JPH08510232A - タキソールまたはタキソテレまたはイチイ抽出物と、シクロデキストリンとから成る封入複合体、該複合体の製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、タキソールまたはタキソテレ及び（タキソール以外に他のジテルペンタキサン誘導体も含有する）Ｔ ａｘｕｓ抽出物と、シクロデキストリン誘導体またはシクロデキストリン誘導体混合物とから成る封入複合体に係わる。本発明によれば、適当なシクロデキストリン及び／またはシクロデキストリン誘導体及び／またはこれらの混合物を用いることによってタキソール及びタキサン誘導体の対水溶解度を改善することができる。本発明の封入複合体は、水性媒質中で製造するか、固体形態に製造するか、または高エネルギー微粉砕によって製造することが可能である。本発明による医薬組成物は癌治療において際立った重要性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】タキソールまたはタキソテレまたはイチイ抽出物と、シクロデキストリンとから 成る封入複合体、該複合体の製造及び使用 本発明は、タキソール即ち｛２ａＲ−［２ａα，４β；４αβ，６β，９α（ αＲ＊，βＳ＊），１１α−１２α，１２ａα，１２ｂα］｝−β−（ベンゾイ ルアミノ）−α−ヒドロキシベンゼン−プロパン酸６，１２−ｂ−ビス（アセチ ルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９， １０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ− ４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ− シクロデカ［３，４］−ベンズ−［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステル、 またはタキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ；ブトキシカルボニル−１０−デアセチル −Ｎ−デベンゾイルタキソール）、及び［タキソール以外にセファロマンニン（ ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）、１０−デアセチル−タキソール、デアセチル バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎｅ）−ＩＩＩ、バッカチン−ＩＩＩ、シンナモイ ル−タキシシン（ｔａｘｉｃｉｎｅｓ）、タクスシン（ｔａｘｕｓｉｎｅ）とい った他のジテルペン タキサン誘導体も含有する］イチイ（Ｔａｘｕｓ目）抽出物と、シクロデキスト リン誘導体またはシクロデキストリン誘導体混合物とから成る封入複合体に係わ る。 タキソールがかなり有望な生物学的有効性及び高い抗癌活性を示すとしても、 この物質を治療に適用するには多くの困難が伴う。 −タキサン類は非常に僅かしか水に溶解し得ず、例えばタキソールの水への溶解 度は２５℃において０．５５〜０．５９μｇ／ｍｌである（Ｃｙｃｌｏｌａｂに おいて測定）。 −タキソールは光及びｐＨに対して非常に敏感であり、その分解時には生物学的 に不活性な物質が生成する。 −薬理学においてタキソールに帰せられる成果は、細胞毒溶媒（Ｃｒｅｍｏｐｈ ｏｒ ＥＬ）が用いられることから妥当性が疑われる（Ｊ．Ｎ．Ｄｅｎｉｓ，Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０ ，ｐ．５９１７，１９８８；Ｍ．Ｌ．Ｆｊａ ｅｌｌｓｋｏｇ等，Ｌａｎｃｅｔ ３４２，ｐ．８７３，１９９３；及びＬ．Ｗ ｅｂｓｔｅｒ等，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８５，ｐ．１６８５ ， １９９３）。 上述のような欠点を改良する方法は多数知られている。 −可溶化剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬと無水エタノールとの１：１混合物；Ｎ ａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＰＡＣＬＩＴＡＸＥＬ Ｄｏｃｕ ｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を使用する。 −ホスファチジル−エタノールアミンを用いて化学的に改変した微小ミセルを形 成する（Ｌｉｐｉｄ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．所有のヨーロッパ特 許第１１８ ３１６号）。 −溶解度改善剤としてエタノールとポリソルベートとの混合物を用いる（Ｒｈｏ ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ所有のヨーロッパ特許第５２２ ９３６号及 び同第５２２ ９３７号）。 −リポソーム型タキソール製剤を用いる（例えばＲ．Ａｑｕｉｌａｒ及びＲ．Ｒ ａｆａｅｌｌｏｆｆの国際特許出願公開第９３／１８７５１号；及びＭ．Ｈ．Ａ ｌｋａｎ等，Ｊ．Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３，ｐ．４２，１９９ ３）。 タキソールの対水溶解度を合成誘導体の製造によって高 める試みも幾つか為された（例えばＨ．Ｚｈａｏ等，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５ ４ ，６，ｐ．１６０７，１９９１；Ｄ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ及びＹ．Ｙ．Ｘａ ｎｇのヨーロッパ特許第５３７ ９０５号； 及びＨ．Ｍ．Ｄｅｕｔｓｃｈ等の米国特許第５，１５７，０４９号）。 化学的に改変して可溶性を高めたタキソール誘導体の生物学的有効性は好まし くない方へ変化し、ほとんどの場合多剤耐性が上昇傾向を示し、また生物への作 用である細胞毒性は低下する。 タキソールを非経口的に適用する際の難点を解決するべく、改善された対水溶 解度を有するタキソールプロドラッグの合成も行なわれた（Ａ．Ｍａｔｔｈｅｗ 等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１，ｐ．１４５，１９９２）。 タキソールをマイクロカプセルに封入することにより、Ｂａｒｔｏｌｉ等はタ キソールの通常低い安定性を改善しようとした（Ｈ．Ｂａｒｔｏｌｉ等，Ｊ．Ｍ ｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ７ ，２，ｐ．１９１，１９９０）。 特に非経口医薬品の製造には多くの困難が有り、なぜならかなり親油性である ジテルペノイド型のタキサン誘導体は、たとえ大量の界面活性剤、及び水と有機 溶媒との混合物を存在させたとしても適当かつ安定な濃縮溶液の形態に配合する ことはできないからである（Ｂ．Ｔａｒｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．４，２，ｐ． １６２，１９８７）。 今日、（例えばｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈ ｅａｌｔｈ及びｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ に）公式に登録された非経口投与用のタキソール製剤は、混合比１：１のポリオ キシエチル化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）及びエタノールを分散媒と する６ｍｇ／ｍｌ濃縮乳濁液として調製され、この乳濁液は適用時１０倍に稀釈 しなければならない。上記のような非経口投与用製剤の適用には多くの不愉快な 副作用が伴い、なかでも最も重大であるのは、非経口投与ではほとんど許容しが たいＣｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬを用いることによって惹起される重篤なアレルギー 性副作用である。そのうえ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ−エタノール溶媒中で調 製されたタキソール製剤は透明 な溶液ではなく、僅かに乳白色をしており（Ｌ．Ａ．Ｔｒｉｓｓｅｌ，Ａｍ．Ｊ ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．５０ ，ｐ．３００，１９９３）、該製剤を他の何等か の医薬と共に稀釈または適用すると沈澱が生じる恐れが有る。 日本で開かれた或る会議では、エタノール及び酢酸エチルと共に用いたグリコ シル−及びマルトシル−β−シクロデキストリンがタキソールの溶解度を２０〜 １１０μｇ／ｍｌまで上昇させたことが報告された（Ｋ．Ｍｉｋｕｎｉ等，１９ ９３）。 本発明によれば、タキソール及びタキサン誘導体の対水溶解度は、適当なシク ロデキストリン及び／またはシクロデキストリン誘導体及び／またはこれらの混 合物をタキソールとシクロデキストリンとの化学結合が一切生じないようにして 用いることにより改善できる。 本発明の封入複合体は、 ａ）タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物を水性媒質中でシクロ デキストリン誘導体と反応させ、混合物から複合体をそれ自体公知の手段によっ て単離すること、 ｂ）タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物を固体形態のシクロデ キストリン誘導体と反応させること、 ｃ）タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物をシクロデキストリン 誘導体と共に高エネルギー微粉砕すること によって製造し得る。 混合物からの複合体の単離は濾過、遠心、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥によ って行ない得る。 タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物をシクロデキストリン誘 導体と共に高エネルギー微粉砕することは、ハンガリー特許出願公開第Ｔ／５２ ３６６号において説明または言及されているようにして可能である。 シクロデキストリン誘導体としては、好ましくはヘプタキス−２，６−Ｏ−ジ メチル−β−シクロデキストリン、 ランダムメチル化β−シクロデキストリン、 スクシニル−メチル−β−シクロデキストリン、 ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、 可溶性アニオン性β−シクロデキストリンポリマー（ＣＤｐＳＩ）、 β−シクロデキストリン、 γ−シクロデキストリン を用い得る。 本発明の封入複合体のうち、タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽 出物と ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン、 ランダムメチル化β−シクロデキストリン、 スクシニル−メチル−β−シクロデキストリン とから成るものなど幾つかは改善された対水溶解度及び安定性を有し、従って医 薬組成物の活性成分として用い得る。 活性成分としてタキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物とシクロ デキストリン誘導体、好ましくはヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シク ロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、スクシニル−メチ ル−β−シクロデキストリンとから成る封入複合体を有効量で含有し、かつ通常 の医薬用増量剤、稀釈剤その他の補助物質を含有する本発明の医薬組成物はそれ 自体公知の方法で製造することができる。 上記以外の本発明の封入複合体で、タキソールまたはタ キソテレまたはＴａｘｕｓ目抽出物と ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、 可溶性アニオン性β−シクロデキストリンポリマー（ＣＤＰＳＩ）、 β−シクロデキストリン、 γ−シクロデキストリン とから成るものなどの対水溶解度は改善されないか、またはさほど改善されない が、このような封入複合体は例えばタキソール産生細胞の発酵物からタキソール を抽出するのに用い得る。 本発明を、以下の非限定的実施例によって説明する。実施例１ １１．６ｍｇのタキソール（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，ＵＳ Ａ）を１０ｍβのヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン の４０％水溶液中で室温で３０分間処理し、僅かに濁った溶液を得る。この溶液 を滅菌０．２２μｍ酢酸セルロース膜フィルターで濾過して、溶解タキソール濃 度が９９２〜１０００μｇ／ｍｌである透明なタキソール水溶液を得る（上記処 理を行なわなかった場合、２５℃でのタキソールの対水溶解度 は０．５５〜０．５９μｇ／ｍｌである）。 滅菌濾過によって得られた透明なタキソール水溶液は通常の条件下に８週間、 変質させることなく貯蔵可能である。 上記タキソール水溶液を凍結乾燥すると３．９４ｇの白色でほぼ非晶質の固体 生成物が得られ、この生成物は水と接触させれば再溶解可能である。再構成溶液 は１０００μｇ／ｍｌの溶解タキソールを含有し、この溶液のｐＨは５．７〜６ ．２となる。固体状態の封入複合体の存在は、Ｘ線粉末回折測定及び示差走査熱 量測定によって確認した。実施例２ ランダムメチル化β−シクロデキストリン（平均置換度＝１．８）を生理的緩 衝食塩液（ｐＨ７．６）に様々な濃度で溶解させ、得られた溶液をタキソール基 質と共に室温で１２時間インキュベートした。各試料にはタキソールを５ｍｇ／ ｍｌの初期濃度で含有させた。平衡後の懸濁液を膜濾過し、溶解したタキソール に関してＨＰＬＣによってアッセイした。得られた溶解度データを表１に示す。 この溶解度上昇は、溶液中でタキソールとメチル化βＣＤとの複合体が形成さ れたことを示すものであり、なぜならグルコースは溶解度の上昇を一切惹起しな かったからである。実施例３ タキソールを、実施例２に述べたのと同様の方法でスルホプロピルオキシ−β −シクロデキストリンの存在下に可溶化した。スルホプロピルオキシ−β−シク ロデキストリンは試験条件（２５℃、水中、中性ｐＨ）の下でタキソールの可溶 化に適当とは判明せず、それどころかこの誘導体は溶液中のタキソールと負の相 互作用をすることが判明し、この相互作用に起因してタキソールは分解し、未知 の生成物となることが明らかとなった。実施例４ 水溶性アニオン性β−シクロデキストリンポリマー（エピクロロヒドリン架橋 カルボキシメチル化β−シクロデキストリン；略号ＣＤＰＳＩ）は、メチル化β −シクロデキストリンほどは強力でない可溶化剤であることが判明した。溶解度 上昇を表２に示す。 実施例５ タキソールを、２−ヒドロキシプロピル化したβ−シクロデキストリン（ＨＰ ＢＣＤ）を用いて可溶化した。ＨＰＢＣＤ溶液が達成した溶解度上昇を表３に示 す。 実施例６ 酸官能基を有するメチル化β−シクロデキストリンであるモノスクシニル−メ チル−β−シクロデキストリンは、タキソールの対水溶解度を改善する強力な可 溶化剤であることが判明した。１ｍｌのスクシニル−メチル−β−シクロデキス トリンの１０％水溶液にタキソールを加え、これを室温で１２時間攪拌した。懸 濁液を濾過し、溶解したタキソールをＨＰＬＣによって測定した。スクシニル− メチル−βＣＤの１０％水溶液に溶解したタキソールの濃度は２４４μｇ／ｍｌ であったが、スクシニル−メチル−βＣＤの４０％溶液にはタキソールが９９３ μｇ／ｍｌの濃度で溶解し得た。即ち、モノスクシニル−メチル−β−シクロデ キストリンの可溶化力はヘプタキス−２，６−ジ−Ｏ −メチル化−β−シクロデキストリンのものにほぼ匹敵するほど大きかった。実施例７ ８．５ｍｇのタキソールと２６．６ｍｇのヘプタキス−２，６−ジ−Ｏ−メチ ル化−β−シクロデキストリン（モル比約１：２）とを一緒に、エタノール：水 の１：２混合物０．２５ｍｌの存在下に激しく磨砕して均質なクリームを得た。 湿潤なクリームを重量が一定となるまで風乾し、粉末状とした。得られた白色の 固体は２１．８％のタキソールを含有した。実施例７による生成物に由来する捕 捉タキソールのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解特性は複合体化していないタキソールのも のを著しく、即ち１２０〜１２４倍上回ることが判明した。そのうえ、この実施 例の配合物では該配合物中のタキソールの化学的及び熱的安定性も改善された。実施例８ ８．５ｍｇのタキソール及び５２．９ｍｇのγ−シクロデキストリンを２．５ ｍｌの３３％（ｖ／ｖ）水性エタノールに加え、これを６時間激しく攪拌した。 凍結乾燥によって溶媒を除去すると白色の微晶質生成物が得られる。この タキソール／γ−シクロデキストリン配合物中のタキソールは、熱分析によって 確認したところ、熱に対して改善された安定性を有した。実施例８による複合体 のＤＳＣパターン上では吸熱熱流の徴候がタキソール融解範囲内に検出されず、 このことは薬物が複合体状となったことを示している。結晶質のタキソール／γ ＣＤ配合物は直接錠剤に成形するのに適することが判明した。新規な結晶格子が 形成されるという事実もＸ線回折測定によって確認した。 タキソールとγＣＤとの相互作用は溶解度の上昇を全くもたらさず、それどこ ろかγＣＤの作用は正に反対であった。即ち、γＣＤ水溶液は［例えばＴａｘｕ ｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ の幹の根元の樹皮（ｇｒｏｕｎｄ ｓｔｅｍｂａｒｋ ）に由来する］多成分混合物からタキソールを安定な結晶質複合体の形成によっ て取り出し得、前記複合体からは捕捉されたタキソールの再抽出が可能である。実施例９ ２．５ｍｌの水−エタノール１：２混合物中で５０ｍｇのβ−シクロデキスト リンと８．５ｍｇのタキソールとを室温で１２時間反応させた。噴霧乾燥または 凍結乾燥により溶媒を除去して白色の微晶質固体を得たが、この固体は 新規な結晶状態を有すること、即ち封入複合体であることがＸ線粉末回折によっ て明らかとなった。固体のタキソール／β−シクロデキストリン配合物は直接錠 剤に成形するのに適することが判明した。βＣＤとの配合物に由来するタキソー ルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解速度は、水中とｐＨ７．６の緩衝液中との両方におい て遊離タキソールのものより優れるという結果が得られた。実施例１０ ２．５ｍｇの合成タキソール類似体であるタキソテレ（ブトキシカルボニル− １０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルタキソール）を１ｍｌのランダムメチル化 β−シクロデキストリンの４０％水溶液（ＤＳ＝１．８）に加え、これを２５℃ で１２時間激しく攪拌することによって前記タキソテレを可溶化した。このよう にして実現した溶解度上昇は水中で、遊離の上記タキソール誘導体のものの８５ ０倍であった。実施例１０による凍結乾燥生成物は白色の非晶質粉末であり、こ の粉末は通常の条件下に良好な湿潤性と改善された対水溶解度とを示した。メチ ル化β−シクロデキストリンが実現した溶解度上昇は、溶液中に封入複合体が存 在することを証明した（同一濃度のグルコースはタ キソテレの溶解度を改善しなかった）。実施例１１ タキソール及び本発明による可溶化剤、即ち１０ｍｇのタキソール（Ｓｉｇｍ ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｎｏ．Ｔ−７４０２，Ｌｏｔ．Ｎｏ．２３Ｈ０４６４ ）、及び １０ｍｌの結晶質ヘプタキス−２，６−ジ−Ｏ−メチル／β−シクロデキストリ ンの４０％水溶液 を含有する稀釈可能な濃縮溶液を、光から保護しながら窒素下に１２時間攪拌す る。得られた透明な溶液を０．２２μｍ膜で滅菌濾過し、滅菌注射用アンプルに 入れて封止する。この滅菌溶液は生理的に許容可能な稀釈剤で所望濃度に稀釈し てから用い得、また２ヵ月間安定である（２５℃で６０日間貯蔵後の溶液中の活 性成分の損失は３％未満であった）。実施例１２ １ｍｇのタキソール（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｎｏ．Ｔ−７４０２ ，Ｌｏｔ．Ｎｏ．２３Ｈ０４６４）を１ｍｌの４０％ランダムメチル化β−シク ロデキストリンに溶解させ、この溶液を２５ｍｇのメチルセルロースと ３０分間徹底的に混合して無色透明の局所適用用ゲルを得ることにより、タキソ ール含有ヒドロゲルを調製する。このゲルはヒトの皮膚に対する刺激性を持たず 、かつ溶解したタキソールを十分保持する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ビクモン，アンドラーシユネ ハンガリー国、ハー―1026・ブダペシユ ト、エンドローデイ・エシユ・ウツツア・ 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．タキソール即ち｛２ａＲ−［２ａα，４β；４αβ，６β，９α（αＲ＊， βＳ＊），１１α−１２α，１２ａα，１２ｂα］｝−β−（ベンゾイルアミノ ）−α−ヒドロキシベンゼン−プロパン酸６，１２−ｂ−ビス（アセチルオキシ ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１ １，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８ ，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデ カ［３，４］−ベンズ−［１，２−ｂ］オキセト−９−イルエステル、またはタ キソテレ（ブトキシカルボニル−１０−デアセチル−Ｎ−デベンゾイルタキソー ル）、またはＴａｘｕｓ抽出物と、シクロデキストリン誘導体とから成る封入複 合体。 ２．タキソールとシクロデキストリン誘導体との封入複合体。 ３．タキソール以外にセファロマンニン、１０−デアセチル−タキソール、デア セチルバッカチン−ＩＩＩ、バッカチン−ＩＩＩ、シンナモイル−タキシシン、 タクスシン等といった他のジテルペンタキサン誘導体も含有するＴａｘ ｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ 無溶媒抽出物とシクロデキストリン誘導体との封入 複合体。 ４．改善された対水溶解度及び安定性を有する、タキソールまたはタキソテレま たはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出物とヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメ チル−β−シクロデキストリンとから成る封入複合体。 ５．改善された対水溶解度及び安定性を有する、タキソールまたはタキソテレま たはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出物とランダムメチル化β−シクロデ キストリンとから成る封入複合体。 ６．改善された対水溶解度及び安定性を有する、タキソールまたはタキソテレま たはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出物とスクシニル−メチル−β−シク ロデキストリンとから成る封入複合体。 ７．タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出 物と２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとから成る封入複合体。 ８．タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出 物と、平均分子量３６０００〜３８０００の可溶性アニオン性β−シクロデキス トリンポリマ ー（ＣＤＰＳＩ）とから成る封入複合体。 ９．タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出 物とβ−シクロデキストリンとから成る封入複合体。 １０．タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽 出物とγ−シクロデキストリンとから成る封入複合体。 １１．タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽 出物とシクロデキストリン誘導体とから成る封入複合体を製造する方法であって 、 ａ）タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出 物を水性媒質中でシクロデキストリン誘導体と反応させ、混合物から複合体をそ れ自体公知の手段によって単離すること、 ｂ）タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出 物を固体形態のシクロデキストリン誘導体と反応させること、 ｃ）タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ抽出 物をシクロデキストリン誘導体と共に高エネルギー微粉砕すること を含む方法。 １２．混合物から複合体を濾過、遠心、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥によって 単離することを特徴とする請求項１１に記載の方法。 １３．活性成分としてタキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物とシ クロデキストリン誘導体、好ましくはヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β− シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、スクシニル− メチル−β−シクロデキストリンとから成る封入複合体を有効量で含有し、かつ 通常の医薬用増量剤、稀釈剤その他の補助物質を含有する医薬組成物。 １４．ヒトの癌を経口で、また非経口で治療する方法であって、タキソールまた はタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物とシクロデキストリン誘導体、好ましくは ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル 化β−シクロデキストリン、スクシニル−メチル−β−シクロデキストリンとか ら成る封入複合体を有効量でヒトに投与することを含む方法。 １５．タキソールまたはタキソテレまたはＴａｘｕｓ抽出物とシクロデキストリ ン誘導体、好ましくは２−ヒドロキ シプロピル−β−シクロデキストリン、可溶性アニオン性β−シクロデキストリ ンポリマー、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、最も好ましく はγ−シクロデキストリンとから成る封入複合体の、タキソール産生細胞培養物 の発酵ブイヨンからタキソールを抽出するための使用。