの血
漿中濃度の時間的推移は、比較のためのＦＰ錠剤投与後
のＦＰの血漿中濃度の時間的推移に比べて、最高血漿中
濃度に到達するに必要な時間Ｔｍａｘが短く、かつ最高
血漿中濃度も高い。このことから、ＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣＹＤ）（６，２）錠剤は、舌下投与の場合および経口
投与の場合ともに、ＦＰ錠剤よりも消化管における吸収
性に優れていることが確認された。
また、ＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤の舌
下投与および経口投与に際しては、刺激性および苦みは
全く認められなかったが、ＦＰ錠剤の舌下投与および経
口投与に際しては、口腔粘膜に対する刺激性および苦み
が認められた。
下投与および経口投与に際しては、刺激性および苦みは
全く認められなかったが、ＦＰ錠剤の舌下投与および経
口投与に際しては、口腔粘膜に対する刺激性および苦み
が認められた。
実施例５（半割の製剤例）
実施例１で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，
２）２５５ｍｇと、基剤として適量のウイテプゾール
Ｈ−５を用い、両者を６０°Ｃの加温下で十分に撹拌し
た後、プラスチックのモールドに流し、室温まで冷却し
て、１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有す
るＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ） （６，２）半割を調
製した。
２）２５５ｍｇと、基剤として適量のウイテプゾール
Ｈ−５を用い、両者を６０°Ｃの加温下で十分に撹拌し
た後、プラスチックのモールドに流し、室温まで冷却し
て、１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有す
るＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ） （６，２）半割を調
製した。
半割の放出試験
実施例５で得られた半割の放出試験を、日周溶出試験法
のパドル法に基づき、試験液としてｐＨ７，４のリン酸
緩衝液５００ｍ１を用い、パドル回転数１０ Ｏｒｐｍ
で行った。この結果を第７図に示す。
のパドル法に基づき、試験液としてｐＨ７，４のリン酸
緩衝液５００ｍ１を用い、パドル回転数１０ Ｏｒｐｍ
で行った。この結果を第７図に示す。
また、比較のため、１１８ｍｇのＦＰ−（β−ＣＶＤ）
と適量のウイテプゾール Ｈ−５とからなり１坐剤（２
０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有するＦＰ−（β−
ＣＶＤ）半割、１３３ｍｇのＦＰ−（ＤＭ−β−ＣＶＤ
）と適量のウイテプゾールＨ−５とからなり１坐剤（２
０００ｍｇ）中にＦＰを２０■含有するＦＰ−（ＤＭ−
β−ＣＶＤ）半割、ＦＰと適量のウイテプゾール Ｈ−
５とからなり１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍ
ｇ含有するＦＰ坐半割放出試験も同様にして行った。こ
の結果も第７図に示す。
と適量のウイテプゾール Ｈ−５とからなり１坐剤（２
０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有するＦＰ−（β−
ＣＶＤ）半割、１３３ｍｇのＦＰ−（ＤＭ−β−ＣＶＤ
）と適量のウイテプゾールＨ−５とからなり１坐剤（２
０００ｍｇ）中にＦＰを２０■含有するＦＰ−（ＤＭ−
β−ＣＶＤ）半割、ＦＰと適量のウイテプゾール Ｈ−
５とからなり１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍ
ｇ含有するＦＰ坐半割放出試験も同様にして行った。こ
の結果も第７図に示す。
第７図から明らかなように、実施例５で得られたＦＰ−
（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２）半割の放出速度は、比
較のためのＦＰ−（β−ＣＶＤ）半割、ＦＰ−（ＤＭ−
β−ＣＶＤ）半割およびＦＰの放出速度に比べて速かっ
た。
（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２）半割の放出速度は、比
較のためのＦＰ−（β−ＣＶＤ）半割、ＦＰ−（ＤＭ−
β−ＣＶＤ）半割およびＦＰの放出速度に比べて速かっ
た。
半割の局所刺激性試験
実施例５で得られた、ＦＰ １モルに対する（ＨＰ−
β−ＣＶＤ）（６，２）の量が１．９モルであるＦＰ−
（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２）半割を直腸に投与して
、局所刺激性試験を行った。
β−ＣＶＤ）（６，２）の量が１．９モルであるＦＰ−
（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２）半割を直腸に投与して
、局所刺激性試験を行った。
この試験結果を表−２に示す。
なお、比較のため、ＦＰ １モルに対する（ＨＰ−β
−ＣＶＤ）（６，２）の量が本発明の範囲外の０．８モ
ルであるＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２）包接化
合物を調製し、その１１９ｍｇと適量のウイテプゾール
Ｈ−５を用い、両者を６０℃の加温下で十分に撹拌し
た後、プラスチックのモールドに流し、室温まで冷却し
て、１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有す
る、比較のためのＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２
）半割を調製し、この半割の局所刺激性試験を同様にし
て行った。さらに、ＦＰと適量のウイテブゾール Ｈ−
５とからなり１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍ
ｇ含有するＦＰ坐半割局所刺激性試験も同様にして行っ
た。これらの試験結果も表−２に示す。
−ＣＶＤ）（６，２）の量が本発明の範囲外の０．８モ
ルであるＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２）包接化
合物を調製し、その１１９ｍｇと適量のウイテプゾール
Ｈ−５を用い、両者を６０℃の加温下で十分に撹拌し
た後、プラスチックのモールドに流し、室温まで冷却し
て、１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍｇ含有す
る、比較のためのＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶＤ）（６，２
）半割を調製し、この半割の局所刺激性試験を同様にし
て行った。さらに、ＦＰと適量のウイテブゾール Ｈ−
５とからなり１坐剤（２０００ｍｇ）中にＦＰを２０ｍ
ｇ含有するＦＰ坐半割局所刺激性試験も同様にして行っ
た。これらの試験結果も表−２に示す。
表−２から明らかなように、実施例５のＦＰ−（ＨＰ−
β−ＣＶＤ）（６，２）半割には局所刺激性がほとんど
認められなかったが、比較のためのＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣＶＤ）（６，２）半割およびＦＰ坐半割は、強い局所
刺激性が認められた。
β−ＣＶＤ）（６，２）半割には局所刺激性がほとんど
認められなかったが、比較のためのＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣＶＤ）（６，２）半割およびＦＰ坐半割は、強い局所
刺激性が認められた。
（以下、余白）
（６，２）を１．９モル含有する。
＊２：この半割はＦＰ １モルに対して（ＨＰ−β−
ＣＶＤ）（６゜２）を０．８モル含有する。
ＣＶＤ）（６゜２）を０．８モル含有する。
＊３−：全く感じない。
±：僅かに感じる。
＋：少し感じる。
＋＋：中程度感じる。
＋＋＋：強く感じる。
実施例６（注射剤の製剤例）
実施例３で得られた、ヒドロキシプロピル基の平均数が
７．４であるＨＰ−β−ＣＶＤを用いたＦＰ−（ＨＰ−
β−ＣＶＤ）包接化合物５．７８０ｇを、注射用蒸留水
１００ｍ１に溶解させ、除菌用フィルターで濾過した後
、バイアルに各１０ｍ１充填し、これを凍結乾燥して、
ＦＰを４０ｍｇ含有する用時溶解型注射剤を得た。
７．４であるＨＰ−β−ＣＶＤを用いたＦＰ−（ＨＰ−
β−ＣＶＤ）包接化合物５．７８０ｇを、注射用蒸留水
１００ｍ１に溶解させ、除菌用フィルターで濾過した後
、バイアルに各１０ｍ１充填し、これを凍結乾燥して、
ＦＰを４０ｍｇ含有する用時溶解型注射剤を得た。
［発明の効果］
以上説明したように、本発明のフルルビプロフェンのヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接化合物
は、溶解性に優れているとともに、吸収性にも優れ、か
つ刺激性はほとんど認められない。
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包接化合物
は、溶解性に優れているとともに、吸収性にも優れ、か
つ刺激性はほとんど認められない。
したがって、吸収速度が速く、吸収性に優れ、かつ安全
性に優れた消炎鎮痛剤を得ることが可能となる。
性に優れた消炎鎮痛剤を得ることが可能となる。
第１図は、実施例１で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶ
Ｄ）包接化合物等の粉末Ｘ線回折の結果を表すり゛ラフ
、第２図は、実施例１て得られたＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃ
ＶＤ）包接化合物等の赤外線吸収スペクトルを表すグラ
フ、第３図は、実施例１で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣｙＤ）包接化合物等の示差走査熱量測定の結果を表す
グラフ、第４図は、実施例４で得られたＦＰ−（ＨＰ−
β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤等の、ｐＨ１，２における
溶出試、験を表すグラフ、第５図は、実施例４で得られ
たＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤等の、ｐ
Ｈ６，８における溶出試験を表すグラフ、第６図は、実
施例４て得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２
）錠剤等をヒトに舌下投与および経口投与した場合のＦ
Ｐの血漿中濃度の時間的推移の測定結果を表すグラフ、
第７図は、実施例５で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶ
Ｄ）（６，２）半割等の放出試、験結果を表すグラフで
ある。
Ｄ）包接化合物等の粉末Ｘ線回折の結果を表すり゛ラフ
、第２図は、実施例１て得られたＦＰ−（ＨＰ−β−Ｃ
ＶＤ）包接化合物等の赤外線吸収スペクトルを表すグラ
フ、第３図は、実施例１で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−
ＣｙＤ）包接化合物等の示差走査熱量測定の結果を表す
グラフ、第４図は、実施例４で得られたＦＰ−（ＨＰ−
β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤等の、ｐＨ１，２における
溶出試、験を表すグラフ、第５図は、実施例４で得られ
たＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２）錠剤等の、ｐ
Ｈ６，８における溶出試験を表すグラフ、第６図は、実
施例４て得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣｙＤ）（６，２
）錠剤等をヒトに舌下投与および経口投与した場合のＦ
Ｐの血漿中濃度の時間的推移の測定結果を表すグラフ、
第７図は、実施例５で得られたＦＰ−（ＨＰ−β−ＣＶ
Ｄ）（６，２）半割等の放出試、験結果を表すグラフで
ある。
Claims (2)
- （１）フルルビプロフェンを、平均数で２〜１０のヒド
ロキシプロピル基を有するヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンで包接してなり、前記フルルビプロフ
ェン１モルに対する前記ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンの量が１〜２．５モルであることを特徴
とするフルルビプロフェンのヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン包接化合物。 - （２）請求項（１）記載のフルルビプロフェンのヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン包接化合物を有
効成分とすることを特徴とする消炎鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1138096A JPH035438A (ja) | 1989-05-31 | 1989-05-31 | フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1138096A JPH035438A (ja) | 1989-05-31 | 1989-05-31 | フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH035438A true JPH035438A (ja) | 1991-01-11 |
Family
ID=15213855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1138096A Pending JPH035438A (ja) | 1989-05-31 | 1989-05-31 | フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH035438A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05178765A (ja) * | 1991-06-21 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物 |
| JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途 |
| JPH08510232A (ja) * | 1993-05-12 | 1996-10-29 | キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー | タキソールまたはタキソテレまたはイチイ抽出物と、シクロデキストリンとから成る封入複合体、該複合体の製造及び使用 |
| JP2004525104A (ja) * | 2000-12-19 | 2004-08-19 | セフアロン・インコーポレーテツド | モダフィニルおよびシクロデキストリンの複合体 |
| JP2006521403A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | アイバックス コーポレイション | クラドリビンの経口製剤 |
| JP2006526009A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-11-16 | アイバックス コーポレイション | 改良された経口及び経粘膜デリバリーのためのクラドリビン製剤 |
| US7704975B2 (en) | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US8785418B2 (en) | 2009-04-03 | 2014-07-22 | Cephalon, Inc. | Lyophilization cakes of proteasome inhibitors |
-
1989
- 1989-05-31 JP JP1138096A patent/JPH035438A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05178765A (ja) * | 1991-06-21 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物 |
| JPH08510232A (ja) * | 1993-05-12 | 1996-10-29 | キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー | タキソールまたはタキソテレまたはイチイ抽出物と、シクロデキストリンとから成る封入複合体、該複合体の製造及び使用 |
| JPH0753396A (ja) * | 1993-08-19 | 1995-02-28 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途 |
| JP2004525104A (ja) * | 2000-12-19 | 2004-08-19 | セフアロン・インコーポレーテツド | モダフィニルおよびシクロデキストリンの複合体 |
| US7704975B2 (en) | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| JP2006521403A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | アイバックス コーポレイション | クラドリビンの経口製剤 |
| JP2006526009A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-11-16 | アイバックス コーポレイション | 改良された経口及び経粘膜デリバリーのためのクラドリビン製剤 |
| US8623408B2 (en) | 2003-03-28 | 2014-01-07 | Ares Trading S.A. | Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery |
| US8785418B2 (en) | 2009-04-03 | 2014-07-22 | Cephalon, Inc. | Lyophilization cakes of proteasome inhibitors |
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