JPH05178765A

JPH05178765A - 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物

Info

Publication number: JPH05178765A
Application number: JP4159246A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Uda; 良明宇田; Yoko Nishida; 陽子西田; Tairyo Ogawa; 泰亮小川
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-06-18
Publication date: 1993-07-20
Anticipated expiration: 2016-06-18
Also published as: JP3176716B2

Abstract

(57)【要約】【目的】難水溶性薬物の水溶性を高める。【構成】難水溶性薬物、シクロデキストリンおよび
０.１〜１０重量％の水溶性有機溶媒を含有する医薬用
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シクロデキストリン組
成物およびその製造方法に関する。より詳しくは、本発
明においては、水溶性有機溶媒に溶解させた難水溶性薬
物とシクロデキストリンとの複合体を形成し、難水溶性
薬物の溶解性および安定性を高める。この複合体は医薬
用組成物、特に注射用製剤に有用である。

【０００２】

【従来の技術】難水溶性薬物のシクロデキストリンへの
複合体または包接体を形成する従来の方法としては、薬
物とシクロデキストリンの飽和水溶液を冷却し、複合体
を沈澱させる方法、薬物とシクロデキストリンの水溶液
を凍結乾燥する方法［エム・クロズミ（Ｍ．Ｋurozum
i）ら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、２３、１４２１(１９
７５)］、混合粉砕法［ワイ・ナカイ（Ｙ．Ｎakai）
ら、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．、２６、２４１９(１９７
８)］などがある。しかし、これらの方法で得られる難
水溶性薬物とシクロデキストリンとの複合体の溶解性は
それほど高いものではなく、注射剤に適用するには溶解
性が不十分である。またときとして、薬物の安定性がか
えってわるくなる場合がある。

【０００３】

【問題を解決しようとする課題】難水溶性薬物の溶解性
をより高め、さらには安定性をも向上させることによっ
て、注射用製剤に適用可能な組成物を開発することにあ
る。

【０００４】

【問題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは難水溶性薬物の水に対する溶解性を上げる
ために鋭意研究を行った。その結果、難水溶性の薬物を
水溶性有機溶媒に溶解し、一方、シクロデキストリンを
水に溶解して、この水溶性有機溶媒の溶液にシクロデキ
ストリン水溶液を徐々に添加すると、時として水溶液添
加中に一度は白濁するが、なおも水溶液を添加すると澄
明な溶液となることが判明した。この液から水溶性有機
溶媒および水を気化させ留去することによって粉末状の
組成物を得ることができる。この得られた組成物は多く
の場合、シクロデキストリンとの包接体を形成してい
る。この組成物の水に対する溶解度は非常に高く、従来
の技術で得られる組成物と比較すると３〜５０倍も高い
こと、また溶解速度も速いこと、さらに、特定のシクロ
デキストリンを選択すると不安定な薬物を安定化できる
ことを見いだしこの発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、難水溶性薬物、シク
ロデキストリンおよび水溶性有機溶媒からなる医薬用組
成物を提供するものである。本発明の組成物は、難水溶
性薬物、シクロデキストリンおよび０.１〜１０重量
％、好ましくは０.１〜３重量％の水溶性有機溶媒から
なる粉末状の医薬用組成物の形態であってもよい。さら
に、本発明は、難水溶性薬物を水溶性有機溶媒に溶解
し、これをシクロデキストリンの水溶液と混合し、所望
により水溶性有機溶媒および水を留去することを特徴と
する、難水溶性薬物とシクロデキストリンの粉末状複合
体の製造方法を提供する。本発明の医薬用組成物または
複合体は、注射用製剤に適用することができる。

【０００６】本発明で用いる難水溶性薬物とは水または
緩衝液に対する溶解度が１％(w／v)以下の薬物を意味
し、それらの一般に製剤化に用いられる塩でもよい。ま
た、水溶性有機溶媒には１％(w／v)以上の溶解度をもつ
ことが望ましい。例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定
剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、抗真菌剤、抗生物質、抗高脂血
症剤等が挙げられる。抗腫瘍剤としては血管新生抑制作
用を有するフマギロール誘導体が本発明の適用には適当
である。フマギロール誘導体としては一般式

【０００７】

【化１】

【０００８】[式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ
(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ
⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、
Ｘ^-はカウンターアニオンを、mは０または１を、nは０
ないし２の整数を示す。またＲ⁵とＲ⁶とは隣接する窒素
原子もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素
または含硫黄異項環を形成していてもよく、これらの縮
環していてもよい含窒素または含硫黄異項環は置換基を
有していてもよい。)を示すか、またはＲ¹とＲ²とで結
合手を示し、Ｒ³は２−メチル−１−プロペニル基また
はイソブチル基を示し、ＡはＯまたはＮＲ⁸(式中、Ｒ⁸
は水素または置換基を有していてもよい低級アルキルも
しくはアリール基を示す。)を示し、Ｒ⁴は水素、置換基
を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
てもよいアシル基を示す。]で表されるフマギリン誘導
体またはその塩等がある。

【０００９】上記一般式(Ｉ)中、Ｒ²で示されるハロゲ
ンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。またＲ¹とＲ²とで結合手を示すときはエポキシ環を
形成する。

【００１０】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)などが挙げられる。

【００１１】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、テトラゾリルなど)など
が挙げられる。該複素環基は、炭素原子の他に１〜３個
のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を含んでい
てもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、シ
クロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環基(例、８−
キノリル、８−プリニルなど)などを形成していてもよ
い。

【００１２】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素異項環としては、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環の含窒素異項環(例、ピロ
リジン−１−イル、ピペラジノ、モルホリノ、ピペラジ
ン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ⁵とＲ⁶とが隣
接する硫黄原子と共に形成していてもよい含硫黄異項環
としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘテロ原子（例、
窒素、酸素、硫黄など）を含んでいてもよい４〜７員環
の含硫黄異項環(例、テトラヒドロチオフェン−１−イ
ル、１,４−チオキサン−１−イルなど)などが挙げられ
る。

【００１３】Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄異項
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と縮環(縮合)し
て２環性縮合環基(例、イソインドリン−２−イル、２
−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン
−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−１
−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−１−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ[３,４−
c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,４
−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,
４−d]ピリダジン−６−イルなど)などを形成していて
もよい。

【００１４】Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど)などが挙げられる。
Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよいアリール基の
アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基
(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。

【００１５】Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、上記したＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。なお、Ｒ⁴で表される炭化水素基
がアルケニル基のときは無置換ものが好ましい。Ｒ⁴で
示される置換基を有していてもよいアシル基としては、
置換基を有していてもよいカルボン酸アシル、スルホン
酸アシル、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファ
モイルなどの酸の残基(該当する酸より導かれるアシル
基)などが挙げられ、例えば、それぞれ置換基を有して
いてもよいアルカノイル、アロイル、複素環カルボニ
ル、カルバモイル、チオカルバモイル、アリールスルホ
ニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルなどが挙げら
れる。

【００１６】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)などが挙げられる。置換基を有していて
もよいアロイル基のアロイル基としては、炭素数７〜１
１のアロイル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２
−ナフトイルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよい複素環カルボニル基における複素環カルボニ
ル基としては、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基(例、
２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチ
ニルなど)などが挙げられる。置換基を有していてもよ
いアリールスルホニル基のアリールスルホニル基として
は、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基(例、ベン
ゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。

【００１７】置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシカルボ
ニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルなど)などが挙げられる。置換基
を有していてもよいアリールオキシカルボニル基のアリ
ールオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１１のア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)などが挙げられる。

【００１８】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい縮環していてもよい含窒素または含硫黄
異項環基、Ｒ⁸で示されるそれぞれ置換基を有していて
もよい低級アルキル基またはアリール基、およびＲ⁴で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基(アルカノイ
ル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、アリールスルホニル基、アル
キルスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシカル
ボニル基、またはアリールオキシカルボニル基)は可能
な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。

【００１９】該置換基としては、例えばＣ_1-6アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ_2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ_2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イル、４−
ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ_3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ_3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ_6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ、モノＣ_1-6アルキルアミノ基(例、メチル
アミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、ジ
Ｃ_1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど)、アジド、ニトロ、ハロゲン(例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ_6-10アリール
オキシ基(例、フェニノキシ、ナフチルオキシなど)、Ｃ
_1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオなど)、Ｃ_6-10アリールチオ基(例、フェニルチ
オ、ナフチルチオなど)、シアノ、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基(例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど)、Ｃ_7-11ア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基
(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシな
ど)、Ｃ_1-6アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイルなど)、Ｃ_7-11アロイル基(例、ベン
ゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、Ｃ
_6-10アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルな
ど)、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフ
ィニル、エチルスルフィニルなど)、Ｃ_6-10アリールス
ルフィニル基(例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチ
ルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど)、Ｃ
_1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄
など)を１〜４個含む５または６員複素環基(例、２−フ
リル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリ
ル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル、１−メチル−５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ビリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１
−メチル−５−テトラゾリルチオなど)などが挙げら
れ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性
縮合環チオ基(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キ
ノリルチオなど)を形成していてもよい。また、Ｒ⁴がそ
れぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、
もしくはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、もしくはスルファモイル基は
その窒素原子とともに含窒素異項環［例、ピロリジン−
１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１
−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニ
ルピペラジン−１−イルなどのような、窒素原子の他に
１〜３個のヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を
含んでいてもよい４〜７員環含窒素異項環など］を形成
していてもよい。

【００２０】また、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に形成していてもよい縮環していてもよ
い含窒素または含硫黄異項環基における置換基、Ｒ⁸で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基またはアリール基における置換基、およびＲ⁴で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基お
よびアシル基（例、アルカノイル基、アロイル基、複素
環カルボニル基、カルバモイル基、チオカルバモイル
基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、ス
ルファモイル基、アルコキシカルボニル基またはアリー
ルオキシカルボニル基）における置換基は、さらに置換
可能な位置に１〜３個置換基を有していてもよい。

【００２１】該置換基としては上述したごときＣ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2- ₆アルキニル基、Ｃ
_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル基、Ｃ
_6-10アリール基、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ
基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ_1-4アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_7-11アロイル基、Ｃ_6-10
アリールスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル
基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル基、５または６員複素環基、５または６員複素
環カルボニル基、５または６員複素環チオ基等が用いら
れる。

【００２２】Ｘ^-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートー
トイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオ
ネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオ
ン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンな
ど)などが挙げられる。

【００２３】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示の場合はフマギロールの絶
対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環上
の置換基の結合様式は、

【００２４】

【化２】

【００２５】場合を表す。化合物(Ｉ)が分子内に酸性置
換基(例、カルボキシルなど)あるいは塩基性置換基
(例、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
ルアミノ、含窒素異項環基など)を有する場合には、生
理学的に受容される塩として用いることもできる。生理
学的に受容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩
基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または
酸性アミノ酸との塩などが用いられる。これらの塩類を
生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属(例、ナト
リウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(例、カルシ
ウム、マグネシウムなど)などが、有機塩基としては例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシ
メチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、
無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、
リン酸などが、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸などが、塩酸性または酸性アミノ酸と
しては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。これらの塩
のうち塩基との塩(すなわち無機塩基との塩、有機塩基
との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基
中のカルボキシル基と、また酸との塩(すなわち無機酸
との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物
(Ｉ)の置換基中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、含窒素異項環基などと形
成しうる塩を意味する。

【００２６】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素異項環基もしくは含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさ
らにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチ
ルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロ
リジン−１−イリウムなど)を形成していてもよく、カ
ウンターアニオンとしては前記のＸ^-で示したカウンタ
ーアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。
化合物(Ｉ)においては、Ｒ¹とＲ²とで結合手を示すか、
Ｒ¹が水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、
Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-であることが好まし
く、とりわけＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-でＲ⁵およびＲ⁶が炭化水素
基であり、Ｘ^-がハロゲンである化合物が好ましい。Ａ
としてＯまたはＮＨが好ましく、Ｒ³として２−メチル
−１−プロペニルが好ましく、Ｒ⁴として置換基を有す
るカルバモイルまたはウレイドが好ましい。

【００２７】一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩
は、微生物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分
解産物フマギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・
エス(Ｔarbell．Ｄ．Ｓ．)ら、ジャーナルオブアメ
リカンケミカルソサイエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．)８３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用い
ることによって製造できる。その製造法、物理化学的お
よび生物学的性質は、欧州特許出願第３５９,０３６
号、欧州特許出願第３５７,０６１号、欧州特許出願第
３５４,７８７号などに詳細に記載されている。この様
な化合物(Ｉ)の好ましいものとしては、特に、６−Ｏ−
(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、６α
−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−デソキシフマ
ギロール、４−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ)−２−(１,２−エポキシ−１,５−メチル−４−ヘキ
セニル)−１−(１,３−ジヒドベンゾ(Ｃ)チオフェン−
２−イリオ)−３−メトキシシクロヘキサノールクロリ
ド等が挙げられる。

【００２８】精神安定剤としては、ジアゼパム、ロラゼ
パム、オキサゼパム等が挙げられる。抗真菌剤として
は、グリセオフルビン、ランカシジン類［Ｊ．Ａntibio
tics,３８,８７７−８８５(１９８５)]、フルクナゾー
ル等が挙げられる。抗生物質としては、セフォチアムヘ
キセチルなどが挙げられる。抗高脂血症剤としては、ク
ロフィブレート、ＡＬ−２９４［Ｃhem.Ｐharm.Ｂul
l.、３８、２７９２−２７９６（１９９０）］などが挙
げられる。難水溶性薬物のその他の例としては、ピロキ
シカム、ダイアセリン、ジルチアゼム、メゲストロール
酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェン、
ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェン、プ
ロスタグランジン類などが挙げられる。

【００２９】本発明で用いるシクロデキストリンとは６
〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖および
そのグルコースの２,３,６位の水酸基の一部あるいはす
べてを他の官能基を置換した化合物をいう。該シクロデ
キストリン(以下ＣyＤと略記することもある)の例とし
ては、一般式

【００３０】

【化３】

【００３１】[式中、xは６〜１２を満足する整数を、Ｒ
⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は個々の繰り返し単位中で同一また
は異なって、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキ
シアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシア
ルキル基あるいは糖残基を示す。]で表される化合物が
挙げられ、より具体的にはα−ＣyＤ(x＝６)、β−Ｃy
Ｄ(x＝７)、γ−ＣyＤ(x＝８)、δ−ＣyＤ(x＝９)等お
よびこれらの水酸基のエーテル誘導体である。

【００３２】Ｒ⁹〜Ｒ¹¹で示されるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ_1-4アルキ
ル基が、モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル等のモノヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基が、
ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシ
メチル、２,２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプ
ロピル等のジヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基が、カルボ
キシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２
−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基
が、糖残基としてはグルコシル基、マルトシル基、パノ
シル基などが用いられる。

【００３３】これらのシクロデキストリンは１種類でも
よく、また、２種類以上混合して使用してもよい。なか
でも水に対する溶解度の高いシクロデキストリンが好ま
れて用いられる。とりわけジヒドロキシプロピル誘導
体、およびマルトシル誘導体が好ましく用いられる。シ
クロデキストリンの使用量は難水溶性薬物に対してモル
比で１〜５倍モルが好ましい。１.２〜２.５倍モルがよ
り好ましく用いられる。本発明の組成物の形態としては
一般に、薬物は個体状態の方が安定であり、共存するエ
チルアルコールおよび水を留去させ粉末とするのが好ま
しい。留去する方法としては凍結乾燥、あるいは減圧乾
燥、時としては常圧での気化が挙げられる。薬物の安定
化のためには凍結後乾燥する凍結乾燥あるいは凍結減圧
乾燥が適当である。

【００３４】本発明で用いられる水溶性有機溶媒として
は、例えば注射用投与製剤を目的とした品質のものが使
用される。粉末化した組成物中の水溶性有機溶媒の含量
は少ないほど好ましいが、本発明の組成物中では完全に
留去するのは困難であり、組成物中１０％(重量)以下が
好ましく、より好ましくは０.１〜５％であり、さらに
より好ましくは０.５〜３％の範囲である。注射用製剤
とするためには水溶性有機溶媒としてエチルアルコール
が繁用されるが、必ずしもエチルアルコールに限定する
必要はなく、水に混和する有機性の溶媒で難水溶性薬物
を高濃度に溶解できる溶媒であればよい。エチルアルコ
ールの他に、例えば、メチルアルコール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、
アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルスルフォキシ
ド等のスルフォキシド類、ジメチルフォルムアミド等の
アミド類等が水溶性有機溶媒として用いられる。これら
の溶媒を用いた場合注射用に使用可能な量までに十分に
留去すれば注射剤として使用することもできる。さら
に、注射用以外の適用であればこれらの溶媒の留去が不
十分でも使用が可能である。

【００３５】本発明の組成物の製造方法は、難水溶性薬
物を水溶性有機溶媒(特にエチルアルコール)に常温付近
(１０〜３５℃)で、必要に応じて６０℃までに加温して
溶解する。使用する溶媒の量は該薬物１gに対して、通
常１０〜８０ml、好ましくは２０〜４０mlである。一
方、シクロデキストリンを水または緩衝液に溶解する。
緩衝液としては、例えばワルポール緩衝液、メンツェル
緩衝液などが挙げられる。使用する水または緩衝液の量
はシクロデキストリン１gに対して、通常１〜５０ml、
好ましくは５〜１５mlである。通常、この薬物の水溶性
有機溶媒溶液中にシクロデキストリン水溶液を撹拌しな
がら徐々に添加する。シクロデキストリン水溶液を添加
した直後は液全体が白濁することがあるが、シクロデキ
ストリン水溶液を加え続けると澄明な溶液となる。溶液
の添加順序を逆にすると澄明な液とならないことがあ
る。得られた溶液を凍結乾燥あるいは減圧乾燥によって
粉末とする。

【００３６】これらの操作に従って得られた粉末は多く
の場合包接体であるか、静電的、疎水的な相互作用もし
くは水素結合等によって複合体を形成している。また、
粉末は包接体、複合体以外は難水溶性薬物または(およ
び)シクロデキストリンを含有していてもよく、この様
な粉末も本発明の組成物である。得られる粉末特性(バ
イアル瓶への充填性、比容積、静電防止等)の向上のた
めに通常注射剤に用いられる糖類、防腐剤、安定化剤、
静電防止剤を添加してもよい。この操作によって得られ
た粉末は注射剤蒸留水または塩化ナトリウム及び糖類
(グルコース、マンニトール、イノシトール等)で調製し
た等張水溶液に容易に溶解する。溶解後、難水溶性薬物
をその対象疾病に対して有効な濃度を、注射用製剤とし
て静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、あるいは腫瘍等の病
巣に投与することができる。また、本発明によって得ら
れる粉末は常法に従って注射投与以外の投与剤、例え
ば、鼻、口腔、直腸、膣等の粘膜投与剤あるいは経皮投
与剤、埋め込み剤とすることも可能である。

【００３７】本発明の粉末は低毒性で強い薬理作用を示
し、哺乳動物(サル、ウシ、イヌ、ヒトなど)の薬剤とし
て有用である。本発明の粉末は、薬物の種類、活性の強
さ等により異なるが、通常成人の患者の治療に用いる場
合、一日当り本発明の粉末を通常１.０mg〜５.０g、好
ましくは５０mg〜２.０gを注射投与する。

【００３８】

【実施例】以下に実施例、比較例、実験例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、これは本発明を限定す
るものではない。比較例１６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル（以下、化合物Ａという。）１００mgをエチルアルコ
ール４mlに溶解し、この溶液とは別にマルトシル−β−
シクロデキストリン(Ｇ₂βＣＤ)の７２６mg(化合物Ａ:
Ｇ₂βＣＤ＝１:２(モル比))を水１５mlに溶解した。エ
チルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合した。得
られた溶液を凍結乾燥して粉末とした。粉末１００mgに
水１mlを加えて本発明の均一溶液を得た。一方、従来の
方法として、Ｇ₂βＣＤの７２６mgを１０mlの水に溶解
し、これに化合物Ａを１００mg加え、２５℃で撹拌し
た。４時間後０.２２μmのフィルターでろ過した。上
記、均一溶液とろ過後の溶液中の化合物ＡをＨＰＬＣ
(高速液体クロマトグラフィー)法で定量した。さらに、
同じモル比での化合物ＡとＧ₂βＣＤの２５℃における
混合粉末、および化合物Ａのみの飽和溶解度をＨＰＬＣ
法で測定した。その結果、表１に示す溶解濃度が得られ
た。従来法の結果は飽和溶解度であるが、本発明の方法
では飽和溶解度ではなくより高濃度の溶解度が期待でき
る。

【００３９】

【表１】溶解性の比較本発明４２.０mg／ml 従来法３.７化合物ＡとＧ₂βＣＤの混合粉末２.３化合物Ａのみ１.７

【００４０】比較例２化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し
た。この溶液とは別に２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン(２−ＨＰ−βＣＤ)の６８６mg(化合
物Ａ:２−ＨＰ−βＣＤ＝１:２(モル比))を水１５mlに
溶解した。エチルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加
混合した。得られた溶液を凍結乾燥して粉末とした。粉
末７０mgに水１mlを加えて本発明の均一溶液を得た。一
方、従来の方法として、２−ＨＰ−βＣＤの６８６mgを
１０mlの水に溶解し、これに化合物Ａを１００mgを加
え、２５℃で撹拌した。４時間後０.２２μmのフィルタ
ーでろ過した。上記、均一溶液とろ過後の溶液中の化合
物ＡをＨＰＬＣ法で定量した。さらに、同じモル比での
化合物Ａと２−ＨＰ−βＣＤの２５℃における混合粉
末、および化合物Ａのみの飽和溶解度をＨＰＬＣ法で測
定した。その結果、表２に示す溶解濃度が得られた。従
来法の結果は飽和溶解度であるが、本発明の方法では飽
和溶解度ではなくより高濃度の溶解度が期待できる。

【００４１】

【表２】溶解性の比較本発明３５.２mg／ml 従来法２.６化合物Ａと2-HP-βCDの混合粉末２.３化合物Ａのみ１.７

【００４２】実験例１比較例１および２で得た本発明の粉末と化合物Ａのみの
安定性を４０℃に２週間保存することで比較した。化合
物Ａの残存量をＨＰＬＣ法で定量した。結果を表３に示
す。

【００４３】

【表３】安定性残存率化合物ＡとＧ₂βＣＤの混合粉末１００.６％化合物Ａと2-HP-βCDの混合粉末３９.０化合物Ａのみ８１.４上記の結果に示すように薬物とシクロデキストリンの種
類の組合せによっては溶解性は向上するが、安定性は向
上することも逆に低下することもある。

【００４４】実験例２Ｇ₂βＣＤおよび２−ＨＰ−βＣＤと化合物Ａの比率を
種々変えて比較例１および２と同様にして凍結乾燥粉末
を調製した。得られた粉末の溶解性を測定し、表４に示
す。

【００４５】

【表４】溶解性混合モル比(化合物Ａ:シクロデキストリン) １:１１:１.５１:２化合物ＡとＧ₂βＣＤ４.８２２.１４２.０mg／ml 化合物Ａと2-HP-βCD ４.０１８.３３５.２

【００４６】実験例３比較例１および２と同様にして種々の混合比での粉末を
調製した。このとき、１:１.５モル比では２５℃で６５
時間乾燥し、１:２モル比では２５℃で４２時間および
４０℃で７２時間乾燥した。それぞれの粉末中のエチル
アルコール含量をＧＬＣ(ガスクロマトグラフィー)法で
測定した。結果を表５に示す。

【００４７】

【表５】エチルアルコール含量混合モル比(化合物Ａ:シクロデキストリン) １:１.５１:２１:２ (２５℃) (２５℃) (４０℃) 化合物ＡとＧ₂βＣＤ１.３％１.４％１.５％化合物Ａと2-HP-βCD ０.６％０.７％ −

【００４８】実験例４難水溶性薬物としてジアゼパム、クロフィブレートを選
定し、Ｇ₂βＣＤを用いて比較例１と同様にして複合体
を作製し、薬物のみの場合と溶解度について比較した。

【００４９】

【表６】溶解度Ｇ₂βＣＤとの混合モル比溶解度 (薬物:Ｇ₂βＣＤ) 複合体薬物のみジアゼパム１:１０＞４.０mg／ml ４７μg／ml クロフィブレート１:１０＞４.３３６

【００５０】実施例１化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にβ−シクロデキストリン(βＣＤ)の２
００mgを水１５mlに溶解した。エチルアルコール溶液に
水溶液を撹拌下添加混合した。得られた溶液を凍結乾燥
して所望の粉末とした。

【００５１】実施例２化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ₂βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。エチル
アルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合して所望の組
成物を得た。

【００５２】実施例３化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にジヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン(ＤＨＰ−βＣＤ)の５００mgを水１５mlに溶
解した。エチルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混
合した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の粉末とし
た。

【００５３】実施例４セフォチアムヘキセチル１００mgをエチルアルコール４
mlに溶解し、この溶液とは別にα−シクロデキストリン
(αＣＤ)の２００mgを水１５mlに溶解した。エチルアル
コール溶液に水溶液を撹拌下添加混合した。得られた溶
液を凍結乾燥して所望の粉末とした。

【００５４】実施例５化合物Ａの１００mgをアセトン４mlに溶解し、この溶液
とは別にマルトシルβ−シクロデキストリン(Ｇ₂βＣ
Ｄ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。アセトン溶液に
水溶液を撹拌下添加混合した後、凍結乾燥し所望の粉末
を得た。

【００５５】実施例６化合物Ａの１００mgをアセトニトリル４mlに溶解し、こ
の溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ₂βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。アセト
ニトリル溶液に水溶液を撹拌下添加混合した後、凍結乾
燥し所望の粉末を得た。

【００５６】実施例７化合物Ａの１００mgをイソプロピルアルコール４mlに溶
解し、この溶液とは別にマルトシル−β−シクロデキス
トリン(Ｇ₂βＣＤ)の７２６mgを水１５mlに溶解した。
イソプロピルアルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合
した後、凍結乾燥し所望の粉末を得た。

【００５７】実施例８化合物Ａの１００mgをエチルアルコール４mlに溶解し、
この溶液とは別にグルコシル−β−シクロデキストリン
(Ｇ₁βＣＤ)の６４５mgを水１５mlに溶解した。エチル
アルコール溶液に水溶液を撹拌下添加混合して所望の組
成物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/38 7252−4Ｃ 45/08 ＡＡＥＡＡＨＡＢＥ 8415−4ＣＡＤＮＡＤＵＡＤＺ 47/10 Ｇ 7329−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】難水溶性薬物、シクロデキストリンおよ
び０.１〜１０重量％の水溶性有機溶媒を含有する医薬
用組成物。
【請求項２】粉末である請求項１記載の組成物。
【請求項３】水溶性有機溶媒の量が０.１〜３重量％
である請求項１記載の組成物。
【請求項４】難水溶性薬物が抗炎症剤、鎮痛剤、精神
安定剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、抗真菌剤、抗生物質および
抗高脂血症剤から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項５】水溶性有機溶媒に溶解させた難水溶性薬
物とシクロデキストリンとの複合体あるいはそれを含有
する請求項１記載の組成物。
【請求項６】難水溶性薬物がフマギロール誘導体であ
る請求項１記載の組成物。
【請求項７】シクロデキストリンがジヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンまたはマルトシル−β−
シクロデキストリンである請求項１記載の組成物。
【請求項８】注射剤である請求項２記載の組成物。
【請求項９】フマギロール誘導体、水溶性有機溶媒、
シクロデキストリンおよび水の混合物またはその乾燥品
である請求項１記載の組成物。
【請求項１０】難水溶性薬物の水溶性有機溶媒溶液と
シクロデキストリンおよび水とを混合することを特徴と
する難水溶性薬物とシクロデキストリンとの複合体の製
造方法。