JPH035478A - 抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類 - Google Patents
抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
口産業上の利用分野］
本発明は、下記式（Ｉ）、（ｎ）および（ＩＩ）により
規定される神経保護性（抗虚血性および刺戟性アミノ酸
すセブタ阻害）２−ピペリジノ−１−アルカノール誘導
体類；その医薬上許容しうる塩；たとえばアルツハイマ
ー氏病、ハンチントン氏病およびパーキンソン氏病など
の発作もしくはＣＮＳ退行性病の治療におけるこれら化
合物の使用方法；並びに成る種のその中間体に関する。
規定される神経保護性（抗虚血性および刺戟性アミノ酸
すセブタ阻害）２−ピペリジノ−１−アルカノール誘導
体類；その医薬上許容しうる塩；たとえばアルツハイマ
ー氏病、ハンチントン氏病およびパーキンソン氏病など
の発作もしくはＣＮＳ退行性病の治療におけるこれら化
合物の使用方法；並びに成る種のその中間体に関する。
降圧剤として啜市販のイフエンプロジルは、相対的な立
体化学式 を有するラセミ型のいわゆるａ−エリスロ化合物であっ
て、多数の近縁同族体もこれと共通する用途を有する［
カロン等、米国特許第３．５０９．１．６４号；カロン
等、ドラグ・リサーチ、第２１巻、第１９９２〜１９９
９頁（１９７１）］。極く最近、イフエンブロジルは抗
虚血性および刺戟性アミノ酸すセブタ阻害活性を有する
ことが示された［ボッチ等、ジャーナルφファーマコロ
ジカル・エキスベリメンタル・テラピー、第２４７巻、
第１２１１〜１２２１頁（１９８８） 、カーター等、
同誌、第１２２２〜１２３２頁（１９８８］］。同じく
、フランス特許第２５４６１６６号公報も参照すること
ができる。本発明により実質的に達成された目標は、こ
の種の良好な神経保護作用を有すると同時に、降圧作用
が低いか実質的にないような化合物を見出すことであっ
た。
体化学式 を有するラセミ型のいわゆるａ−エリスロ化合物であっ
て、多数の近縁同族体もこれと共通する用途を有する［
カロン等、米国特許第３．５０９．１．６４号；カロン
等、ドラグ・リサーチ、第２１巻、第１９９２〜１９９
９頁（１９７１）］。極く最近、イフエンブロジルは抗
虚血性および刺戟性アミノ酸すセブタ阻害活性を有する
ことが示された［ボッチ等、ジャーナルφファーマコロ
ジカル・エキスベリメンタル・テラピー、第２４７巻、
第１２１１〜１２２１頁（１９８８） 、カーター等、
同誌、第１２２２〜１２３２頁（１９８８］］。同じく
、フランス特許第２５４６１６６号公報も参照すること
ができる。本発明により実質的に達成された目標は、こ
の種の良好な神経保護作用を有すると同時に、降圧作用
が低いか実質的にないような化合物を見出すことであっ
た。
成る種の構造上関連する １−フェニル−３−（４−ア
リール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパツ
ール類も、鎮浦剤として有用であることが報告され［米
国特許第３．２９４．８０４号］、さらに ｌ−［４−
（アミノ−およびヒドロキシ−アルキル）フェニル］−
２−（４ニヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−
アルカノールおよびアルカノン類は鎮痛、高血圧防止、
向精神もしくは抗炎症活性を有すると報告されている［
特開昭５３−２４７４号および特開昭５３−５９６７５
号］。
リール−４−アシルオキシピペリジノ）−１−プロパツ
ール類も、鎮浦剤として有用であることが報告され［米
国特許第３．２９４．８０４号］、さらに ｌ−［４−
（アミノ−およびヒドロキシ−アルキル）フェニル］−
２−（４ニヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）−１−
アルカノールおよびアルカノン類は鎮痛、高血圧防止、
向精神もしくは抗炎症活性を有すると報告されている［
特開昭５３−２４７４号および特開昭５３−５９６７５
号］。
本発明は、式：
［式中、ＲはＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル。
（０２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アル
キニルであり； Ｘは水素、（Ｃ−Ｃ３）アルキル、ハロ。
キニルであり； Ｘは水素、（Ｃ−Ｃ３）アルキル、ハロ。
１ １ １ＯＲ，０ＣＯ
Ｒ、Ｃｏ ＲＳＲ１ １ ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＮであり； Ｒは水素もしくは（Ｃ−Ｃ慨尭鴇り； ３ ＱはＳもしくはＣＨ＝Ｃ）！であり； ＹおよびＹｌは一緒になって式 であるか；またはＹおよびＹｌは別々であって、Ｙが水
素もしくはＯＨでありかつＹｌが１ であり； ２ Ｙ およびＹ３は一緒になって式： ％式％ Ｑ１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘｌは独立し
て上記Ｘと同じ意味を有し；かっであるか；またはＹ
およびＹ３は別々であって、Ｙ がＯＨでありかつＹ３
が ＺはＯ，Ｓ、ＳｏもしくはＳ０２であるコの化合物； 式： ［式中、 Ｄは Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｘｌ Ｑ、Ｑ’ ｎおよびｍは 上記の意味を有する］ の化合物；並びに 式： ［式中、Ｙ はＨであり；かつＲ，Ｒ，Ｑ。
Ｒ、Ｃｏ ＲＳＲ１ １ ＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＮであり； Ｒは水素もしくは（Ｃ−Ｃ慨尭鴇り； ３ ＱはＳもしくはＣＨ＝Ｃ）！であり； ＹおよびＹｌは一緒になって式 であるか；またはＹおよびＹｌは別々であって、Ｙが水
素もしくはＯＨでありかつＹｌが１ であり； ２ Ｙ およびＹ３は一緒になって式： ％式％ Ｑ１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘｌは独立し
て上記Ｘと同じ意味を有し；かっであるか；またはＹ
およびＹ３は別々であって、Ｙ がＯＨでありかつＹ３
が ＺはＯ，Ｓ、ＳｏもしくはＳ０２であるコの化合物； 式： ［式中、 Ｄは Ｒ，Ｒ，Ｘ、Ｘｌ Ｑ、Ｑ’ ｎおよびｍは 上記の意味を有する］ の化合物；並びに 式： ［式中、Ｙ はＨであり；かつＲ，Ｒ，Ｑ。
Ｑｌ、Ｘ、ＸｌおよびＺは上記の意味を有する］の化合
物、さらにこれら化合物の医薬上許容しうる酸付加塩に
向けられる。
物、さらにこれら化合物の医薬上許容しうる酸付加塩に
向けられる。
「医薬上許容しうる酸付加塩」とし）う表現番ヨ、限定
はしないが、たとえば塩酸塩、臭イヒ水素酸塩。
はしないが、たとえば塩酸塩、臭イヒ水素酸塩。
沃化水素酸塩、硝酸塩、酸性硫酸塩、二水素燐酸塩、メ
シル酸塩、マレイン酸塩およびコ／％り酸塩を包含する
ことを意図する。この種の塩類【よ、常法により化合物
（Ｉ）、（ＩＩ）もしく（よ（ｍ）の遊離塩基型を適す
る酸（一般に１モル当量）と溶剤中で反応させることに
より製造される。直接沈澱しないような塩は、一般に溶
剤の濃縮および／または非溶剤の添加によって単離され
る。
シル酸塩、マレイン酸塩およびコ／％り酸塩を包含する
ことを意図する。この種の塩類【よ、常法により化合物
（Ｉ）、（ＩＩ）もしく（よ（ｍ）の遊離塩基型を適す
る酸（一般に１モル当量）と溶剤中で反応させることに
より製造される。直接沈澱しないような塩は、一般に溶
剤の濃縮および／または非溶剤の添加によって単離され
る。
本発明の好適化合物は一般にＲをメチルとして宵し、か
つｉｓ 、 ２Ｓ”すなわちスレオ相対立ネ 体化学配置をプロパツール連鎖の１−および２−位置に
有し、すなわち式： 整有する。
つｉｓ 、 ２Ｓ”すなわちスレオ相対立ネ 体化学配置をプロパツール連鎖の１−および２−位置に
有し、すなわち式： 整有する。
さらに、Ｒの意味とは無関係に、本発明の好適化合物は
ＹおよびＹ 或いはＹ２およびＹ３がそれぞれ別々であ
って、さらにＹもしくはＹ２がＯＨであり、或いはＹｌ
を −Ｚ（ＣＨＱｌ）Ｘ’、！：する式（Ｉ）もＬ＜２ は（■）を有し、或いは式（ＩＩＩ）を有する。全ての
場合、好適なＺはＳである。
ＹおよびＹ 或いはＹ２およびＹ３がそれぞれ別々であ
って、さらにＹもしくはＹ２がＯＨであり、或いはＹｌ
を −Ｚ（ＣＨＱｌ）Ｘ’、！：する式（Ｉ）もＬ＜２ は（■）を有し、或いは式（ＩＩＩ）を有する。全ての
場合、好適なＺはＳである。
さらに、本発明は医薬組成物、並びに中枢神経障害に罹
患した哺乳動物（特にヒト）の治療方法にも関し、この
方法は前記補乳動物に神経保護上有効量の式（Ｉ）、（
ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を投与することを特
徴とする。この種の組成物および方法は発作、アルツハ
イマー氏病、ノマーキンソン氏病、ハンチントン氏病お
よび中枢神経系の関連障害の治療に特に価値がある。
患した哺乳動物（特にヒト）の治療方法にも関し、この
方法は前記補乳動物に神経保護上有効量の式（Ｉ）、（
ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物を投与することを特
徴とする。この種の組成物および方法は発作、アルツハ
イマー氏病、ノマーキンソン氏病、ハンチントン氏病お
よび中枢神経系の関連障害の治療に特に価値がある。
さらに本発明は、式：
％式％
Ｒ１は水素もしくは（Ｃ−Ｃ）アルキルで３
あり；
Ｒ２慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
り； Ｒ３は慣用のアミノ保護基であり、 Ｙ５およびＹ６は一緒になって ［式中、Ａ及びＢは一緒にになって酸素であって、これ
らが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し、
またはＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢ
がヒドロキシであり；Ｘ は水素、（Ｃ−０３）アルキ
ル、ハロ。
り； Ｒ３は慣用のアミノ保護基であり、 Ｙ５およびＹ６は一緒になって ［式中、Ａ及びＢは一緒にになって酸素であって、これ
らが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成し、
またはＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢ
がヒドロキシであり；Ｘ は水素、（Ｃ−０３）アルキ
ル、ハロ。
０ＲＯＲ０ＣＯＲＣ００Ｒ１
１２１
ＳＲＳＲＮＨＲＮＲ’Ｒ３
１２１
であるか；またはＹ５およびＹ６は別々であってＹ５が
水素もしくはＯＨでありかつＹ６が３ Ｘ は独立して上記Ｘ２の意味を有し；ただしＡおよび
Ｂが別々である場合はＸ２およ２ びＸ の少なくとも一方がＯＲ，ＳＲ２もしくはＮＲ１
Ｒ２であり； Ｚはｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳＯ２であり；Ｒ，Ｑ、Ｑす る］ の中間化合物； 式： ｎおよびｍは上記の意味を有す であり； Ｙ およびＹ８は一緒になって であるか；またはＹ７およびＹ８ てＹ がＯＨでありかつＹ８が ３ は別々であっ ［式中、Ｅは １ ２ ３ Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｑ、Ｑ１ ３ Ｘ 、Ｘ 、ｎおよびｍは上記の意味を有し、ただ
しＡおよびＢに関しては上記したと同様なただし書に従
う］ の中間化合物；並びに ０式中、全べての基は上記の意味を有し、ただしＡおよ
びＢに関しては上記したと同様なただし書に従う］ の中間化合物にも向けられる。
水素もしくはＯＨでありかつＹ６が３ Ｘ は独立して上記Ｘ２の意味を有し；ただしＡおよび
Ｂが別々である場合はＸ２およ２ びＸ の少なくとも一方がＯＲ，ＳＲ２もしくはＮＲ１
Ｒ２であり； Ｚはｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳＯ２であり；Ｒ，Ｑ、Ｑす る］ の中間化合物； 式： ｎおよびｍは上記の意味を有す であり； Ｙ およびＹ８は一緒になって であるか；またはＹ７およびＹ８ てＹ がＯＨでありかつＹ８が ３ は別々であっ ［式中、Ｅは １ ２ ３ Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｑ、Ｑ１ ３ Ｘ 、Ｘ 、ｎおよびｍは上記の意味を有し、ただ
しＡおよびＢに関しては上記したと同様なただし書に従
う］ の中間化合物；並びに ０式中、全べての基は上記の意味を有し、ただしＡおよ
びＢに関しては上記したと同様なただし書に従う］ の中間化合物にも向けられる。
エンドとして特定した式（１）もしくは（ＩＶ）の化合
物は、ピペリジン環のエチレン架橋と同じ側にヒドロキ
シ基もしくはオキシラン酸素を有する。
物は、ピペリジン環のエチレン架橋と同じ側にヒドロキ
シ基もしくはオキシラン酸素を有する。
［−アルカノールである式（１）〜（ＩＶ）の化合物は
不整Ｃ−１炭素を有するが、Ｒが水素以外である化合物
はさらにアルカノールのＣ−２炭素に第２の不整中心を
有することが注目される。同様に、Ｒを水素以外とする
１−アルカノールである式（ｒＶ）〜（Ｖｌ）の化合
物は、Ｃ−２不整炭素を有する。したがって、この種の
化合物は同等であるが反対の偏光面の回転を示す光学異
性体に分割しうろことは、当業者に明らかであろう。た
とえば、これら化合物は全て、下記に例示するように光
学活性酸によるそのジアステレオマ付加塩の分別結晶化
により分割することができる。一方、アルコールは活性
型の光学活性酸または光学活性イソシアネートとの反応
により誘導されたエステルのクロマトグラフィーまたは
分別結晶化により分割することができる。或いは、成る
種の本発明による化合物の光学活性型は、適するアミン
と光学活性エポキシドとの下記に例示するような反応に
よって得られる。したがって、本発明は、ラセミ型の本
発明の化合物のみに限定すると解釈してはならない。
不整Ｃ−１炭素を有するが、Ｒが水素以外である化合物
はさらにアルカノールのＣ−２炭素に第２の不整中心を
有することが注目される。同様に、Ｒを水素以外とする
１−アルカノールである式（ｒＶ）〜（Ｖｌ）の化合
物は、Ｃ−２不整炭素を有する。したがって、この種の
化合物は同等であるが反対の偏光面の回転を示す光学異
性体に分割しうろことは、当業者に明らかであろう。た
とえば、これら化合物は全て、下記に例示するように光
学活性酸によるそのジアステレオマ付加塩の分別結晶化
により分割することができる。一方、アルコールは活性
型の光学活性酸または光学活性イソシアネートとの反応
により誘導されたエステルのクロマトグラフィーまたは
分別結晶化により分割することができる。或いは、成る
種の本発明による化合物の光学活性型は、適するアミン
と光学活性エポキシドとの下記に例示するような反応に
よって得られる。したがって、本発明は、ラセミ型の本
発明の化合物のみに限定すると解釈してはならない。
上記式（１）、 （ＩＩ）および（Ｉ［［）を有する
本発明の化合物は、求核性置換に続く得られたケトンか
らアルコールへの還元により下記に詳述するように容易
かつ一般的に製造される。
本発明の化合物は、求核性置換に続く得られたケトンか
らアルコールへの還元により下記に詳述するように容易
かつ一般的に製造される。
一般に先駆体ケトンは、先ず最初に−ＯＨ。
−５Ｈおよび−ＮＨＲ１基が保護された形で、すとなっ
た。ＡおよびＢが一緒になって酸素でカルホキニル基を
形成した式（■）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物とし
て得られる。この稲の保護ケトンは一般に、適当に置換
された２−ハロ、 ２−アルカンスルホニルオキシ−も
しくは２−アリールスルホニルオキシ−１−アルカノン
を適当に置換されたピペリジン誘導体で求核性置換して
生成され、たとえば式： 〔式中、Ｘ４は典型的にはクロル、ブロム、メシルオキ
シもしくはトシルオキシである〕によって示される。こ
の反応は一般に、求核性置換に典型的な条件下で行なわ
れる。２種にの反応体がいずれも入手容易ならばほぼモ
ル当量を使用しうるが、一方の反応体のみがより容易に
入手しうる場合はこれを過剰に使用してこの二分子反応
をより短い時間で完結させるのが好適である。この反応
は一般に少なくとも１モル当量の塩基、なすわち容易に
入手しうる場合にはピペリジン誘導体自身の存在下に行
なわれるが、より一般的には求核性ピペリジンに少なく
とも匹敵する塩基強度を有する第三アミンを用い、さら
にたとえばエタノールのような反応不活性溶剤中にて行
なわれる。所望ならば、１モル当量までもしくはそれ以
上の沃化物（たとえばＮａＩ、ＫＩ）を添加して反応触
媒とする。温度は臨界的でないが、一般により短時間で
反応を完結させるべく若干高めるが、不当な分解をもた
らすほど高くはしない。一般に５（ｌ ５１２（］℃の
範囲の温度にて充分である。便利には、温度は反応混合
物の還流温度である。
た。ＡおよびＢが一緒になって酸素でカルホキニル基を
形成した式（■）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物とし
て得られる。この稲の保護ケトンは一般に、適当に置換
された２−ハロ、 ２−アルカンスルホニルオキシ−も
しくは２−アリールスルホニルオキシ−１−アルカノン
を適当に置換されたピペリジン誘導体で求核性置換して
生成され、たとえば式： 〔式中、Ｘ４は典型的にはクロル、ブロム、メシルオキ
シもしくはトシルオキシである〕によって示される。こ
の反応は一般に、求核性置換に典型的な条件下で行なわ
れる。２種にの反応体がいずれも入手容易ならばほぼモ
ル当量を使用しうるが、一方の反応体のみがより容易に
入手しうる場合はこれを過剰に使用してこの二分子反応
をより短い時間で完結させるのが好適である。この反応
は一般に少なくとも１モル当量の塩基、なすわち容易に
入手しうる場合にはピペリジン誘導体自身の存在下に行
なわれるが、より一般的には求核性ピペリジンに少なく
とも匹敵する塩基強度を有する第三アミンを用い、さら
にたとえばエタノールのような反応不活性溶剤中にて行
なわれる。所望ならば、１モル当量までもしくはそれ以
上の沃化物（たとえばＮａＩ、ＫＩ）を添加して反応触
媒とする。温度は臨界的でないが、一般により短時間で
反応を完結させるべく若干高めるが、不当な分解をもた
らすほど高くはしない。一般に５（ｌ ５１２（］℃の
範囲の温度にて充分である。便利には、温度は反応混合
物の還流温度である。
本明細書中に用いる「反応不活性溶剤」という用語は、
所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないような、出発物
質、反応体、中間体もしくは生成物と相互反応しないよ
うなすべての溶剤を意味する。
所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないような、出発物
質、反応体、中間体もしくは生成物と相互反応しないよ
うなすべての溶剤を意味する。
所望ならば、保、護型（ＯＲ，、ＳＲ２もしくはＮＲ１
Ｒ２）としてＯＨ，ＳＨもしくはＮＨＲ１基を有するよ
うなケトン中間体は、この段階にて常法により保護解除
することができる。たとえば、Ｒ２がトリイソプロピル
シリルもしくは ｔ−ブチルジメチルシリルである場合
、保護基は便利には弗化テトラブチルアンモニウム（一
般にほぼ２モル当量）との、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤における反応により除去され
る。Ｒがベンジルであり或いはＲ３はベンジルオキシカ
ルボニルである場合、一般に保護基は反応不活性溶剤に
おける貴金属触媒上での慣用の水添分解により除去され
、たとえば触媒としてｌ［１％Ｐｄ／Ｃを、好ましくは
低圧力（たとえば１〜１０気圧）かつ低温度（たとえば
２０〜７５℃）にて一般にたとえばメタノールのような
反応不活性溶剤中で用いる。
Ｒ２）としてＯＨ，ＳＨもしくはＮＨＲ１基を有するよ
うなケトン中間体は、この段階にて常法により保護解除
することができる。たとえば、Ｒ２がトリイソプロピル
シリルもしくは ｔ−ブチルジメチルシリルである場合
、保護基は便利には弗化テトラブチルアンモニウム（一
般にほぼ２モル当量）との、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤における反応により除去され
る。Ｒがベンジルであり或いはＲ３はベンジルオキシカ
ルボニルである場合、一般に保護基は反応不活性溶剤に
おける貴金属触媒上での慣用の水添分解により除去され
、たとえば触媒としてｌ［１％Ｐｄ／Ｃを、好ましくは
低圧力（たとえば１〜１０気圧）かつ低温度（たとえば
２０〜７５℃）にて一般にたとえばメタノールのような
反応不活性溶剤中で用いる。
一般に、たとえばベンジルオキシカルボニル（これは一
般にケトン還元の前に除去される）のようなエステル基
もしくは保護基を有するケトン中間体の場合を除き、保
護基の事前の除去を伴ない或いは伴なわずに、ケトン中
間体を便利には一般σに過剰量（たとえばモル対モル）
のＬ １Ａｊ２Ｈ４による、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤中における低温度（たとえば
−１５〜１５℃）の慣用の還元により、対応のアルコー
ルまで変換する。或いは、ケトン中間体（特にエステル
基を存するもの）は、たとえばＮ ａ Ｂ Ｈ４のよう
な緩和な水素化物還元剤で還元され、この場合も一般に
過剰量で使用され、たとえばメタノールもしくはエタノ
ールのようなプロトン溶剤中にて一般に若干高い温度（
たとえば１５〜４５℃）で行なわれる。
般にケトン還元の前に除去される）のようなエステル基
もしくは保護基を有するケトン中間体の場合を除き、保
護基の事前の除去を伴ない或いは伴なわずに、ケトン中
間体を便利には一般σに過剰量（たとえばモル対モル）
のＬ １Ａｊ２Ｈ４による、たとえばテトラヒドロフラ
ンのような反応不活性溶剤中における低温度（たとえば
−１５〜１５℃）の慣用の還元により、対応のアルコー
ルまで変換する。或いは、ケトン中間体（特にエステル
基を存するもの）は、たとえばＮ ａ Ｂ Ｈ４のよう
な緩和な水素化物還元剤で還元され、この場合も一般に
過剰量で使用され、たとえばメタノールもしくはエタノ
ールのようなプロトン溶剤中にて一般に若干高い温度（
たとえば１５〜４５℃）で行なわれる。
ケトン還元後に所定位置に残留する保護基を、次いで上
記方法により除去する。たとえばオレフィン水素化、エ
ポキシド化およびエポキシドのナトリウム／液体アンモ
ニア還元、たとえばのような成る種の他の変換工程も適
宜合成の後期にたとえばケトンを形成するカップリング
後、保５′ 護基の除去後（非保護基が変換を阻害しない限り）およ
び／またはケトンからアルコールへの還元後に行なわれ
る。
記方法により除去する。たとえばオレフィン水素化、エ
ポキシド化およびエポキシドのナトリウム／液体アンモ
ニア還元、たとえばのような成る種の他の変換工程も適
宜合成の後期にたとえばケトンを形成するカップリング
後、保５′ 護基の除去後（非保護基が変換を阻害しない限り）およ
び／またはケトンからアルコールへの還元後に行なわれ
る。
前記エポキシド化は、たとえばメチレン化合物をほぼ１
１モル当量のｍ−クロル過安息香酸とたとえばＣＨ２Ｃ
ｌ！２のような反応不活性溶剤中で反応させることによ
り容易に達成される。エポキシドからアルコーノ寓還元
は慣用のナトリウム／液体アンモニアにより容易に達成
され、これは一般に液安の沸点より低い温度（たとえば
−７８℃、すなわちアセトン−ドライアイス浴の温度）
にて、たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性
溶剤の存在下に行われる。
１モル当量のｍ−クロル過安息香酸とたとえばＣＨ２Ｃ
ｌ！２のような反応不活性溶剤中で反応させることによ
り容易に達成される。エポキシドからアルコーノ寓還元
は慣用のナトリウム／液体アンモニアにより容易に達成
され、これは一般に液安の沸点より低い温度（たとえば
−７８℃、すなわちアセトン−ドライアイス浴の温度）
にて、たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性
溶剤の存在下に行われる。
本発明による化合物の合成に必要とされる出発物質およ
び反応体は容易に市販品を入手することができ、文献記
載の方法により製造され、或いは後記製造例に示す方法
により得ることができる。
び反応体は容易に市販品を入手することができ、文献記
載の方法により製造され、或いは後記製造例に示す方法
により得ることができる。
式（Ｉ）、 （Ｉｆ）および（ＩＩＩ）の本発明によ
る化合物は、その抗虚血活性および刺激性アミノ酸すセ
プタを阻害する能力に基づき選択的な神経保護活性を有
すると同時に、一般に降圧活性が低いかほとんどない。
る化合物は、その抗虚血活性および刺激性アミノ酸すセ
プタを阻害する能力に基づき選択的な神経保護活性を有
すると同時に、一般に降圧活性が低いかほとんどない。
本発明による化合物の抗虚血活性は、ボッチ等およびカ
ーター等（前記）の１種もしくはそれ以上の周知方法等
により決定される。
ーター等（前記）の１種もしくはそれ以上の周知方法等
により決定される。
刺激性アミノ酸すセプタを阻害する本発明による化合物
の能力は、次の新生児ラットの小脳におけるｃＧＭＰの
ドーメチルー〇−アスパラギン酸誘発（ＮＭＤＡ）上昇
を阻害する能力として示される。１θ匹の ８〜１４日
令のウィスタ一種ラットから小脳を副出し、直ちに４℃
のクレブス／重炭酸塩緩衝液（９１１，１，４）に入れ
、次いでマツクルベイン組織切断器にツクルーラボラト
リー・エンジニアリング−カンパニー、ゴムシャール、
サリー英国）を用いて０．５Ｘ０．５ｍ＋ａの断面に切
断する。
の能力は、次の新生児ラットの小脳におけるｃＧＭＰの
ドーメチルー〇−アスパラギン酸誘発（ＮＭＤＡ）上昇
を阻害する能力として示される。１θ匹の ８〜１４日
令のウィスタ一種ラットから小脳を副出し、直ちに４℃
のクレブス／重炭酸塩緩衝液（９１１，１，４）に入れ
、次いでマツクルベイン組織切断器にツクルーラボラト
リー・エンジニアリング−カンパニー、ゴムシャール、
サリー英国）を用いて０．５Ｘ０．５ｍ＋ａの断面に切
断する。
得られた小脳片を ｆｏｎｄのクレブス／重炭酸塩緩衝
液（３７℃）に移し、これを連続的に９５：５の０２／
Ｃ０２で平衡化させる。小脳片を、緩衝液を３回交換し
ながら９０分間にわたって培養する。次いで緩衝液デカ
ントし、組織を遠心分離しく１ｍ ｉ ｎ３２００ｒｐ
ｍ）、次いで２０ｄのクレブス／重炭酸塩緩衝液に再懸
濁させる。２５０ｍ （約２■）を取出し、１．５ｍの
微量遠沈管に入れる。この遠沈管に１ｆＵｊ２の試験す
べき化合物を保存溶液から添加し、１０分間培養した後
に、ＬＯ４の２．５ＩのＮＭＤＡ溶液を添加して反応を
開始させる。最終のＮ Ｍ Ｄ Ａ濃度は１００μＭで
ある。比較にはＮＭＤＡを添加しない。これらチューブ
を３７℃にて水浴中で振とうしながら１分間培養し、次
いで７５０７ｍの５０ｍＭトリス−Ｕと５ｍＭのＥＤＴ
Ａ溶液を添加して反応を停止させる。これらチューブを
直ちに沸とう水浴中に５分間入れる。次いで、各チュー
ブの内容物を出力レベル３に設定されたプローブ音波処
理装置により、１５秒間にわたって音波処理する。１ｏ
Ｉ１１を取出し、蛋白をラウリー アナリチカル・バイ
オケミストリー、第１００巻、第２０１〜２２Ｇ頁（１
９７９）の方法により測定する。次いで、これらチュー
ブを遠心分離しく５ｍ１ｎ、 ＩＬＯＯＯＸ ｇ）、１
００／１１７の上澄液を抜取り、環式ＧＭＰ （ｃ Ｇ
ＭＰ）のレベルを二ニー・イングランド・ヌクレア社（
ボストン。
液（３７℃）に移し、これを連続的に９５：５の０２／
Ｃ０２で平衡化させる。小脳片を、緩衝液を３回交換し
ながら９０分間にわたって培養する。次いで緩衝液デカ
ントし、組織を遠心分離しく１ｍ ｉ ｎ３２００ｒｐ
ｍ）、次いで２０ｄのクレブス／重炭酸塩緩衝液に再懸
濁させる。２５０ｍ （約２■）を取出し、１．５ｍの
微量遠沈管に入れる。この遠沈管に１ｆＵｊ２の試験す
べき化合物を保存溶液から添加し、１０分間培養した後
に、ＬＯ４の２．５ＩのＮＭＤＡ溶液を添加して反応を
開始させる。最終のＮ Ｍ Ｄ Ａ濃度は１００μＭで
ある。比較にはＮＭＤＡを添加しない。これらチューブ
を３７℃にて水浴中で振とうしながら１分間培養し、次
いで７５０７ｍの５０ｍＭトリス−Ｕと５ｍＭのＥＤＴ
Ａ溶液を添加して反応を停止させる。これらチューブを
直ちに沸とう水浴中に５分間入れる。次いで、各チュー
ブの内容物を出力レベル３に設定されたプローブ音波処
理装置により、１５秒間にわたって音波処理する。１ｏ
Ｉ１１を取出し、蛋白をラウリー アナリチカル・バイ
オケミストリー、第１００巻、第２０１〜２２Ｇ頁（１
９７９）の方法により測定する。次いで、これらチュー
ブを遠心分離しく５ｍ１ｎ、 ＩＬＯＯＯＸ ｇ）、１
００／１１７の上澄液を抜取り、環式ＧＭＰ （ｃ Ｇ
ＭＰ）のレベルを二ニー・イングランド・ヌクレア社（
ボストン。
マサチューセッツ）のｃＧＭＰ１１ＲＩＡ分析を用いて
操作指示書に基づき分析する。データは、蛋白１■当り
に発生したピコモルのｃ Ｇ Ｍ Ｐとして示す。望ま
しくない降圧活性も公知方法により、たとえばカロン等
（上記）の方法にしたがって測定する。
操作指示書に基づき分析する。データは、蛋白１■当り
に発生したピコモルのｃ Ｇ Ｍ Ｐとして示す。望ま
しくない降圧活性も公知方法により、たとえばカロン等
（上記）の方法にしたがって測定する。
この種の選択的神経保護性の抗虚血性および刺戟性アミ
ノ酸阻害活性は、たとえば発作のような退行性ＣＮＳ
（中枢神経系）７およびアルツハイマー氏病、パーキン
ソン氏病およびハンチントン氏病；の治療における本発
明による化合物の貴重な用途を反映すると共に、血圧が
下がりすぎるようなことがない。神経保護量の式（Ｉ）
、 （Ｉｆ）もしくは（Ｉ［）の化合物によるこの種
の病気の系統的治療において、投与量は典型的には投与
経路とは関係なく１回もしくは分割の投与にて約０，０
２〜ｌｏｍｇ／ｌｑｒ／日（１〜５Ｈｍｇ／日１体重ｓ
ｏｉｃｇのヒトの゛場合）である。勿論、用いる化合物
および個々の病気の性質に応じて、上記範囲外の投与量
も担当医により処方しうる。一般に、経口投与が好適で
ある。しかしながら、患者が唖下不能であり或いは経口
吸収が阻害されていれば、好適投与形態は非経口的（す
なわち静脈内、筋肉内）或いは局部的である。
ノ酸阻害活性は、たとえば発作のような退行性ＣＮＳ
（中枢神経系）７およびアルツハイマー氏病、パーキン
ソン氏病およびハンチントン氏病；の治療における本発
明による化合物の貴重な用途を反映すると共に、血圧が
下がりすぎるようなことがない。神経保護量の式（Ｉ）
、 （Ｉｆ）もしくは（Ｉ［）の化合物によるこの種
の病気の系統的治療において、投与量は典型的には投与
経路とは関係なく１回もしくは分割の投与にて約０，０
２〜ｌｏｍｇ／ｌｑｒ／日（１〜５Ｈｍｇ／日１体重ｓ
ｏｉｃｇのヒトの゛場合）である。勿論、用いる化合物
および個々の病気の性質に応じて、上記範囲外の投与量
も担当医により処方しうる。一般に、経口投与が好適で
ある。しかしながら、患者が唖下不能であり或いは経口
吸収が阻害されていれば、好適投与形態は非経口的（す
なわち静脈内、筋肉内）或いは局部的である。
本発明の化合物は、一般に式（Ｉ）、 （Ｉｒ）もし
くは（■）の化合物の少なくとも１Ｎを医薬上許容しう
るベヒクルもしくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成物
の形態で投与される。この種の組成物は一般に、必要に
応じ固体もしくは液体のべヒクルもしくは希釈剤を用い
て常法により所望の製剤に処方される。経口投与の場合
は錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、
顆粒。
くは（■）の化合物の少なくとも１Ｎを医薬上許容しう
るベヒクルもしくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成物
の形態で投与される。この種の組成物は一般に、必要に
応じ固体もしくは液体のべヒクルもしくは希釈剤を用い
て常法により所望の製剤に処方される。経口投与の場合
は錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、
顆粒。
粉末などとすることができ、非経口投与には注射用溶液
もしくは懸濁液などとすることができ、さらに局部投与
の場合には溶液、ローション、軟膏。
もしくは懸濁液などとすることができ、さらに局部投与
の場合には溶液、ローション、軟膏。
膏薬などとすることができる。
Ｃ実施例］
以下、限定はしないが本発明を実施例により詳細に説明
する。
する。
非水性反応は全て、便利のためかつ一般に収率を最大に
するため窒素下で行なった。溶剤／希釈剤は全て常法で
脱水し、或いは無水として購入した。反応は全て磁気撹
拌するか或いは機械撹拌した。ＮＭＲスペクトルは３０
０ＭＨｚで測定し、かつ ｐｐｍ単位で示した。ＮＭＲ
溶剤は特記しない限りＣＤ（ｆｆｌ とした。ＩＲス
ペクトルはロー１単位で示し、一般に強いピークのみを
示す。
するため窒素下で行なった。溶剤／希釈剤は全て常法で
脱水し、或いは無水として購入した。反応は全て磁気撹
拌するか或いは機械撹拌した。ＮＭＲスペクトルは３０
０ＭＨｚで測定し、かつ ｐｐｍ単位で示した。ＮＭＲ
溶剤は特記しない限りＣＤ（ｆｆｌ とした。ＩＲス
ペクトルはロー１単位で示し、一般に強いピークのみを
示す。
実施例１
２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２，１１オクト〜 ８−イル）−１−（４−（トリイソ
プロピルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパノン エタノール（７５ｄ）における ３−フェニルメチレン
−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン（１，０９
ｇ、４．８７ミリモル）と ４−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）−α−ブロモプロピオフェノン（１，８８
ｇ、 ４．８８ミリモル）とトリエチルアミン（１，５
ｄ、 ｔｏ、 フロミリモル）との混合物を２２時間
環流させた。冷却後、エーテル（５Ｌｄ）を添加し、混
合物を珪藻土で濾過した。Ｐ液を１縮し、シリカゲル（
２×６インチ、ヘキサン次いで酢酸エチル／ヘキサン濃
度勾配）でクロマトグラフにおけて、１５６ ｇ （２
３％）の橙色油状生成物を得た；ＮＭＲ８，１８（ｄ、
２Ｈ）、 ７．２５ｆｔ、２Ｆｌ）、 ７．１２（ｄ。
２，１１オクト〜 ８−イル）−１−（４−（トリイソ
プロピルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパノン エタノール（７５ｄ）における ３−フェニルメチレン
−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン（１，０９
ｇ、４．８７ミリモル）と ４−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）−α−ブロモプロピオフェノン（１，８８
ｇ、 ４．８８ミリモル）とトリエチルアミン（１，５
ｄ、 ｔｏ、 フロミリモル）との混合物を２２時間
環流させた。冷却後、エーテル（５Ｌｄ）を添加し、混
合物を珪藻土で濾過した。Ｐ液を１縮し、シリカゲル（
２×６インチ、ヘキサン次いで酢酸エチル／ヘキサン濃
度勾配）でクロマトグラフにおけて、１５６ ｇ （２
３％）の橙色油状生成物を得た；ＮＭＲ８，１８（ｄ、
２Ｈ）、 ７．２５ｆｔ、２Ｆｌ）、 ７．１２（ｄ。
３Ｈ）６．８６（ｄ、２Ｈ３，６，２９（ｓ、ｌＨ）、
４．０８（ｍ、ＩＨ）、 ３．４７−３．２６（
ｍ、２Ｈ）。
４．０８（ｍ、ＩＨ）、 ３．４７−３．２６（
ｍ、２Ｈ）。
２．７５（ｍ、１１１． ２．７５−２．３７（ｍ、２
Ｈ）。
Ｈ）。
２、０３−１．７２ （ｍ、 ４Ｈ） 、 １．６
（ＩＱ、 １）１；口Ｒ溶剤に含まれる水のピークに部
分的にかくれている）。
（ＩＱ、 １）１；口Ｒ溶剤に含まれる水のピークに部
分的にかくれている）。
１、４０ （ｄ、 ３Ｂ） 、 １．２５ （ｍ、
３旧、 １．０９ （ｄ、 ｔｉｌｌ（）。
３旧、 １．０９ （ｄ、 ｔｉｌｌ（）。
実施例２
２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２、ＩＩタオクト−８−イル）−１−（４−（）リイソ
プロビルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパツール
の（ＩＲ、２Ｓ＄）−および（１Ｓ＊ネ ２Ｓ１）−混合物 ０℃のテトラヒドロフラン（ＳＯｄ）におけるＬ Ｉ
ＡＩＨ４（（１，６１ｇ 、１６．０７ミリモル）のス
ラリーに、テトラヒドロフラン（１５ｆｌｄ）における
先の実施例の標記生成物（８，０４ｇ、 １５．９６
ミリモル）を１５分間かけて添加した。混合物を室温に
て１５．５時間撹拌し、次いで慎重に水（１，２ｄ）で
停止し、珪藻土で濾過し、濃縮して黄色油状物（７，１
５ｇ。
２、ＩＩタオクト−８−イル）−１−（４−（）リイソ
プロビルシリルオキシ）フェニル）−１−プロパツール
の（ＩＲ、２Ｓ＄）−および（１Ｓ＊ネ ２Ｓ１）−混合物 ０℃のテトラヒドロフラン（ＳＯｄ）におけるＬ Ｉ
ＡＩＨ４（（１，６１ｇ 、１６．０７ミリモル）のス
ラリーに、テトラヒドロフラン（１５ｆｌｄ）における
先の実施例の標記生成物（８，０４ｇ、 １５．９６
ミリモル）を１５分間かけて添加した。混合物を室温に
て１５．５時間撹拌し、次いで慎重に水（１，２ｄ）で
停止し、珪藻土で濾過し、濃縮して黄色油状物（７，１
５ｇ。
８９％）を得た。この標記ラセミ混合物を、精製するこ
となく次の反応に直接使用した。
となく次の反応に直接使用した。
実施例３
本寥本
（ｉｓ 、 ２３ ）−および（ＩＲ、２Ｓ’）
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フェニル
メチレン−８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８
−イル）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（７，１５ｇ、 ＋４．Ｉ４
ミｌＪモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｄ）に溶解
し、弗化テトラブチルアンモニウム（２８，５ｄ、 ２
８．５ミリモル、テトラヒドロフラン中ＩＭ）を−度に
全部添加した。この溶液を室温にて１８時間撹拌し、次
いで濃縮し、シリカゲル（４×６インチ、酢酸エチル／
ヘキサン濃度勾配に続くメタノール／酢酸エチル１度勾
配）のクロマトグラフにかけて、先ず最初にラセミ型（
ｉｓ 、 ２Ｓ ）標記生酸物（１，５８ｇ）、
次いで極性のより高いラセミ型＊ （ＩＲ、２Ｓ’）標記生成物（２，８８ｇ）を得た。
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−フェニル
メチレン−８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８
−イル）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（７，１５ｇ、 ＋４．Ｉ４
ミｌＪモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｄ）に溶解
し、弗化テトラブチルアンモニウム（２８，５ｄ、 ２
８．５ミリモル、テトラヒドロフラン中ＩＭ）を−度に
全部添加した。この溶液を室温にて１８時間撹拌し、次
いで濃縮し、シリカゲル（４×６インチ、酢酸エチル／
ヘキサン濃度勾配に続くメタノール／酢酸エチル１度勾
配）のクロマトグラフにかけて、先ず最初にラセミ型（
ｉｓ 、 ２Ｓ ）標記生酸物（１，５８ｇ）、
次いで極性のより高いラセミ型＊ （ＩＲ、２Ｓ’）標記生成物（２，８８ｇ）を得た。
［３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，２，
１１オクト−８−イル側鎖にエチレン鎖の配置異性があ
るため、これら生成物のそれぞれは実際には２種のラセ
ミ体の混合物である］。
１１オクト−８−イル側鎖にエチレン鎖の配置異性があ
るため、これら生成物のそれぞれは実際には２種のラセ
ミ体の混合物である］。
（Ｉｓ 、 ２３’）生成物を酢酸エチル／ヘキサ
＊ ンから再結晶化させて、０．９２３ ｇの白色固体を得
た； ａｐ、 １７５−１７７℃； ＮＭＲ： ４．１
Ｇ （ｔ、 Ｊ＝７．７８！、 ＩＨ）分析値： Ｃ７
８，７７、Ｈ７，９０，Ｎ ３゜９２．計算値Ｃ７９，
０５、Ｈ７，９０，Ｎ ３．９２゜ネ （ｉＲ、２３”）生成物を、さらに６０％酢酸酢酸二チ
ルキサン溶出でのラジアルクロマトグロフィーにより精
製して、０．２４ｇの無色油状物を得た。
＊ ンから再結晶化させて、０．９２３ ｇの白色固体を得
た； ａｐ、 １７５−１７７℃； ＮＭＲ： ４．１
Ｇ （ｔ、 Ｊ＝７．７８！、 ＩＨ）分析値： Ｃ７
８，７７、Ｈ７，９０，Ｎ ３゜９２．計算値Ｃ７９，
０５、Ｈ７，９０，Ｎ ３．９２゜ネ （ｉＲ、２３”）生成物を、さらに６０％酢酸酢酸二チ
ルキサン溶出でのラジアルクロマトグロフィーにより精
製して、０．２４ｇの無色油状物を得た。
この油状物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて、０
．１７ｇの羽毛状固体（す７８．５〜ｂこの化合物のエ
ーテル溶液中にＨαガスを３分間通気して、塩酸塩に変
換した。白色沈澱物を集め、本本 エタノールから再結晶化させて（ＩＲ、２Ｓ ）塩酸
塩をその半水塩として得た； ｍｐ、 ２１５−２１８
°Ｃ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ５．１７ （
ｓ、ＩＨ）および４、 Ｈ−３，９３ｈｎ、 ２Ｈ）
；分析値、 Ｃ７ｆ１．ＯＯ、Ｈ７，４５゜Ｎ ３．
３５．１／２８２ｏにつき計算値コＣ６９，９５＋＋
７．４０． Ｎ ３．５４゜ 実施例４ ２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（１−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）１−プ
ロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルチオピペリジ
ン（１，１３ｇ、 ５．８５ミリモル）とトリエチルア
ミン（０，８，２ｄ、 ５．８８ミリモル）と ４−（
Ｉ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモプロピ
オフェノン（２，ｔｌｇ、 ５．８３ミリモル）とか
ら、２１．５時間環流して標記生成物を製造した。生成
物を酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
．１７ｇの羽毛状固体（す７８．５〜ｂこの化合物のエ
ーテル溶液中にＨαガスを３分間通気して、塩酸塩に変
換した。白色沈澱物を集め、本本 エタノールから再結晶化させて（ＩＲ、２Ｓ ）塩酸
塩をその半水塩として得た； ｍｐ、 ２１５−２１８
°Ｃ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ５．１７ （
ｓ、ＩＨ）および４、 Ｈ−３，９３ｈｎ、 ２Ｈ）
；分析値、 Ｃ７ｆ１．ＯＯ、Ｈ７，４５゜Ｎ ３．
３５．１／２８２ｏにつき計算値コＣ６９，９５＋＋
７．４０． Ｎ ３．５４゜ 実施例４ ２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（１−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）１−プ
ロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルチオピペリジ
ン（１，１３ｇ、 ５．８５ミリモル）とトリエチルア
ミン（０，８，２ｄ、 ５．８８ミリモル）と ４−（
Ｉ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモプロピ
オフェノン（２，ｔｌｇ、 ５．８３ミリモル）とか
ら、２１．５時間環流して標記生成物を製造した。生成
物を酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
収量は、黄色油状物としての標記生成物１．２９ｇであ
った：ｉＲ８，００（ｄ、 Ｉ・９Ｈ！、２Ｈ） 。
った：ｉＲ８，００（ｄ、 Ｉ・９Ｈ！、２Ｈ） 。
？、 ３５ （ｄ、 Ｉ＝７．８Ｈ３２Ｈ） 、 ７
．２５ （１！、 ３旧。
．２５ （１！、 ３旧。
６、８１（ｄ、Ｊ：８．４８！、 ２Ｈ）、 ４．００
（ｑ、 Ｊ：６．８Ｈｚ、ｌＨ）、 ３．Ｑ３（ｍ、
ＩＨ）、 ２．９１−２．８７（ｍ、 １１１） 、
２．８０−２．７６（ｍ、 ［Ｈ）、２、４４ （ｄ
ｌ、 １＝９．５．２．６Ｈｚ、 ＩＨ） 、 ２．２
９−２．１９（ｍ、 ＩＭ） 。
（ｑ、 Ｊ：６．８Ｈｚ、ｌＨ）、 ３．Ｑ３（ｍ、
ＩＨ）、 ２．９１−２．８７（ｍ、 １１１） 、
２．８０−２．７６（ｍ、 ［Ｈ）、２、４４ （ｄ
ｌ、 １＝９．５．２．６Ｈｚ、 ＩＨ） 、 ２．２
９−２．１９（ｍ、 ＩＭ） 。
１、９３−１．８５（ｍ、 ２Ｈ） 、 １．６６−
１．５２ （Ｉｌｌ、 ２Ｂ＝溶剤からの水によるピー
クに部分的にかくれていた）、１．２２（１，Ｊ＝７．
１）１ｘ、３［１）、 ０．９７（ｇ、９Ｈ）、 ０．
２２（ｓ、６Ｈ）。このクロマトグラフィーの際のその
後のフラクションから、さらに反応の際に脱シリル化さ
れた１５１ｇの副成物が得られた。この物買は、後記す
る手順により最終目標化合物に変換することができる。
１．５２ （Ｉｌｌ、 ２Ｂ＝溶剤からの水によるピー
クに部分的にかくれていた）、１．２２（１，Ｊ＝７．
１）１ｘ、３［１）、 ０．９７（ｇ、９Ｈ）、 ０．
２２（ｓ、６Ｈ）。このクロマトグラフィーの際のその
後のフラクションから、さらに反応の際に脱シリル化さ
れた１５１ｇの副成物が得られた。この物買は、後記す
る手順により最終目標化合物に変換することができる。
同じ方法により ４−（トリイソプロピルシリルオキシ
）−α−ブロモプロピオフェノン（９，９７ｇ。
）−α−ブロモプロピオフェノン（９，９７ｇ。
２５．９ミリモル）を、２−（４−（フェニルチオ）ピ
ペリジノ）−１−（４−（トリイソプロピルシリルオキ
シ）フェニル）−１−プロパノンとし、これをクロマト
グラフして淡橙色油状物とした。
ペリジノ）−１−（４−（トリイソプロピルシリルオキ
シ）フェニル）−１−プロパノンとし、これをクロマト
グラフして淡橙色油状物とした。
８、３２ ｇ ； ＮＭＲ８，［１０（ｄ、 Ｉ：８．
８）１！、 ２Ｈ） 。
８）１！、 ２Ｈ） 。
７、３７ （ｄｄ、 Ｊ＝１、Ｓ、 ８．４Ｈ！、 ２
Ｈ） 、 ７．２９−７．１８ （ｍ、 ３Ｈ） 。
Ｈ） 、 ７．２９−７．１８ （ｍ、 ３Ｈ） 。
６、８６（ｄ、 Ｊ＝８．８Ｈ！、 ２）１）、 ４．
０２（Ｌ ］＝６．８Ｈ１，１Ｂ）。
０２（Ｌ ］＝６．８Ｈ１，１Ｂ）。
３、０８−３．００ （ｍ、 １［１） 、 ２．８５
（ｄ、 Ｊ・２６．２Ｈτ、ｌ１ｌ）。
（ｄ、 Ｊ・２６．２Ｈτ、ｌ１ｌ）。
２、７５ （Ｌ １１６．６Ｈ寡、 １［１） 、 ２
．４５ （ｄｉ、 Ｉ＝１１．２．６Ｈ！、 ＩＩ（）
。
．４５ （ｄｉ、 Ｉ＝１１．２．６Ｈ！、 ＩＩ（）
。
２．２３（ｄｔ、 Ｊ＝９．８．２．５Ｈ＋、 ＩＨ）
、 １． Ｈ−１，８８（ｍ、 ２Ｈ） 。
、 １． Ｈ−１，８８（ｍ、 ２Ｈ） 。
１、７１−１５０ （ｍ、 ５Ｈ） 、 １．０９ （
−ｄ、 Ｊ＝７Ｈ！、 １８）１）。
−ｄ、 Ｊ＝７Ｈ！、 １８）１）。
実施例５
（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−おヨヒ（ＩＲ、２Ｓ
）２−（４−フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）＝１−プ
ロパツール 実施例２の方法により、先の実施例のトリイソプロピル
シリルオキシ生成物（８，３２ｇ、 １６．７ミリモ
ル）を標記生成物に変換し、これを酢酸エチル／ヘキサ
ン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより異性体を分離して、掌 ６．０６ｇの極性の低いＥＬＳ 、 ２３ ）標
記生成物の油状物とした。 ＮＩＩＲ？、 ４Ｈｄ、
ｌ＝６．７Ｉ（τ、２Ｈ）７、３２−７．２４ （ｍ、
３Ｈ） 、 ７．１５ （ｄ、 Ｉ＝８．５０！、
２８３゜６．８２ （ｄ、 Ｉ＝８．４Ｈ１，２８）、
４．１４（ｄ、Ｉ＝９．７Ｈ！、ＬＨ）、 ３．
１１（ｍ、ＩＨ）、 ２．８８（Ｑｌ、ＩＨ）、
２．６９（ｍ、１８）。
）２−（４−フェニルチオ）ピペリジノ）−１−（４−
（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）＝１−プ
ロパツール 実施例２の方法により、先の実施例のトリイソプロピル
シリルオキシ生成物（８，３２ｇ、 １６．７ミリモ
ル）を標記生成物に変換し、これを酢酸エチル／ヘキサ
ン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより異性体を分離して、掌 ６．０６ｇの極性の低いＥＬＳ 、 ２３ ）標
記生成物の油状物とした。 ＮＩＩＲ？、 ４Ｈｄ、
ｌ＝６．７Ｉ（τ、２Ｈ）７、３２−７．２４ （ｍ、
３Ｈ） 、 ７．１５ （ｄ、 Ｉ＝８．５０！、
２８３゜６．８２ （ｄ、 Ｉ＝８．４Ｈ１，２８）、
４．１４（ｄ、Ｉ＝９．７Ｈ！、ＬＨ）、 ３．
１１（ｍ、ＩＨ）、 ２．８８（Ｑｌ、ＩＨ）、
２．６９（ｍ、１８）。
２．６９−２．５５（ｍ、２）１） 、 ２．２１ｆｔ
、ＩＨ）、 ２．０３（ｍ、２Ｈ）。
、ＩＨ）、 ２．０３（ｍ、２Ｈ）。
１、８５−１．５８ｆｎ、 ３Ｈ） 、 １．３５−１
．２０（ｍ、 ２Ｈ） 。
．２０（ｍ、 ２Ｈ） 。
！、 ２３ （ｄ、 Ｊ＝１５Ｈ！、 １８Ｈ） 、
１．０７ （ｄ、 Ｉニア）１ｒ、 ３８１ ；さらに
０．２ｇの極性の高い（ＩＲ’ 、 ２３”）標記生
成物を得た； ＮＭＲ７，３５（ｄ、 Ｉ＝７Ｈ！、
２Ｈ） 。
１．０７ （ｄ、 Ｉニア）１ｒ、 ３８１ ；さらに
０．２ｇの極性の高い（ＩＲ’ 、 ２３”）標記生
成物を得た； ＮＭＲ７，３５（ｄ、 Ｉ＝７Ｈ！、
２Ｈ） 。
７、２８−７．１６ （ｉ、 ３Ｈ） 、 ７． Ｈ
（ｄ、 Ｉ＝９Ｈｘ、 ２）１１゜６、７８ （ｄ、
Ｊ・９Ｈτ、２Ｈ）、 ４．６８（ｄ、Ｉ＝５Ｈｘ、
１旧。
（ｄ、 Ｉ＝９Ｈｘ、 ２）１１゜６、７８ （ｄ、
Ｊ・９Ｈτ、２Ｈ）、 ４．６８（ｄ、Ｉ＝５Ｈｘ、
１旧。
３．１０−２．９８ （ｍ、 ＩＨ） 、 ２．９
８−２．８７ （ｏ、 ＩＨ）２、７５−２．６０（ｍ
、 ｍ、 ２１（） 、 ２．３３ （Ｌ Ｉ＝８
Ｈｒ、 ＩＩ）。
８−２．８７ （ｏ、 ＩＨ）２、７５−２．６０（ｍ
、 ｍ、 ２１（） 、 ２．３３ （Ｌ Ｉ＝８
Ｈｒ、 ＩＩ）。
２．１６ｆｔ、Ｊ＝１１Ｈｘ、１１（）、 Ｌ、９１
（１，Ｊ：Ｌ５Ｈｘ、２Ｈ）。
（１，Ｊ：Ｌ５Ｈｘ、２Ｈ）。
１．７０−Ｌ、４８ （ｍ、２Ｈ）、 １．３２−１
．１２ （ｍ、４Ｈ）１．０６（ｄ、Ｉ＝９Ｈ２，１８
！（） 、 ０．８８−０．７８ （ｍ、 ３Ｈ）
。
．１２ （ｍ、４Ｈ）１．０６（ｄ、Ｉ＝９Ｈ２，１８
！（） 、 ０．８８−０．７８ （ｍ、 ３Ｈ）
。
実施例６
本ネ
（ｌｓ ２Ｓ ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（４−フェニルチオ）−ピペリジノ）１−
プロパツール 方法Ａ ０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（２５ｄ）にお
けるＬ Ｉ Ａ１１Ｈ４（０−１１ｇ、２．９ミリモル
）のスラリーに、テトラヒドロフラン（５０ｄ）におけ
る実施例４の標記生成物（１，２９ｇ、 ２．８３ミＩ
Ｊモル）を添加した。反応物を室温まで２時間にわたり
加温し、３時間環流させ、かつ７２時間にわたり撹拌し
続けた。この混合物を慎重に水で停止し、珪藻土で濾過
した。Ｐ液を湿潤固体まで濃縮し、これを酢酸エチルに
溶解しかつブラインで洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）
濃縮して０．４１ ｇの白色固体を得、これをエーテル
／ヘキサンから再結晶化させて０、ｉ６ｇの標記生成物
を得た； ｍｐ １５５−１５７℃；Ｎｌ、ｌＲ４，１
２（ｄ、ＩＨ） ；分析値・Ｃ６９，５？ 、 Ｉ（
７，２８゜Ｎ３．９５．計算値： Ｃ６９，９４、ｌ（
７，３４，Ｎ ４．０８゜この反応からのアルミナ塩を
酢酸エチルにより２４時間にわたってソックスレー抽出
した。これを濃縮して、さらに［１，３ｇの生成物を得
た。
ニル）−２−（４−フェニルチオ）−ピペリジノ）１−
プロパツール 方法Ａ ０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（２５ｄ）にお
けるＬ Ｉ Ａ１１Ｈ４（０−１１ｇ、２．９ミリモル
）のスラリーに、テトラヒドロフラン（５０ｄ）におけ
る実施例４の標記生成物（１，２９ｇ、 ２．８３ミＩ
Ｊモル）を添加した。反応物を室温まで２時間にわたり
加温し、３時間環流させ、かつ７２時間にわたり撹拌し
続けた。この混合物を慎重に水で停止し、珪藻土で濾過
した。Ｐ液を湿潤固体まで濃縮し、これを酢酸エチルに
溶解しかつブラインで洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）
濃縮して０．４１ ｇの白色固体を得、これをエーテル
／ヘキサンから再結晶化させて０、ｉ６ｇの標記生成物
を得た； ｍｐ １５５−１５７℃；Ｎｌ、ｌＲ４，１
２（ｄ、ＩＨ） ；分析値・Ｃ６９，５？ 、 Ｉ（
７，２８゜Ｎ３．９５．計算値： Ｃ６９，９４、ｌ（
７，３４，Ｎ ４．０８゜この反応からのアルミナ塩を
酢酸エチルにより２４時間にわたってソックスレー抽出
した。これを濃縮して、さらに［１，３ｇの生成物を得
た。
方法Ｂ
実施例３の方法により、先の実施例の（ＩＳ１２Ｓ１）
φ標記生成物から同じ化合物を得た。
φ標記生成物から同じ化合物を得た。
実施例７
本
（ＩＲ、２３）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−，
２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−プロパ
ツール 実施例３の手順にしたがい、実施例５の（１Ｒ８２Ｓ１
）標記生成物（０，２ｇ 、 ０．４ミリモル）およ
び弗化テトラブチルアンモニウムｆＩ１８ｄ、０８ミリ
モル；テトラヒドロフラン中ＩＭ）から、テトラヒドロ
フラン（５１Ｒ１）中にて室温で７２時間反応して標記
生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（６Ｉ１インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾
配溶出）で処理して０．１４ｇの半固体を得た。塩化メ
チレン／ヘキサンからの再結晶化は０．０５６ ｇの白
色固体を与えた；ｍｐ １２４．５−１２６℃； ＮＭ
Ｒ： ４．７２ （ｄ、 １；４． ｌＨ＋、 ＩＨ）
；分析値： Ｃ６９，６８、ｌ（７，２４，Ｎ ４．
１４．計算値：Ｃ６９，９４、ｌ（７，３４，Ｎ ４．
０１１゜実施例８ （１３、２Ｓ”）−１１４−ヒドロキシフェニル ル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジノ）
−１−プロパツール 実施例６の標記生成物（０，１３ｇ、 ０．３７８ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２ （２０ｄ）に溶解し、ｍ−ク
ロルペルオキシ安息香酸（ｌＢ、２３ｇ、 １．１３
３ミリモル）を−度に全部添加した。この溶液を２３時
間撹拌し、沈澱した物質を戸別して０．１５４ｇの白色
固体を得、これは粗製の中間Ｎ−オキサイドであった。
２−（４−（フェニルチオ）ピペリジノ）−１−プロパ
ツール 実施例３の手順にしたがい、実施例５の（１Ｒ８２Ｓ１
）標記生成物（０，２ｇ 、 ０．４ミリモル）およ
び弗化テトラブチルアンモニウムｆＩ１８ｄ、０８ミリ
モル；テトラヒドロフラン中ＩＭ）から、テトラヒドロ
フラン（５１Ｒ１）中にて室温で７２時間反応して標記
生成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（６Ｉ１インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾
配溶出）で処理して０．１４ｇの半固体を得た。塩化メ
チレン／ヘキサンからの再結晶化は０．０５６ ｇの白
色固体を与えた；ｍｐ １２４．５−１２６℃； ＮＭ
Ｒ： ４．７２ （ｄ、 １；４． ｌＨ＋、 ＩＨ）
；分析値： Ｃ６９，６８、ｌ（７，２４，Ｎ ４．
１４．計算値：Ｃ６９，９４、ｌ（７，３４，Ｎ ４．
０１１゜実施例８ （１３、２Ｓ”）−１１４−ヒドロキシフェニル ル）−２−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジノ）
−１−プロパツール 実施例６の標記生成物（０，１３ｇ、 ０．３７８ミ
リモル）をＣＨ２Ｃｌ２ （２０ｄ）に溶解し、ｍ−ク
ロルペルオキシ安息香酸（ｌＢ、２３ｇ、 １．１３
３ミリモル）を−度に全部添加した。この溶液を２３時
間撹拌し、沈澱した物質を戸別して０．１５４ｇの白色
固体を得、これは粗製の中間Ｎ−オキサイドであった。
これをメタノール（２０ｄ）中にてパール装置で炭素上
１０％パラジウム触媒（０，０３ｇ）により５０ｐ＋ｉ
ｇの水素下で水素化した。反応は６時間で完結し、これ
を珪藻土で濾過し環縮して１１６６ ｇの黄色油状物を
得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄した。有機相を脱水（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４）
濃縮して０．１０６ｇの黄色油状物を得、これを酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化させて１０７６ｇの白色固体
を得た； ｔｎｐ １６９〜１７５℃。
１０％パラジウム触媒（０，０３ｇ）により５０ｐ＋ｉ
ｇの水素下で水素化した。反応は６時間で完結し、これ
を珪藻土で濾過し環縮して１１６６ ｇの黄色油状物を
得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄した。有機相を脱水（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４）
濃縮して０．１０６ｇの黄色油状物を得、これを酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化させて１０７６ｇの白色固体
を得た； ｔｎｐ １６９〜１７５℃。
生成物の一部（０，０４５〜０．０５０ ｇ ）を、さ
らに飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルと激しく１
５分間混合することにより精製した。相を分離させ、水
相をさらに酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を合
して脱水（Ｃａ Ｓ ｏ ４ ） ｉ縮して無色油状物
を得、これを酢酸エチルから結晶化させて０．０２ｇの
白色粉末を得た； ｍｐ １９５−１９６℃；１１ＭＲ
７，８８； ４． Ｉｓ （ｄ、 Ｊ・９．７Ｈ！、
ＩＩ（） ；分析値：Ｃ６３，７７、Ｉ（６，６１，Ｎ
３．６１．計算値： Ｃ６３，９８。
らに飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルと激しく１
５分間混合することにより精製した。相を分離させ、水
相をさらに酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を合
して脱水（Ｃａ Ｓ ｏ ４ ） ｉ縮して無色油状物
を得、これを酢酸エチルから結晶化させて０．０２ｇの
白色粉末を得た； ｍｐ １９５−１９６℃；１１ＭＲ
７，８８； ４． Ｉｓ （ｄ、 Ｊ・９．７Ｈ！、
ＩＩ（） ；分析値：Ｃ６３，７７、Ｉ（６，６１，Ｎ
３．６１．計算値： Ｃ６３，９８。
Ｈ６，７１，Ｎ ３．７３゜
実施例９
ｆｌｓ ２３”）−１−（４−ヒドロキシフエニ
掌 ル） −２−（４−（フェニルス、Ｗニル）ピペリジノ
）−１−プロパツール 実施例６の標記生成物（０，５ｇ 、 １．４６ ミリ
モル）をＣＨ２Ｃｌ２ （４０ｄ）に溶解し、岳−クロ
ルペルオキシ安息香酸（（１，３ｇ、 １．４１１ミリ
モル）を−度に全部添加した。室温にて一晩撹拌した後
、混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー（６×１インチ、酢酸エチル／ヘキサン
濃度勾配）にかけて０．３４ ｇの粗生成物を白色固体
として得、これを飽和Ｎ ａ ＨＣＯａ ４と酢酸エチ
ルとの間に激しく撹拌しながら２０分間分配させて精製
した。相を分離し、有機相を濃縮してグ′リース状固体
を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、
０．１２２ｇの白色固体を得た；ｍｐ、 １１０℃；
ＩＩＩＪＲ： ４．１６ （長距離のカップリングｄ、
ノー９．７）１！、 ＩＨ） ； ＨＲＭＳ ３６Ｇ
、 １６３５ 、計算値：３６０．１６２６゜ 実施例ｌ１１ １−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−
ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−■−プロパノ
ン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（５０ｄ）中の
４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン（２，Ｏｇ、
１０．４６ミリモル）とトリエチルアミン（１，４
６ｄ、 １０．４７ミリモル）と ４−ベンジルオキ
シ−α−ブロモプロピオフェノン（３，３３ｇｌ１１．
４３ ミリモル）とを２４時間環流して標記生成物を製
造した。酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ラセミ生成
物が得られた。収量は２．８８ｇ（６４％）の黄色固体
であっブ、 ＮＭＨ，０６（Ｌ ２１（）？、・５２−
７．［ｌＢ（ｍ、ｌ［ｌＨ）、 ６．９７（ｄ、２Ｈ）
、 ５．１１（ｉ、２Ｈ）。
掌 ル） −２−（４−（フェニルス、Ｗニル）ピペリジノ
）−１−プロパツール 実施例６の標記生成物（０，５ｇ 、 １．４６ ミリ
モル）をＣＨ２Ｃｌ２ （４０ｄ）に溶解し、岳−クロ
ルペルオキシ安息香酸（（１，３ｇ、 １．４１１ミリ
モル）を−度に全部添加した。室温にて一晩撹拌した後
、混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー（６×１インチ、酢酸エチル／ヘキサン
濃度勾配）にかけて０．３４ ｇの粗生成物を白色固体
として得、これを飽和Ｎ ａ ＨＣＯａ ４と酢酸エチ
ルとの間に激しく撹拌しながら２０分間分配させて精製
した。相を分離し、有機相を濃縮してグ′リース状固体
を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、
０．１２２ｇの白色固体を得た；ｍｐ、 １１０℃；
ＩＩＩＪＲ： ４．１６ （長距離のカップリングｄ、
ノー９．７）１！、 ＩＨ） ； ＨＲＭＳ ３６Ｇ
、 １６３５ 、計算値：３６０．１６２６゜ 実施例ｌ１１ １−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（４−
ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−■−プロパノ
ン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（５０ｄ）中の
４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン（２，Ｏｇ、
１０．４６ミリモル）とトリエチルアミン（１，４
６ｄ、 １０．４７ミリモル）と ４−ベンジルオキ
シ−α−ブロモプロピオフェノン（３，３３ｇｌ１１．
４３ ミリモル）とを２４時間環流して標記生成物を製
造した。酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出でのシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ラセミ生成
物が得られた。収量は２．８８ｇ（６４％）の黄色固体
であっブ、 ＮＭＨ，０６（Ｌ ２１（）？、・５２−
７．［ｌＢ（ｍ、ｌ［ｌＨ）、 ６．９７（ｄ、２Ｈ）
、 ５．１１（ｉ、２Ｈ）。
４、００ （ｑ、 ＩＨ） 、 ２．７２ （ｓ、 ２
Ｈ） 、 ２、？２−２．５３ （ｍ、 ２ｆｔ） 。
Ｈ） 、 ２、？２−２．５３ （ｍ、 ２ｆｔ） 。
２．４３ｆｔ、ｌＨ）、 １．８５−１．３９（ｍ、６
ｆｌ） 、 １．２３（ｄ、３Ｈ）。
ｆｌ） 、 １．２３（ｄ、３Ｈ）。
ＨＲＭＳ４１２．２３４１計算値： （−Ｏｆ（） ４
１２．２２７３゜実施例１１ （１３、２３” ）−１−（４−（ベンジルオキシ）＊ フェニル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペ
リジノ）−１−プロパツール Ｎ ａ’Ｂ Ｈ４（０−２５ｇ、６．６１ミリモル）を
、エタノール（５０ｄ）における先の実施例の標記生成
物（２，８８ｇ 、 ６．７０ミリモル）の溶液に一度
に全部添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌すると
、沈澱物が形成した。固体を戸別し、乾燥して１６０ｇ
のこの実施例の標記生成物を得た；ｍｐ１４７〜１４８
℃；ＮＭＲ： ４．１？（ｄ、 ］１ＯＨｘ、 ＬＨ）
ｌ ＩＲ（ＫＢｒ）３３８７ 、３Ｇ２４゜２９３６
、２９ＯＬ １６１１．１５１３．１４５３．１２３９
．１Ｇ２６゜１０目、６９５゜上記反応からのＰ液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、相を分
離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合し
て水洗し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃縮して２．８２ｇ
の標記生成物をさらに得た。
１２．２２７３゜実施例１１ （１３、２３” ）−１−（４−（ベンジルオキシ）＊ フェニル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペ
リジノ）−１−プロパツール Ｎ ａ’Ｂ Ｈ４（０−２５ｇ、６．６１ミリモル）を
、エタノール（５０ｄ）における先の実施例の標記生成
物（２，８８ｇ 、 ６．７０ミリモル）の溶液に一度
に全部添加した。混合物を室温にて２０時間撹拌すると
、沈澱物が形成した。固体を戸別し、乾燥して１６０ｇ
のこの実施例の標記生成物を得た；ｍｐ１４７〜１４８
℃；ＮＭＲ： ４．１？（ｄ、 ］１ＯＨｘ、 ＬＨ）
ｌ ＩＲ（ＫＢｒ）３３８７ 、３Ｇ２４゜２９３６
、２９ＯＬ １６１１．１５１３．１４５３．１２３９
．１Ｇ２６゜１０目、６９５゜上記反応からのＰ液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、相を分
離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合し
て水洗し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃縮して２．８２ｇ
の標記生成物をさらに得た。
実施例１２
ネ
（Ｉｓ 、 ２Ｓ・）−１−（４−ヒトクキジフェ
ニル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（０ モル）とテトラヒドロフラン まで冷却し、アンモニアガス に凝縮させた。ナトリウム（０ ル）を４回に分けて添加した。
ニル）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（０ モル）とテトラヒドロフラン まで冷却し、アンモニアガス に凝縮させた。ナトリウム（０ ル）を４回に分けて添加した。
４９１ｇ、 １．１４ミリ
Ｃ３０ｄｌ）とを−７８℃
（３０ｄ）を混合物中
０８２ｇ、 ３．５７ミリモ
徐々に青色に変化
した反応物を１５分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム
（０，２９ｇ）で停止した。反応物を室温まで昇温し、
アンモニアを沸とう除去した。反応物を濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水とブラインとで洗浄した。有
機相を脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４） ｉｌｌ縮して０６３９
ｇの白色固体を得た。ヘキサンからの再結晶化はＧ、１
９ｇのこの実施例の標記生成物を与えた； ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） ７．２５−７．１１（ｍ、 ５Ｈ）
。
（０，２９ｇ）で停止した。反応物を室温まで昇温し、
アンモニアを沸とう除去した。反応物を濃縮し、残留物
を酢酸エチルに溶解し、水とブラインとで洗浄した。有
機相を脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４） ｉｌｌ縮して０６３９
ｇの白色固体を得た。ヘキサンからの再結晶化はＧ、１
９ｇのこの実施例の標記生成物を与えた； ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） ７．２５−７．１１（ｍ、 ５Ｈ）
。
７．０８ （ｄ、 ｌ＝８．２Ｈ！、 ２旧、 ６．
６８ （ｄ、 Ｊ：８．６８！、 ２Ｈ）４．１４ｍ＋
、ＩＨ）、 ４．０９（ｄ、Ｉ＝９．２Ｈ！、ＬＨ）、
３．３３（ｓ、２ｔｌ）。
６８ （ｄ、 Ｊ：８．６８！、 ２Ｈ）４．１４ｍ＋
、ＩＨ）、 ４．０９（ｄ、Ｉ＝９．２Ｈ！、ＬＨ）、
３．３３（ｓ、２ｔｌ）。
３、３０ （ｓ、 ＬＨ） 、 ２．７４ （ｍ、 Ｈ
ｌ−ＮＭＲ溶剤中に含まれる水のピークに部分的にかく
れている）。
ｌ−ＮＭＲ溶剤中に含まれる水のピークに部分的にかく
れている）。
２、６０−２．３５ （ｍ、 ４Ｈ−ＮＭＲ溶剤のピー
クに部分的にか（れている） 、 １．ＬＯ−１，４４
（ｍ、４）１） 。
クに部分的にか（れている） 、 １．ＬＯ−１，４４
（ｍ、４）１） 。
０．６３ （ｄ、 Ｊ＝６．７８！、 ３Ｈ）。重水処
理すると、４．１４および３．３０ｐｐｍのシングレッ
ト２本は消失した。
理すると、４．１４および３．３０ｐｐｍのシングレッ
ト２本は消失した。
この生成物を酢酸エチルから再結晶化させて、精製物を
得た； ｔｔｒｐ ２１３−２１４℃； ＩＲ（ＫＢｒ
） ３２６３゜３０２３、 ２９４１）、 ２９１？
、 １６１５． １５１？、 ＋４５３． １２７
３゜＋２２Ｌ １１８６．１０２０．１１）目、 ８３
１ 、６８７゜分析値二Ｃ７３，７３、１１８，０３，
Ｎ ４．０１．計算値；Ｃ７３，８７゜＋（７，９７，
に ４．Ｉ［ｌ。
得た； ｔｔｒｐ ２１３−２１４℃； ＩＲ（ＫＢｒ
） ３２６３゜３０２３、 ２９４１）、 ２９１？
、 １６１５． １５１？、 ＋４５３． １２７
３゜＋２２Ｌ １１８６．１０２０．１１）目、 ８３
１ 、６８７゜分析値二Ｃ７３，７３、１１８，０３，
Ｎ ４．０１．計算値；Ｃ７３，８７゜＋（７，９７，
に ４．Ｉ［ｌ。
実施例１３
１−（４−（＋−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（３０ｄ）中の
４− （−ブチルジメチルシリルオキシ−α−ブロモ
プロピオｌフェノン（１，２５ｇ、１６５ミリモル）と
３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３，２，１１
オクタン（０，８ｇ 、 ３．６５ミリモル）とトリエ
チルアミン（０，５１ｄ、 ３．６５ミリモル）とから
、−晩環流してこの物質を製造した。生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた（１０％
酢酸エチル／ヘキサン溶出）；０８８９ ｇ（５？％）
； ＮＭＲ８，１３（ｄ、 ］：９Ｈｒ、 ２Ｈ）
。
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（３０ｄ）中の
４− （−ブチルジメチルシリルオキシ−α−ブロモ
プロピオｌフェノン（１，２５ｇ、１６５ミリモル）と
３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３，２，１１
オクタン（０，８ｇ 、 ３．６５ミリモル）とトリエ
チルアミン（０，５１ｄ、 ３．６５ミリモル）とから
、−晩環流してこの物質を製造した。生成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた（１０％
酢酸エチル／ヘキサン溶出）；０８８９ ｇ（５？％）
； ＮＭＲ８，１３（ｄ、 ］：９Ｈｒ、 ２Ｈ）
。
７．３８ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ７．３０−７．１５
（ｍ、 ３８） 。
（ｍ、 ３８） 。
６、８３ （ｄ、 ！＝９Ｈｘ、 ２ＨＬ ３．９３（
ｑ、 Ｊ＝’１）Ｉｔ、 ＬＨ）。
ｑ、 Ｊ＝’１）Ｉｔ、 ＬＨ）。
３．４２−３．２８ （ｍ、 ３Ｉ（） 、 ２．０５
−１．５６ （ｍ、 ９Ｈ） 。
−１．５６ （ｍ、 ９Ｈ） 。
１、３２（ｄ、 ］＝７Ｈｘ、 ３Ｈ１，０，９９（ｓ
、 ９Ｈ１，０，２５（ｌ、 ６１（） ；ＩＲ２９４
０、２８４０，１６［ＩＬ １３９０−１２９ｆｌｆｂ
ｒ） 、 ９１００実施例１４ １＝（４−Ｉｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノ本 一ルノ（ＩＲ、２Ｓ ）−および（ｉｓ 、 ２
Ｓ ）−混合物 実施例２におけると同様に、テトラヒドロフラン（２４
ｄ）における先の実施例の生成物（０，８５ｇ＋ １
．７ＬミＩＪ モア１ｚ）および’ｌ／ Ｌ Ｉ Ｍ
Ｈ４（ｆｌ、 １．５３ ｇ 。
、 ９Ｈ１，０，２５（ｌ、 ６１（） ；ＩＲ２９４
０、２８４０，１６［ＩＬ １３９０−１２９ｆｌｆｂ
ｒ） 、 ９１００実施例１４ １＝（４−Ｉｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル）−２−（３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクト−８−イル）−１−プロパノ本 一ルノ（ＩＲ、２Ｓ ）−および（ｉｓ 、 ２
Ｓ ）−混合物 実施例２におけると同様に、テトラヒドロフラン（２４
ｄ）における先の実施例の生成物（０，８５ｇ＋ １
．７ＬミＩＪ モア１ｚ）および’ｌ／ Ｌ Ｉ Ｍ
Ｈ４（ｆｌ、 １．５３ ｇ 。
４．０ミリモル）から、−晩室温で撹拌して標記生酸物
を得た。黄色油状物（０，７８ｇ、９１％）として（ｄ
、 Ｊ＝８．５）１ｒ、 ２Ｈ）、 ６．６３ （ｄ
、 Ｊ＝８．０Ｈ２，２Ｈ）。
を得た。黄色油状物（０，７８ｇ、９１％）として（ｄ
、 Ｊ＝８．５）１ｒ、 ２Ｈ）、 ６．６３ （ｄ
、 Ｊ＝８．０Ｈ２，２Ｈ）。
単離されたのは、ラセミ型の標記生成物の混合物であっ
た。
た。
実施例１５
（Ｉｓ 、 ２８ ）−および（ＩＲ、２３’）
本本本 １−（４−ヒドロキシフェニル）、−２−（３−フェニ
ルチオ−８−アザビシクロ（３，２，１１オクト−８−
イル）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（０，７８ｇ、 １．６ミＩ
Ｊモル）を、実施例３の手順にしたがい弗化テトラブチ
ルアンモニウム（１，６ｄ、 １．６ミリモル；テト
ラヒドロフラン中ＩＭ）にて５分間の反応で脱シリル化
した。ラセミ体で得られた混合物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン
溶出）により分離した。先ず最初に（Ｉｓ 、 ２
Ｓ”）標記生成物が溶出した：本 ０、１３３ｇ ； ＮＭＲ（ＤＩＪＳＯｄ６） ７゜４
Ｇ−７，２１（ｍ、５Ｈ） 、 ７．０６４、３５（ｄ
、 Ｉ＝５、ＯＨ！、Ｉ）Ｉ）、 ３．５４−３ｙ４
０ （ｍ、２Ｈ）。
本本本 １−（４−ヒドロキシフェニル）、−２−（３−フェニ
ルチオ−８−アザビシクロ（３，２，１１オクト−８−
イル）−１−プロパツール 先の実施例の標記生成物（０，７８ｇ、 １．６ミＩ
Ｊモル）を、実施例３の手順にしたがい弗化テトラブチ
ルアンモニウム（１，６ｄ、 １．６ミリモル；テト
ラヒドロフラン中ＩＭ）にて５分間の反応で脱シリル化
した。ラセミ体で得られた混合物を、シリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン
溶出）により分離した。先ず最初に（Ｉｓ 、 ２
Ｓ”）標記生成物が溶出した：本 ０、１３３ｇ ； ＮＭＲ（ＤＩＪＳＯｄ６） ７゜４
Ｇ−７，２１（ｍ、５Ｈ） 、 ７．０６４、３５（ｄ
、 Ｉ＝５、ＯＨ！、Ｉ）Ｉ）、 ３．５４−３ｙ４
０ （ｍ、２Ｈ）。
３．３５−３．２９（Ｏｌ、２Ｈ）、 ２．７０−２
．６２（ｂ＋ ｔ、１Ｈ）。
．６２（ｂ＋ ｔ、１Ｈ）。
２、５０ （ｍ、 １８） 、 １．８０−１５４
（ｍ、 １ｉｆｔ） 。
（ｍ、 １ｉｆｔ） 。
０、６３ （＋ｌ、 Ｊ＝６．５Ｈ！、 ３旧。
ネ
溶出を継続して（ＩＲ、２８”）標記生成物を得た：
０．１０２ ｇ ； ＮＭＲ７，４５−７，４０（ｍ
、 ２Ｈ）。
０．１０２ ｇ ； ＮＭＲ７，４５−７，４０（ｍ
、 ２Ｈ）。
７．３２−７．２２（ｍ、３Ｈ）、 ７．１５（ｄ、
２Ｈ）、 ６．７６（ｄ、２Ｈ）。
２Ｈ）、 ６．７６（ｄ、２Ｈ）。
４．８０（ｄ、ＩＨＩ、 ３．６０−３．５２（ｍ、
２Ｈ）。
２Ｈ）。
３、５１−３．３８（ａ＋、 Ｉｆ（） 、 ２．
ａｔ）−２，７２（ｍ、 ＩＨ） 。
ａｔ）−２，７２（ｍ、 ＩＨ） 。
２、００−１．５５ （ｍ、 ８ｆｌ） 、 ０．６８
（ｄ、 ３Ｂ）。この生成物（８０■）を、１５ｄの
エーテルに溶解し、乾燥Ｈ（Ｊを２分間通気して塩酸塩
に変換し、得られた油状固体をエーテルでトリチル化し
て３０■を白色固体として得た。
（ｄ、 ３Ｂ）。この生成物（８０■）を、１５ｄの
エーテルに溶解し、乾燥Ｈ（Ｊを２分間通気して塩酸塩
に変換し、得られた油状固体をエーテルでトリチル化し
て３０■を白色固体として得た。
実施例１６
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−
１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（５０ｄ）にお
ける ４−ヒドロキシ−４−ペンジルヒペリジン（２，
７２ｇ、 １４．２２ミリモル）と ４−トリイソプ
ロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン（５
，４８ｇ、 １４．２２ミリモル）とトリエチルアミ
ン（２，０ｄ、 １４．３５ミリモル）とから、１７
時間環流ＮＭＲ８，０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｔ、２Ｈ）
、 ７．３１−７．２２（ａ、３Ｈ）。
（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−
１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、エタノール（５０ｄ）にお
ける ４−ヒドロキシ−４−ペンジルヒペリジン（２，
７２ｇ、 １４．２２ミリモル）と ４−トリイソプ
ロピルシリルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン（５
，４８ｇ、 １４．２２ミリモル）とトリエチルアミ
ン（２，０ｄ、 １４．３５ミリモル）とから、１７
時間環流ＮＭＲ８，０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｔ、２Ｈ）
、 ７．３１−７．２２（ａ、３Ｈ）。
？、１８−７．１５ （ｍ、２Ｈ）、 ６．８７ （
ｄ、Ｊ・８．８Ｈ！、２Ｂ）。
ｄ、Ｊ・８．８Ｈ！、２Ｂ）。
４．０３ （ｑ、 Ｊ、＝６．７Ｈ２，ＩＨ） 、
２．．７２ （ｓ、 ２Ｈ） 。
２．．７２ （ｓ、 ２Ｈ） 。
２．６８−２．５７（Ｑｌ、ｒＨ）、 ２．４５（ｄ
ｔ、ＩＨ）。
ｔ、ＩＨ）。
１．７８−１．４２ （ｍ、４Ｈ）、 １．４０−１
．２５（ｍ、７Ｈ）。
．２５（ｍ、７Ｈ）。
１．１０ （ｄ、Ｉ＝７Ｈ！、１８Ｈ） 。
実施例１７
本本本
（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−および（ＩＲ、２Ｓ”）
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１
−プロパノフル 先の実施例の標記生成物（４，９２ｇ、 ９．３３ミ！
Ｊモル）をエタノール（１００ｄ）に溶解し、Ｎ ａ
Ｂ Ｈｔ。
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１
−プロパノフル 先の実施例の標記生成物（４，９２ｇ、 ９．３３ミ！
Ｊモル）をエタノール（１００ｄ）に溶解し、Ｎ ａ
Ｂ Ｈｔ。
（０，３８ｇ、 １０ミリモル）を−度に全部添加した
。
。
室温にて一晩撹拌した後、この実施例の（ｌＳ＊２Ｓ１
）標記生成物を濾過により回収した；２、ｌ１ｇ ；
ＮＭＲ７，４６−７，１７（ａ＋、７Ｂ）。
）標記生成物を濾過により回収した；２、ｌ１ｇ ；
ＮＭＲ７，４６−７，１７（ａ＋、７Ｂ）。
６、８４ （ｄ、 Ｉ冨７ｆｌＫ、 ２Ｈ）、 ４．
１８（ｄ、 Ｊ＝）ＩＨ３０１） 。
１８（ｄ、 Ｊ＝）ＩＨ３０１） 。
２．８Ｎｂｒ １．ＩＩ（） 、 ２．７７（１１２
Ｈ１，２，７０−２，４２（ａ＋、４ｔｉ） 。
Ｈ１，２，７０−２，４２（ａ＋、４ｔｉ） 。
１．８９−１．５５（Ｉｌｌ、６Ｈ）、 １．３０−
１．Ｈ（ｍ、３８）。
１．Ｈ（ｍ、３８）。
１、１０ （ｄ−； Ｊ＝８．６Ｈ！、 ＩＩＩＨ）
、 ０．７５ （ｄ、 Ｊ＝６Ｈｔ、 ３Ｈ）。
、 ０．７５ （ｄ、 Ｊ＝６Ｈｔ、 ３Ｈ）。
Ｐ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水（２×
）およびブラインで抽出し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃
縮して２．３３ｇの淡黄色固体を得た。これをシリカゲ
ル（２×６インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
）でのフラッシュクロマトグラフにかけて、さらに１．
４ｇの（Ｉｓ’２８８）生成物を得、次いで０．４６ｇ
の（ＩＲ１２ＳＩ）生成物を得た。 ＮＭＲ７，３３−
７、ＩＩ（ｍ、７Ｈ） 。
）およびブラインで抽出し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃
縮して２．３３ｇの淡黄色固体を得た。これをシリカゲ
ル（２×６インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
）でのフラッシュクロマトグラフにかけて、さらに１．
４ｇの（Ｉｓ’２８８）生成物を得、次いで０．４６ｇ
の（ＩＲ１２ＳＩ）生成物を得た。 ＮＭＲ７，３３−
７、ＩＩ（ｍ、７Ｈ） 。
６．８２ （ｄ、Ｉｎ、６Ｈ！、２Ｈ）、 ４．７７
（ｄ、ＩＩＨｚ、ＩＨ）。
（ｄ、ＩＩＨｚ、ＩＨ）。
２．８０−２．３９ （ｍ、５Ｈ）、 １．８Ｌｉ
４３（ｍ、６）１）。
４３（ｍ、６）１）。
１．３１１．１３（ｆｆ１．８Ｈ）、 １．０８（ｄ
、Ｉ□６．７Ｈ！、１８Ｈ）、 ０．８４（ｄ、Ｊ：
６．９Ｈ！、３Ｈ）。
、Ｉ□６．７Ｈ！、１８Ｈ）、 ０．８４（ｄ、Ｊ：
６．９Ｈ！、３Ｈ）。
実施例１８
零 章
（ＩＲ、２Ｓ ）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
［−プロパツール 実施例３の方法により、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
クロマトグラフィー溶出を用いて、先の零 実施例の（ＩＲ、２Ｓ’）標記生成物（０，４６ｇ。
キシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
［−プロパツール 実施例３の方法により、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
クロマトグラフィー溶出を用いて、先の零 実施例の（ＩＲ、２Ｓ’）標記生成物（０，４６ｇ。
０．９２ミリモル）から、０．２４ｇ （７４％）のこ
の実施例の標記生成物の一水塩に変換した； ｉｐ １
．７３−１７４’Ｃ； ）ＩＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．Ｄ２
０添加） ７．２１−７．１２（＋ｎ、 ５）１） 。
の実施例の標記生成物の一水塩に変換した； ｉｐ １
．７３−１７４’Ｃ； ）ＩＭＲ（ＤＭＳＯｄ６．Ｄ２
０添加） ７．２１−７．１２（＋ｎ、 ５）１） 。
７、０４（ｄ、 Ｉニア、 ６Ｈ！、 ２Ｈ）、 ６．
６４ （ｄ、 ］＝８．６Ｈ！、 ２８）。
６４ （ｄ、 ］＝８．６Ｈ！、 ２８）。
４、６４（ｄ、 Ｊ＝８．６１（！、 ＩＨ）、 ２．
５９（＄、２Ｈ）。
５９（＄、２Ｈ）。
２、５９−２．４９ （ｍ、 ５ｔ（−ＮＭＲ溶剤のピ
ークに部分的にかくれている。） １．５０−１．３１
（ｍ、４Ｂ） 。
ークに部分的にかくれている。） １．５０−１．３１
（ｍ、４Ｂ） 。
０、８２ （ｄ、 Ｉ＝７Ｈｔ、 ３旧。分析値： Ｃ
７０，２６、ｌ（７，９ＬＨ３，８５；計算値ニー水塩
につきＣ７０，１７、Ｈ８，１３Ｎ３．９０゜ 実施例１９ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン８０％収率
にて実施例ＩＯにおけると同様に作成した標記生成物を
エーテルから再結晶化させた：ｍｐ １１９．５−１２
０℃；分析値： Ｃ７３，４＋ 、 ＩＩ ７．０８Ｎ
４．Ｑ３．計算値： Ｃ７３，８７、１１７，０９，Ｎ
４．ＬＤ。
７０，２６、ｌ（７，９ＬＨ３，８５；計算値ニー水塩
につきＣ７０，１７、Ｈ８，１３Ｎ３．９０゜ 実施例１９ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−プロパノン８０％収率
にて実施例ＩＯにおけると同様に作成した標記生成物を
エーテルから再結晶化させた：ｍｐ １１９．５−１２
０℃；分析値： Ｃ７３，４＋ 、 ＩＩ ７．０８Ｎ
４．Ｑ３．計算値： Ｃ７３，８７、１１７，０９，Ｎ
４．ＬＤ。
実施例２０
（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−および（ＩＲ、２Ｓ”）
本零本 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−プロパツール 実施例１７におけると同様にして標記生成物を得、これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル濃
度勾配）により分離した。
本零本 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−プロパツール 実施例１７におけると同様にして標記生成物を得、これ
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル濃
度勾配）により分離した。
Ｉｓ 、 ２Ｓ＄生成物が先ず最初に８４％収率で
固ネ 体として溶出し、これをエタノール／エーテルから再結
晶化させた； ＋ａｐ １５３．５−１５４．５℃。分
析値：Ｃ７３，５３、Ｈ７，６７、Ｎ ４．０８．計算
値： Ｃ７３，４４。
固ネ 体として溶出し、これをエタノール／エーテルから再結
晶化させた； ＋ａｐ １５３．５−１５４．５℃。分
析値：Ｃ７３，５３、Ｈ７，６７、Ｎ ４．０８．計算
値： Ｃ７３，４４。
１（７，６３，Ｎ ４．Ｎ。
本
次いで１５％収率で溶出したＩＲ、２Ｓ＊生成物をエタ
ノール／エーテルから再結晶化させた；ｏｐ １４５−
１４６℃；分析値： Ｃ７３，１Ｓ＊、１１７，５９゜
Ｎ４．０６．計算値： Ｃ７３，４４、Ｈ７，６３，Ｉ
ｆ ４．０８゜実施例２１ ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２、ｌ］ オクト−８−イル）−１−（４−（ベンジル
オキシフェニル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−ベンジルオキシ−α−
ブロモプロピオフェノンから、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーして４０〜６０％収率で標記生成物を
得た： ＮＭＲ８，３４（ｄ、 ２１（）。
ノール／エーテルから再結晶化させた；ｏｐ １４５−
１４６℃；分析値： Ｃ７３，１Ｓ＊、１１７，５９゜
Ｎ４．０６．計算値： Ｃ７３，４４、Ｈ７，６３，Ｉ
ｆ ４．０８゜実施例２１ ２−（３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，
２、ｌ］ オクト−８−イル）−１−（４−（ベンジル
オキシフェニル）−１−プロパノン 実施例１の手順にしたがい、４−ベンジルオキシ−α−
ブロモプロピオフェノンから、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーして４０〜６０％収率で標記生成物を
得た： ＮＭＲ８，３４（ｄ、 ２１（）。
７、５６−７、４５ （ｍ、 ７Ｈ） 、 ７．２０
（ｄ、 ３８） 、 ７．０３ （ｄ、 ２Ｈ） 。
（ｄ、 ３８） 、 ７．０３ （ｄ、 ２Ｈ） 。
６．３６（ｉ、ＬＨ）、 ５．１４（ｓ、２）１）、
４．１３（Ｑ、１ｌｌ）３、５６−３．３０（ｍ、 ２
Ｈ） 、 ２．８Ｎ＋、 Ｉｌ＋）。
４．１３（Ｑ、１ｌｌ）３、５６−３．３０（ｍ、 ２
Ｈ） 、 ２．８Ｎ＋、 Ｉｌ＋）。
２、 ＴＯ−２，４［１（ｍ、 ２１（） 、 ２．１
０−１．７６（ｍ、 ３Ｈ） 。
０−１．７６（ｍ、 ３Ｈ） 。
１、６６ （ｍ、 ＩＨ） 、 １．４５ （ｄ、 ３
Ｈ）。
Ｈ）。
実施例２２
（ｉｓ 、 ２３”） −２−（３−フェニルメチ
レン本 ８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）１
−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパツール 実施例３の手順にしたがい、１．２５時間反応して標記
生成物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより純粋物とした＝ｍｐ １４５−１４
８℃；分析値： Ｃ８１，６９、■？、 ４６゜実施例
２３ ネ （Ｉｓ 、 ２Ｓ＊） −２−（３−ベンジル−８
−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツール先の
実施例１の標記生成物（０，２３ｇ 、 ０．５２３
ミリモル）をテトラヒドロフラン（２Ｇｍ）に溶解し、
−７８℃まで冷却した。アンモニア（３ｆｌｄ）を溶液
中に凝縮させた。ナトリウム（０，０６ｇ、 ２．６
ミリモル）を３回に分けて添加すると、青色溶液が徐々
に形成した。１０分後、反応を過剰の塩化アンモニウム
で停止し、混合物を室温まで昇温しでアンモニアを蒸発
させた。残留混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽
出した。濾過および濃縮して０．２４ｇの油状固体を得
、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（６×【インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
に続くメタノールフラッシュ）で処理した。最初に出発
物質が回収され、次いで生成物（０，０７／ｇ）が溶出
した。
レン本 ８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）１
−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパツール 実施例３の手順にしたがい、１．２５時間反応して標記
生成物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより純粋物とした＝ｍｐ １４５−１４
８℃；分析値： Ｃ８１，６９、■？、 ４６゜実施例
２３ ネ （Ｉｓ 、 ２Ｓ＊） −２−（３−ベンジル−８
−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツール先の
実施例１の標記生成物（０，２３ｇ 、 ０．５２３
ミリモル）をテトラヒドロフラン（２Ｇｍ）に溶解し、
−７８℃まで冷却した。アンモニア（３ｆｌｄ）を溶液
中に凝縮させた。ナトリウム（０，０６ｇ、 ２．６
ミリモル）を３回に分けて添加すると、青色溶液が徐々
に形成した。１０分後、反応を過剰の塩化アンモニウム
で停止し、混合物を室温まで昇温しでアンモニアを蒸発
させた。残留混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽
出した。濾過および濃縮して０．２４ｇの油状固体を得
、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（６×【インチ、酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出
に続くメタノールフラッシュ）で処理した。最初に出発
物質が回収され、次いで生成物（０，０７／ｇ）が溶出
した。
この生成物をさらに再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）
によって精製した。この過程で一部が失われたが、０．
００５ ｇの白色固体生成物をベンジル基のエピマの！
：３混合物として得た； ＮＭＲ７ＪＧ−７，１０（ｍ、７ｔｆ） 、 ６．７２
（１＝８゜５Ｆ［りおよび６．７１（１＝８．５Ｈｒ）
（相互に重なった一対のダブレット、計 ２Ｈ）
、 ４．１１（ｄ、Ｉｎ、６ＨＸ、１ｆｌ）、 ３
．４ｊ（ｓ、ＬＨ）。
によって精製した。この過程で一部が失われたが、０．
００５ ｇの白色固体生成物をベンジル基のエピマの！
：３混合物として得た； ＮＭＲ７ＪＧ−７，１０（ｍ、７ｔｆ） 、 ６．７２
（１＝８゜５Ｆ［りおよび６．７１（１＝８．５Ｈｒ）
（相互に重なった一対のダブレット、計 ２Ｈ）
、 ４．１１（ｄ、Ｉｎ、６ＨＸ、１ｆｌ）、 ３
．４ｊ（ｓ、ＬＨ）。
３．３１および３．２４（一対のｓ、 １８） 、 ２
．７３ （Ｊニア、 ３Ｈｔ）および２．４８ （Ｊ＝
７．１Ｈｔ） （一対のｄ、 ２１（） 、 ２．６
１ （フィンチット、 ］−７，６Ｈｔ、１１（）
、 ２．１１（ｍ、ＩＨ）。
．７３ （Ｊニア、 ３Ｈｔ）および２．４８ （Ｊ＝
７．１Ｈｔ） （一対のｄ、 ２１（） 、 ２．６
１ （フィンチット、 ］−７，６Ｈｔ、１１（）
、 ２．１１（ｍ、ＩＨ）。
１、８６−１．１７（ｍ、 ｌ０Ｈ）、 ０．８１（
ｄ、 Ｉ−６，７ＦＩ！、 ３■）。
ｄ、 Ｉ−６，７ＦＩ！、 ３■）。
ＨＲＭＳ ３５２．２２７６ 、計算値＝ＭＨ＋につき
３５２．２２７８゜実施例２４ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）−Ｌ−プロパノン実施例１０の
手順にしたがい、７２％収率で４−クロル−α−ブロモ
プロピオフェノンから標記生成物を得、これをシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
エーテルから再結晶化させた： ｍｐ １３５．５−１
３６℃；分析値： Ｃ７０，１１。
３５２．２２７８゜実施例２４ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）−Ｌ−プロパノン実施例１０の
手順にしたがい、７２％収率で４−クロル−α−ブロモ
プロピオフェノンから標記生成物を得、これをシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
エーテルから再結晶化させた： ｍｐ １３５．５−１
３６℃；分析値： Ｃ７０，１１。
Ｈ６，７Ｇ、 Ｎ ３．８５．計算値：Ｃ７Ｇ、４８
、 ｌ ６．７６゜Ｎ３．９１゜ 実施例２５ ＄ 孝
参（Ｉｓ 、 ２Ｓ ’）−および（ＩＲ、
２Ｓ”）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジノ）ｌ−（４−クロルフェニル）−１−プロパツール
実施例１７の手順にしたがって作成した標記生成物を、
同じクロマトグラフ法により分離した。
、 ｌ ６．７６゜Ｎ３．９１゜ 実施例２５ ＄ 孝
参（Ｉｓ 、 ２Ｓ ’）−および（ＩＲ、
２Ｓ”）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジノ）ｌ−（４−クロルフェニル）−１−プロパツール
実施例１７の手順にしたがって作成した標記生成物を、
同じクロマトグラフ法により分離した。
本
Ｉｓ 、 ２Ｓ”生成物が７０％収率で得られた；
ｍｐ １５９．５−１６０．５℃（エタノール／エーテ
ル）；分析値： Ｃ７Ｇ、１３ 、 Ｈ７，５０，Ｎ
３．９１．計算値：Ｃ７０，０８、Ｈ７，２ｇ、 Ｎ
３．８９゜本 Ｓ零 さらに、ＩＲ、２１生成物が７％収率で得られた；偽ｐ
１５０．５．−１５１．５℃（エタノール／エーテル
）；分析値： Ｃ６９，６２、）Ｉ ７．３Ｂ、 Ｎ
３゜９２．計算値二０７０．０８ 、 Ｈ７，２８，Ｎ
３．８９゜実施例２６ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）−【−エタノン標記生成物を実
施例１０の手順にしたがい４−りコル−α−ブロモアセ
トフェノンから７６％収率で製造した； ＮＭＲ７，９
３（ｄ、 Ｉ＝８．５Ｈ！、 ２Ｈ） 。
ｍｐ １５９．５−１６０．５℃（エタノール／エーテ
ル）；分析値： Ｃ７Ｇ、１３ 、 Ｈ７，５０，Ｎ
３．９１．計算値：Ｃ７０，０８、Ｈ７，２ｇ、 Ｎ
３．８９゜本 Ｓ零 さらに、ＩＲ、２１生成物が７％収率で得られた；偽ｐ
１５０．５．−１５１．５℃（エタノール／エーテル
）；分析値： Ｃ６９，６２、）Ｉ ７．３Ｂ、 Ｎ
３゜９２．計算値二０７０．０８ 、 Ｈ７，２８，Ｎ
３．８９゜実施例２６ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）−【−エタノン標記生成物を実
施例１０の手順にしたがい４−りコル−α−ブロモアセ
トフェノンから７６％収率で製造した； ＮＭＲ７，９
３（ｄ、 Ｉ＝８．５Ｈ！、 ２Ｈ） 。
７、３９（ｄ、 Ｉ＝８．６８！、 ２Ｈ）、 ７．
３１−７．１６（ｍ、 ５Ｈ）３．７４（Ｓ、２Ｈ）、
２．７４（Ｓ、２Ｈ）、 ２．７３−２．７１（’ｍ
、２Ｈ） 。
３１−７．１６（ｍ、 ５Ｈ）３．７４（Ｓ、２Ｈ）、
２．７４（Ｓ、２Ｈ）、 ２．７３−２．７１（’ｍ
、２Ｈ） 。
２、４３ ｆｄｌ Ｊ＝ＬＬ、 ５．２．４８＋、 ２
Ｈ）。
Ｈ）。
１、８０ （ｄｉ、 Ｊ＝１２．７．４．３）１！、
２Ｈ） 。
２Ｈ） 。
１、５０ （ｂｔ ｄ、 １１３．８Ｈ！、 ２Ｈ）。
実施例２７
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−クロルフェニル）エタノール実施例１７の手順に
したがい、４−クロル−α−ブロモアセトフェノンから
８３％収率にて作成した標記生成物を、エタノール／エ
ーテルから再結晶化させた。＋１１１１５１−１５２℃
； ＮＩＪＲ７，３４−７，１８（ｍ、 ９Ｈ） ＋’
４、６７（ｄｄ、 Ｉ＝ｌＧ、 ５．３．５Ｈ！、 Ｉ
Ｈ）、 ４．１８（ｂｒ ｓ、 １Ｂ） 。
（４−クロルフェニル）エタノール実施例１７の手順に
したがい、４−クロル−α−ブロモアセトフェノンから
８３％収率にて作成した標記生成物を、エタノール／エ
ーテルから再結晶化させた。＋１１１１５１−１５２℃
； ＮＩＪＲ７，３４−７，１８（ｍ、 ９Ｈ） ＋’
４、６７（ｄｄ、 Ｉ＝ｌＧ、 ５．３．５Ｈ！、 Ｉ
Ｈ）、 ４．１８（ｂｒ ｓ、 １Ｂ） 。
２、８９−２．８６ （ｍ、 ＩＲ） 、 ２．７６
（＋、 ＩＨ）。
（＋、 ＩＨ）。
２、６８−２．４７（ｍ、 ３Ｈ） 、 ２．４１−２
．３１（０１，２Ｂ） 。
．３１（０１，２Ｂ） 。
１、７３ （ｄｑ、 １−１３．３．４．４８！、 ２
）１）、 １．５８−１．５０ （ｍ、 ２Ｈ） 。
）１）、 １．５８−１．５０ （ｍ、 ２Ｈ） 。
１、２４（ｓ、 ＩＨ）。
実施例２８
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）−１−エタノン標記生成物を
実施例１Ｇの手順にしたがい４−フルオロ−α−ブロモ
アセトフェノンから５９％収率で製造しｔ−； ＮＭＲ
８，（１５−７，Ｈ（ｍ、 ２Ｈ） 。
（４−フルオロフェニル）−１−エタノン標記生成物を
実施例１Ｇの手順にしたがい４−フルオロ−α−ブロモ
アセトフェノンから５９％収率で製造しｔ−； ＮＭＲ
８，（１５−７，Ｈ（ｍ、 ２Ｈ） 。
７、３３−７．０４ （ｍ、 ７Ｈ） 、 ３．７６
（ｓ、 ２Ｈ）２、８３−２．７１（ｍ、 ４８） 、
２．４３ （ｄＬ Ｉ：１１．５．２．１＋（！、
２Ｈ）１、８２ （ｄｌ、 Ｉ＝１２． ？、 ４．３
Ｈ！、 ３Ｈ）１、５１ （ｂｒ ｄ、 Ｊ＝１１．５
８！、 ０１）。
（ｓ、 ２Ｈ）２、８３−２．７１（ｍ、 ４８） 、
２．４３ （ｄＬ Ｉ：１１．５．２．１＋（！、
２Ｈ）１、８２ （ｄｌ、 Ｉ＝１２． ？、 ４．３
Ｈ！、 ３Ｈ）１、５１ （ｂｒ ｄ、 Ｊ＝１１．５
８！、 ０１）。
実施例２９
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）１−
（４−フルオロフェニル）エタノール実施例１７の手順
にしたがい８５％収率で作成した標記生成物を、エタノ
ール／エーテルから再結晶化させた； ｌｌ１１１１４
４．５−１４６℃・ＮＭＲ７，３５−７，２５（ｍ、
５８） 、 ７．１９（ｄ、 Ｊ＝６．４Ｈ！、 ２Ｈ
）７、０１ ｆｔ、 Ｉ＝ａ、 ７１（！、 ２Ｈ）、
４．６７ （ｄｄ、 １１０．５．３．５Ｈ！、
ＩＨ）。
（４−フルオロフェニル）エタノール実施例１７の手順
にしたがい８５％収率で作成した標記生成物を、エタノ
ール／エーテルから再結晶化させた； ｌｌ１１１１４
４．５−１４６℃・ＮＭＲ７，３５−７，２５（ｍ、
５８） 、 ７．１９（ｄ、 Ｊ＝６．４Ｈ！、 ２Ｈ
）７、０１ ｆｔ、 Ｉ＝ａ、 ７１（！、 ２Ｈ）、
４．６７ （ｄｄ、 １１０．５．３．５Ｈ！、
ＩＨ）。
４．１８（ｂｒ ｓ、ｌ）り 、 ２．８８（ｂ
ｒ ｄ、Ｉ：Ｌｌ、２Ｈｔ、１）１）。
ｒ ｄ、Ｉ：Ｌｌ、２Ｈｔ、１）１）。
２、７６ （ｓ、 ２Ｈ１、２，６８−２，３１（ａ、
５Ｈ） 。
５Ｈ） 。
１．８１−１．６６（ｍ、２［１）、 １．５８−１
．５０（ｍ、２Ｈ）。
．５０（ｍ、２Ｈ）。
１、２８ （ｓ、 ＩＨ）。
実施例３０
エンド−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ）フ
ェニル） −２−（３’−フェニルスピロ［８−アザビ
シクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシラン
］−８−イル）−１−プロパノン 後記製造例１３の標記生成物（０，７２ｇ、 ３．３４
ミリモル）と後記製造例１Ｏの標記生成物（１，２９ｇ
。
ェニル） −２−（３’−フェニルスピロ［８−アザビ
シクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシラン
］−８−イル）−１−プロパノン 後記製造例１３の標記生成物（０，７２ｇ、 ３．３４
ミリモル）と後記製造例１Ｏの標記生成物（１，２９ｇ
。
３．３５ミリモル）と炭酸カリウム（０，９３ｇ 、
６．７ミリモル）とをテトラヒドロフラン（８０ｄ）
中で合し、３０時間環流した後、冷却し珪藻土で濾過し
た。
６．７ミリモル）とをテトラヒドロフラン（８０ｄ）
中で合し、３０時間環流した後、冷却し珪藻土で濾過し
た。
Ｐ液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（
酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）、０．７７ｇ （
４４％）の標記生成物をジアステレオマの混合物として
得た。ＮＭＲスペクトルにて、δ３．６５および３．６
０ｐｐｍでエポキシドプロトンが観察された。
酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）、０．７７ｇ （
４４％）の標記生成物をジアステレオマの混合物として
得た。ＮＭＲスペクトルにて、δ３．６５および３．６
０ｐｐｍでエポキシドプロトンが観察された。
同様にして、後記製造例１３の他の異性体から対応のエ
キソ異性体を３７％収率で製造した。ジアステレオマ生
成物の混合物におけるエポキシドプロトンが、ＮＭＲス
ペクトルにて３．８０および３．８６ｐｐ国で観察され
た。
キソ異性体を３７％収率で製造した。ジアステレオマ生
成物の混合物におけるエポキシドプロトンが、ＮＭＲス
ペクトルにて３．８０および３．８６ｐｐ国で観察され
た。
実施例３１
本本
エンド−およびエキソ−（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−
および（ＩＲ、２Ｓ” ）−１−（４−（、トリイソプ
ロ傘 ピルシリルオキシ）フェニル）−２−（３’−フェニル
スピロ［８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−３
，２′−オキシランコ−８−イル）−１−プロパツール 先の実施例のエンド生成物から、実施例１７の手順によ
りこの実施例のエンド生成物の混合物を８２％収率で製
造した。フラッシュクロマトグラフィ本 −は先に溶出する純粋な（Ｉｓ 、 ２Ｓ ’）
異性体を与えた。 ＮＭＲ７，３４−７，２３（口、５
Ｈ）。
および（ＩＲ、２Ｓ” ）−１−（４−（、トリイソプ
ロ傘 ピルシリルオキシ）フェニル）−２−（３’−フェニル
スピロ［８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン−３
，２′−オキシランコ−８−イル）−１−プロパツール 先の実施例のエンド生成物から、実施例１７の手順によ
りこの実施例のエンド生成物の混合物を８２％収率で製
造した。フラッシュクロマトグラフィ本 −は先に溶出する純粋な（Ｉｓ 、 ２Ｓ ’）
異性体を与えた。 ＮＭＲ７，３４−７，２３（口、５
Ｈ）。
７、１７ （ｄ、 Ｉ＝８．５■寡、２旧、 ５．８
２（ｄ、Ｊ＝８．５８ｘ、２Ｈ）。
２（ｄ、Ｊ＝８．５８ｘ、２Ｈ）。
４．０２（ｄ、ＩＪＨｘ、ＩＨ−）、 ３．６５（ｓ
、ＩＨ）、 ３．４５（ｂｒ ｓ、１８） 。
、ＩＨ）、 ３．４５（ｂｒ ｓ、１８） 。
３．２８（ｂｒｓ、ＩＮ） 、 ２．６５ （フィン
チット、 Ｉ・１．２Ｈ！ＩＨ） 、 ２．５４（
ｄｄ、 Ｉ＝１３ｙｌｌ、 ３．２ＦＩｓ、 ｌ旧。
チット、 Ｉ・１．２Ｈ！ＩＨ） 、 ２．５４（
ｄｄ、 Ｉ＝１３ｙｌｌ、 ３．２ＦＩｓ、 ｌ旧。
２、１５ （Ｑ、 Ｉ＝ｌ ６Ｈ！、 ２Ｈ）、 １
．９３−１．７２ （ｍ、 ４Ｈ） 。
．９３−１．７２ （ｍ、 ４Ｈ） 。
１．４０ （ｄ、 ］＝１３．８）１！、 ２■）。よ
り遅く溶出する（ＩＲ＊２Ｓ１）異性体（これは４．
ｇｔｐｐｍにて特徴的なＮＭＲ信号（ｂｒ ｓ、ｌＨ）
を示す）は、（ＩＲ＊２Ｓ１）異性体との混合物として
得られた。
り遅く溶出する（ＩＲ＊２Ｓ１）異性体（これは４．
ｇｔｐｐｍにて特徴的なＮＭＲ信号（ｂｒ ｓ、ｌＨ）
を示す）は、（ＩＲ＊２Ｓ１）異性体との混合物として
得られた。
同様にして、先の実施例のエキソ異性体から対応のエキ
ソ異性体を（Ｉｓ 、 ２Ｓ’）異性体と＊ （ＩＲ２Ｓ’）異性体との３：ｌ混合物として８２ネ ％収率で製造した。ＮＭＲスペクトルには、３．８６お
よび３．８２ｐｐｍにてエポキシドプロトンが見られた
。
ソ異性体を（Ｉｓ 、 ２Ｓ’）異性体と＊ （ＩＲ２Ｓ’）異性体との３：ｌ混合物として８２ネ ％収率で製造した。ＮＭＲスペクトルには、３．８６お
よび３．８２ｐｐｍにてエポキシドプロトンが見られた
。
実施例３２
零
エンド−（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル） −２−（３’−フェニルスピロ［８
−アザビシクロ（３，２，１１オクタン−３，２′−オ
キシラン］８−イル）−１−プロパツール 実施例３の方法により、先の実施例のエンド−（１３、
２３”）標記生成物を、この実施例の標零 死生酸物まで６２％収率で変換させた；ｍｐ ２０４．
５−２０５℃（クロｏホルム／ヘキサン）ＮＭＲ７，３
２−７，２５（ｍ、５Ｈ）、 ７．１Ｔ （ｄ、Ｉ＝
８．４Ｈ１６，７３（ｄ、Ｉ＝６．６）ＩＸ、２Ｈ）、
５．２５（ｂｒ ｓ、ＬＨ） 。
ロキシフェニル） −２−（３’−フェニルスピロ［８
−アザビシクロ（３，２，１１オクタン−３，２′−オ
キシラン］８−イル）−１−プロパツール 実施例３の方法により、先の実施例のエンド−（１３、
２３”）標記生成物を、この実施例の標零 死生酸物まで６２％収率で変換させた；ｍｐ ２０４．
５−２０５℃（クロｏホルム／ヘキサン）ＮＭＲ７，３
２−７，２５（ｍ、５Ｈ）、 ７．１Ｔ （ｄ、Ｉ＝
８．４Ｈ１６，７３（ｄ、Ｉ＝６．６）ＩＸ、２Ｈ）、
５．２５（ｂｒ ｓ、ＬＨ） 。
４．０１（ｄ、Ｉ＝８．２Ｈ！、Ｉｎ）、 ３．６６
（ｓ、 ＩＨ） 。
（ｓ、 ＩＨ） 。
３．４７（ｂｒ ｇ、ＩＨ）、 ３．３１（ｂｒ
ｓ、ＩＨ）。
ｓ、ＩＨ）。
２．６５−２．５４ （ａ＋、２Ｈ）、 ２．１６
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｘ、２Ｈ）。
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｘ、２Ｈ）。
１．８９−１．７３（ｍ、３Ｈ）、 １．４４（ｂｔ
ｄ、Ｉ＝１３．９Ｈ！１、２４ （ｂｒ ｄ、
Ｉ＝１４ＨＫ、 ＬＨ）、 ｆｌ、 ８３ （ｄ、
Ｊ：６．．７Ｈｚ２Ｈ）。
ｄ、Ｉ＝１３．９Ｈ！１、２４ （ｂｒ ｄ、
Ｉ＝１４ＨＫ、 ＬＨ）、 ｆｌ、 ８３ （ｄ、
Ｊ：６．．７Ｈｚ２Ｈ）。
１）１）
３１１）。
実施例３３
エンド−（Ｉｓ 、 ’２Ｓ ）−２ｉ３−ベン
ジル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］
オクト−８−イル）−１−（４−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）フェニル）−１−プロパツールネ 実施例３１ノエンド−（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）／（
ＩＲ’＊ ２３ ）混合物（０，１９ｇ、 ０．３６ミ’） モ
／Ｌ、）をテトラヒドロフラン（２０ｄ）に溶解し、−
７８℃まで冷却した。アンモニア（３０ｄ）を溶液に凝
縮させ、金属ナトリウム（０，０８ｇ）を少しずつ１時
間かけて添加した。この時点で混合物は深青色に変化し
た。反応物を１１）分間にわたり撹拌し、次いで固体Ｎ
Ｈ４αで停止した。アンモニアを蒸発させ、残留混合物
を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を新鮮な酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合してカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
溶出）により精製して、０．１ｇの無色油状物を得た。
ジル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］
オクト−８−イル）−１−（４−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）フェニル）−１−プロパツールネ 実施例３１ノエンド−（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）／（
ＩＲ’＊ ２３ ）混合物（０，１９ｇ、 ０．３６ミ’） モ
／Ｌ、）をテトラヒドロフラン（２０ｄ）に溶解し、−
７８℃まで冷却した。アンモニア（３０ｄ）を溶液に凝
縮させ、金属ナトリウム（０，０８ｇ）を少しずつ１時
間かけて添加した。この時点で混合物は深青色に変化し
た。反応物を１１）分間にわたり撹拌し、次いで固体Ｎ
Ｈ４αで停止した。アンモニアを蒸発させ、残留混合物
を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を新鮮な酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合してカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配
溶出）により精製して、０．１ｇの無色油状物を得た。
これは（Ｉｓ’２Ｓ＊）標記生成物であった；
口Ｒ７，３３−７，２５（ｍ、 ３Ｈ）６、８４ （ｄ
、 Ｊ＝８．４Ｈｓ、 ２Ｈ３゜（、ｂｒ ｓ、、
１Ｂ） 、 ３．１３ （ｂｒ２．１１−１．９１
（ｍ、４Ｈ）、 １１３０−ｆ、Ｉ６（ｍ、５Ｈ）、
１（ｄ、 Ｊ＝６．７Ｈ！、 ３１１）。
、 Ｊ＝８．４Ｈｓ、 ２Ｈ３゜（、ｂｒ ｓ、、
１Ｂ） 、 ３．１３ （ｂｒ２．１１−１．９１
（ｍ、４Ｈ）、 １１３０−ｆ、Ｉ６（ｍ、５Ｈ）、
１（ｄ、 Ｊ＝６．７Ｈ！、 ３１１）。
実施例３４
エンド−（Ｉｓ９
３−ヒドロキシ−
クト−８−イル）−
１−プロパツール
、 ７．１８ （ｄ、 Ｉ＝８．３８！、 ４１１）
。
。
４．０９ （Ｌ Ｊ＝７．５Ｈ！、 １旧、、３．４２
ｒ、ＬＨ）、 ２．７０−２．５８（ｍ、３８）。
ｒ、ＬＨ）、 ２．７０−２．５８（ｍ、３８）。
７３−１．５１（ｍ、４８）。
０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈ＋、Ｌ８Ｈ）、 Ｑ、Ｈ２Ｓ
” ’）−２−（３−ベンジル ８−アザビシクロ［３，２，１１第 １−（４−ヒドロキシフェニル） 実施例３の手順により、先の実施例の標記生成ε４＋
ｇ （９５％）の淡黄色油状物を得、これをシリ物から
この実施例の標記生成物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィーおよび酢酸エチル／へキサンからの再結晶
化で精製した。３８％収率；Ｑ１９１６２−１６３℃、
１３Ｃ−、ＮＭＩｌ １５ｆｉ、９７．１３８．８０
．１３５．１１６゜１３１．７３． １２９．１１．、
１２１？０． １２７．０７． １１Ｓ、５Ｌ７６、
（１９、７＋、、７４ 、 ６４．６４ 、 ６２
．３６ 、 ５４．６２ 。
” ’）−２−（３−ベンジル ８−アザビシクロ［３，２，１１第 １−（４−ヒドロキシフェニル） 実施例３の手順により、先の実施例の標記生成ε４＋
ｇ （９５％）の淡黄色油状物を得、これをシリ物から
この実施例の標記生成物を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィーおよび酢酸エチル／へキサンからの再結晶
化で精製した。３８％収率；Ｑ１９１６２−１６３℃、
１３Ｃ−、ＮＭＩｌ １５ｆｉ、９７．１３８．８０
．１３５．１１６゜１３１．７３． １２９．１１．、
１２１？０． １２７．０７． １１Ｓ、５Ｌ７６、
（１９、７＋、、７４ 、 ６４．６４ 、 ６２
．３６ 、 ５４．６２ 。
５２．９７ 、 ４５．８２ 、 ４５．６８
、 ２９．２８ 、 ２８．８５ 。
、 ２９．２８ 、 ２８．８５ 。
１１５０゜
先の実施例の手順により、実施例３２の標記生成物を同
じ生成物まで変換させた。
じ生成物まで変換させた。
実施例３５
エキソ−（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−および（ＩＲ＄
零 ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３″
−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３，２，ＩＩオ
クタン−３，２′−オキシラン］−８−イル）−１−プ
ロパツール 実施例３の手順により、実施例３１のエキソーネ ｆｌｓ 、 ２Ｓ ）／（ＩＲ、２Ｓ ）′ａ
合物を、この実施例の標記生成物の混合物まで９３％収
率で変換した。＜ｉｓ ２３’）異性体をフラッ
シュ＊ クロマトグラフィーにより分離し、エーテル／ヘキサン
から再結晶化させた。ｍｐ １１５〜１１７℃。溶出の
遅いフラクションに含まれる少量成分（約２５ネ ％）の（ＩＲ、２Ｓ ’）異性体も、エーテル／ヘキ
サンから再結晶化させた； ｍｐ １０７〜１．１．０
℃。
零 ２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３″
−フェニルスピロ［８−アザビシクロ［３，２，ＩＩオ
クタン−３，２′−オキシラン］−８−イル）−１−プ
ロパツール 実施例３の手順により、実施例３１のエキソーネ ｆｌｓ 、 ２Ｓ ）／（ＩＲ、２Ｓ ）′ａ
合物を、この実施例の標記生成物の混合物まで９３％収
率で変換した。＜ｉｓ ２３’）異性体をフラッ
シュ＊ クロマトグラフィーにより分離し、エーテル／ヘキサン
から再結晶化させた。ｍｐ １１５〜１１７℃。溶出の
遅いフラクションに含まれる少量成分（約２５ネ ％）の（ＩＲ、２Ｓ ’）異性体も、エーテル／ヘキ
サンから再結晶化させた； ｍｐ １０７〜１．１．０
℃。
実施例３６
１−（４−０リイソプロピルシリルオキシ）フェニル）
−２−（４−ヒ）’ロ＋シー４−フェニルヒペリジノ
）−１１プロパノン 実施例１の手順により、４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジンを、この実施例の標記生成物の透明油状物ま
で３７％収率で変換させた；ＮＭＲ８，０３（ｄ、 Ｊ
＝８．５Ｈ！ ２Ｈ）、 ７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｘ、
２Ｈ）７、３３ （ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈ！、 ２Ｈ）
、 ７□２６−７、２４ （ｍ、 ＩＨ） 。
−２−（４−ヒ）’ロ＋シー４−フェニルヒペリジノ
）−１１プロパノン 実施例１の手順により、４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジンを、この実施例の標記生成物の透明油状物ま
で３７％収率で変換させた；ＮＭＲ８，０３（ｄ、 Ｊ
＝８．５Ｈ！ ２Ｈ）、 ７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｘ、
２Ｈ）７、３３ （ｔ、 Ｊ＝７．５Ｈ！、 ２Ｈ）
、 ７□２６−７、２４ （ｍ、 ＩＨ） 。
６、８９［ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈ！、 ２）１）、 ４．
０８ （Ｑ、 Ｊ＝７．５Ｈ＋、ＩＨ）２．９０−２．
６０（ｍ、２Ｈ）、 ２．２５−２．１０（ｍ、Ｈｌ
）。
０８ （Ｑ、 Ｊ＝７．５Ｈ＋、ＩＨ）２．９０−２．
６０（ｍ、２Ｈ）、 ２．２５−２．１０（ｍ、Ｈｌ
）。
１．８５−１．７５（ｌＩ＋、２８）、 １．６５−
１．５５（ｏ、２Ｈ）。
１．５５（ｏ、２Ｈ）。
！、、３２−１．．２２ （ｍ、６Ｈ）、 １．１０
（ｄ、Ｉ□７Ｈｒ、１８Ｈ） 。
（ｄ、Ｉ□７Ｈｒ、１８Ｈ） 。
実施例３７
（Ｉｓ 、 ２Ｓ ）−１−（４−トリイソプロ
ピルシリ、ルオキシ、）フェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ４−フェニルピペリジノ）−１−プロパツール実施
例１７の手順により、先の実施例の標記生成物を、この
実施例の標記生成物まで８７％収率で変換させた； ｍ
ｐ １４８−１５１℃； ＮＭＲ７，５２（ｄ、 Ｊ＝
７）１２．２８１゜７、３８ （ｔ、 Ｉ＝７Ｈｘ、
２Ｈ）、 ７．３０−７．２５ （ｍ、 ＩＨ） 。
ピルシリ、ルオキシ、）フェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ４−フェニルピペリジノ）−１−プロパツール実施
例１７の手順により、先の実施例の標記生成物を、この
実施例の標記生成物まで８７％収率で変換させた； ｍ
ｐ １４８−１５１℃； ＮＭＲ７，５２（ｄ、 Ｊ＝
７）１２．２８１゜７、３８ （ｔ、 Ｉ＝７Ｈｘ、
２Ｈ）、 ７．３０−７．２５ （ｍ、 ＩＨ） 。
７、１９（ｄ、Ｊ□８．５［１ｇ、 ２Ｈ）、 ６．８
４ （ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ４．２３（
ｄ、 ］・９．５Ｈ！、 ＩＨ）、 ３．１３−３．．
０２（ｍ、 １．１（） 。
４ （ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ４．２３（
ｄ、 ］・９．５Ｈ！、 ＩＨ）、 ３．１３−３．．
０２（ｍ、 １．１（） 。
２、８Ｌ２．５８ （ｍ、 ３Ｈ） 、 ２．３０−２
．０８ （ｍ、 ２８）１、９０−１．７８（ｍ、 ０
１） 、 １．２９−１．１７（ｍ、 ３Ｈ） 。
．０８ （ｍ、 ２８）１、９０−１．７８（ｍ、 ０
１） 、 １．２９−１．１７（ｍ、 ３Ｈ） 。
１．０９（ｄ、ＩニアＨｘ １８Ｈ） 、 ０．７９（
ｄ、Ｉ＝６．５８５３１（）。
ｄ、Ｉ＝６．５８５３１（）。
実施例３８
＊
（ｉｓ 、 ２３” ）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−プロパツール 実施例３の手順にしたがい、先の実施例の標記生成物か
ら６５％収率で製造した標記生成物を、エタノールから
再結晶化させた； ｍｐ、 ２ＯＬ２０４℃；分析値：
Ｃ７１，９５、Ｈ８，０９，ＩＩ ４．２Ｂ、エタノ
ール１７２分子付加物についての計算値： Ｃ７１，９
７。
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−プロパツール 実施例３の手順にしたがい、先の実施例の標記生成物か
ら６５％収率で製造した標記生成物を、エタノールから
再結晶化させた； ｍｐ、 ２ＯＬ２０４℃；分析値：
Ｃ７１，９５、Ｈ８，０９，ＩＩ ４．２Ｂ、エタノ
ール１７２分子付加物についての計算値： Ｃ７１，９
７。
Ｈ８，０５，Ｎ ４．００゜
実施例３９〜７６
先の実施例の方法を用いて、次の化合物をさらに製造し
た。最終工程での精製後収率も付記する： ３９、 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（４−ヒドロキンフェニル）エタノール；４
２％； ＠ｐ９８〜９９℃（エタノールから）。
た。最終工程での精製後収率も付記する： ３９、 ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−（４−ヒドロキンフェニル）エタノール；４
２％； ＠ｐ９８〜９９℃（エタノールから）。
４０、（Ｉｓ ２Ｓ” ） −２−（４−ベンジ
ル−４ネ ーヒドロキシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−［−プロパツール：３６％；ｆｆ１ｌ１１４５．
５〜１４６℃（エタノール／エーテルから）。
ル−４ネ ーヒドロキシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−［−プロパツール：３６％；ｆｆ１ｌ１１４５．
５〜１４６℃（エタノール／エーテルから）。
４１、（Ｉｓ 、 ２８” ’）−２−（４−ベン
ジル−４事 一ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ペンタノール；５５％；ｍｐ１５８〜１５
９℃（エタノール／エーテルから）。
ジル−４事 一ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ペンタノール；５５％；ｍｐ１５８〜１５
９℃（エタノール／エーテルから）。
ネ
４２、 （ＩＲ、２Ｓ”） −２−＋４−ベンジル−
４−ヒドロキシピペリ・ジノ）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ペンタノール；３７％；５ｐ１５６〜
１５７℃（エーテルから）。
４−ヒドロキシピペリ・ジノ）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ペンタノール；３７％；５ｐ１５６〜
１５７℃（エーテルから）。
４３、（ＩＳ ２３” ）−２−＋４−ベンジル
−４ネ ーヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ブタノール；５３％；ｇ＋ｐ１９０〜１９
１℃（エタノールから）。
−４ネ ーヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−ブタノール；５３％；ｇ＋ｐ１９０〜１９
１℃（エタノールから）。
４４、（Ｉｓ ２Ｓ＊）−２−（４−ベンジル−
４ネ 一ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ブタノール；６１％； ｍｐ １４３〜１４
４℃（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出によるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製）
。
４ネ 一ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ブタノール；６１％； ｍｐ １４３〜１４
４℃（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出によるシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製）
。
４５、２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ
）−１−（４−シアノフェニル）エタノール；ヘキサン
から）。
）−１−（４−シアノフェニル）エタノール；ヘキサン
から）。
４６、 ２− （４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール；
４３％； ｍｐ １７２〜１７３．５℃（エタノールか
ら）。
ジノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール；
４３％； ｍｐ １７２〜１７３．５℃（エタノールか
ら）。
４７、 ２− （４−ベンジル−３−ヒドロキシピペリ
ジノ）−，１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール
；７６％；１１ｐ１９８〜１９９℃（エタノールから）
。
ジノ）−，１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール
；７６％；１１ｐ１９８〜１９９℃（エタノールから）
。
４！１． ！−（４−クロルフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−７エニルビベリジノ）エタノール；６
３％ｍｐ １５５．５〜１５７℃（エタノール／エーテ
ルから）。
ヒドロキシ−４−７エニルビベリジノ）エタノール；６
３％ｍｐ １５５．５〜１５７℃（エタノール／エーテ
ルから）。
４９、（ＩＳ 、 ２Ｓ’ ）−２−（４−クロルフ
ェニル ル）−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−プロパツール：５８％；ＩＩＩ
２０４〜２０６℃（酢酸エチルから）。
ェニル ル）−４−ヒドロキシピペリジノ）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−プロパツール：５８％；ＩＩＩ
２０４〜２０６℃（酢酸エチルから）。
５０、 ２− （４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−（２−チエニル）エタノール；５４％；ｍ
ｐ １６７〜１６８℃（エタノールから）。
ジノ）−１−（２−チエニル）エタノール；５４％；ｍ
ｐ １６７〜１６８℃（エタノールから）。
零
５１、 （ＩＳ 、 ２Ｓ”）−エキソ−！−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（２−チエニル
チオ）８−アザビシクロ［３，２，１］ オクト−８−
イル）１−プロパツール；３Ｓ％； ｉｐ １２７．５
〜１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（２−チエニル
チオ）８−アザビシクロ［３，２，１］ オクト−８−
イル）１−プロパツール；３Ｓ％； ｉｐ １２７．５
〜１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
５２、 （ＩＲ、２Ｓ”）−エキソ−１−（４−ヒト
参 ロキシフェニル’）−２−（３−（２−チエニルチオ）
８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）１
−プロパツール；１９％；ｍｐ１４１〜１４２．５℃（
酢酸エチルから）。
参 ロキシフェニル’）−２−（３−（２−チエニルチオ）
８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−８−イル）１
−プロパツール；１９％；ｍｐ１４１〜１４２．５℃（
酢酸エチルから）。
掌ネ
５３、 （Ｉｓ 、 ２３ ）−エキソ−２−
（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ
［３，２，１］ オクト−８−イル）Ｒ藺−ヒドロキシ
フェニル）−１−プロパツール；８４％；ａｐ１８１〜
ＩＨ，５℃（酢酸エチルから）。
（３−（４−クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ
［３，２，１］ オクト−８−イル）Ｒ藺−ヒドロキシ
フェニル）−１−プロパツール；８４％；ａｐ１８１〜
ＩＨ，５℃（酢酸エチルから）。
５４、 （ＩＲ、２３”）−エキソ−２−（３−、（
４−掌 クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１
１オクト−８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−プロパツール；９４％；ｍｐ１５４〜１５６℃
（酢酸エチル／ヘキサンから）。
４−掌 クロルフェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１
１オクト−８−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−プロパツール；９４％；ｍｐ１５４〜１５６℃
（酢酸エチル／ヘキサンから）。
本
５５、 （ＩＳ 、 ２８”）−エキソ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（４−メトキシ
フェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１１オク
ト−８−イル）−１−プロパツール；５５％；ｍｐｌｔ
８〜１１９℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−（４−メトキシ
フェニルチオ）−８−アザビシクロ［３，２，１１オク
ト−８−イル）−１−プロパツール；５５％；ｍｐｌｔ
８〜１１９℃（酢酸エチル／ヘキサンから）。
５６、 （ｉＲ、２Ｓ”）−エキソ−１−（４〜ヒト
事 ロキシフェニル）−２−（３−（４−メトキシフェニル
チオ）−８−アザビンクロ［３，２，１１オクト−８イ
ル）−１−プロパツール、３７％；ｍｐ７２〜７５℃（
酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサント
リチル化）。
事 ロキシフェニル）−２−（３−（４−メトキシフェニル
チオ）−８−アザビンクロ［３，２，１１オクト−８イ
ル）−１−プロパツール、３７％；ｍｐ７２〜７５℃（
酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出を用いるシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーおよびヘキサント
リチル化）。
５７、 １− （４−トリフルオロメチルフェニル）２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノ
ール；３４％； ｍｐ ｉ５２〜１５３℃（エタノール
／エーテルから）。
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノ
ール；３４％； ｍｐ ｉ５２〜１５３℃（エタノール
／エーテルから）。
５Ｌ １−１４−アセタミドフェニル）−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；３
４％； ｍｐ ２１７．５〜２１８℃（エタノールから
）。
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；３
４％； ｍｐ ２１７．５〜２１８℃（エタノールから
）。
５９、（Ｉｓ 、 ２Ｓ’）−１−（４−ヒドロキ
シフネ 工二ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−フェニル
エチル）ピペリジノコ−１−プロパツール；５１％；
ｍｐ ２０Ｇ〜２０１ ’Ｃ（酢酸エチルから）。
シフネ 工二ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−（２−フェニル
エチル）ピペリジノコ−１−プロパツール；５１％；
ｍｐ ２０Ｇ〜２０１ ’Ｃ（酢酸エチルから）。
６Ｇ、 （ｉｓ 、 ２Ｓ” ） −１−（４−
ヒドロキシフ本 ェニル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル
プロピル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４６％；
ｍｐ ２００．５〜２０１ ’Ｃ（酢酸エチルから）
。
ヒドロキシフ本 ェニル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−フェニル
プロピル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４６％；
ｍｐ ２００．５〜２０１ ’Ｃ（酢酸エチルから）
。
ネ
６１、（Ｉｓ 、 ２Ｓ”）−２−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツール；３７
％；ｍｐ１９７〜１９８℃（酢酸エチルから）。
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツール；３７
％；ｍｐ１９７〜１９８℃（酢酸エチルから）。
６２、 １− （４−シアノフェニル）−２−（４〜ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；５１
％； ｍｐ １４０−１４１５℃（エタノール／エーテ
ルから）。
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；５１
％； ｍｐ １４０−１４１５℃（エタノール／エーテ
ルから）。
６３、（Ｉｓ 、 ２Ｓ”）−１−（４−ヒドロキ
シフ零 工二ル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフ
ェニル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４１％；ｍ
ｐＬ８１１〜１８９℃。
シフ零 工二ル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メチルフ
ェニル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４１％；ｍ
ｐＬ８１１〜１８９℃。
６４、 １−（４−カルバモイルフェニル）−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；
２３％； ｍｐ ２１３．５〜２１５℃（エタノ−Ｊし
から）。
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノール；
２３％； ｍｐ ２１３．５〜２１５℃（エタノ−Ｊし
から）。
６５、 （ｉｓゝｌ ２Ｓ’ ）−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３−エンド−ヒドロキシ−３
−フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン
−８−イル）−１−プロパツール、６［１％；口ｐ ２
１６〜２１７℃（エタノール／エーテルから）。
ロキシフェニル）−２−（３−エンド−ヒドロキシ−３
−フェニル−８−アザビシクロ［３，２，１１オクタン
−８−イル）−１−プロパツール、６［１％；口ｐ ２
１６〜２１７℃（エタノール／エーテルから）。
６６、（ＩＳ” 、 ２Ｓ＄）−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジノ）−１−プロパツール；４４％；ｍｐ１７７〜１
Ｎ ’Ｃ（エタノールから、）。
フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジノ）−１−プロパツール；４４％；ｍｐ１７７〜１
Ｎ ’Ｃ（エタノールから、）。
６７、（ＩＲ” 、 ２Ｓ” ）−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−１−プロパツール；２５％；１ｐ１５２
〜１５５℃（エタノールから）。
キシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジノ）−１−プロパツール；２５％；１ｐ１５２
〜１５５℃（エタノールから）。
参
６８、 （Ｉｓ 、 ２Ｓ ） −２−（４−
ヒドロキシ−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−ｌ
−プロパツール；５０％；＋ｐ１４９〜１５２℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）。
ヒドロキシ−フェニルピペリジノ）−１−フェニル−ｌ
−プロパツール；５０％；＋ｐ１４９〜１５２℃（酢酸
エチル／ヘキサンから）。
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ
）−１−プロパツール；３８％；ｍｐ１９２〜１９４℃
（エタノールから）。
）−１−プロパツール；３８％；ｍｐ１９２〜１９４℃
（エタノールから）。
７０、 １− （４−アミノフェニル）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−エタノール
；４７％； １ＩＩｐ １５６．５〜１５８℃（酢酸エ
チル／エーテルから）。
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−エタノール
；４７％； １ＩＩｐ １５６．５〜１５８℃（酢酸エ
チル／エーテルから）。
７に、（１３、２３”）−２−（３−ベンジル−３ネ
一ヒドロキシビロリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−１−プロパツール、７１％；ｍｐ１３４〜１３
６℃。
ニル）−１−プロパツール、７１％；ｍｐ１３４〜１３
６℃。
傘
７２、 （Ｉｓ 、 ２３ ） −１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルピロリジノ）−１−プロパツール；５６％；ｍｐ
７４〜７８℃。
ヒドロキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フ
ェニルピロリジノ）−１−プロパツール；５６％；ｍｐ
７４〜７８℃。
７３、 （ｉｓ 、 ２Ｓ’） −１−（４−ク
ロルフェニル ル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジノ］−１−プロパツール；３３％；ｍｐ
１５２〜１５４℃（エタノールから）。
ロルフェニル ル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジノ］−１−プロパツール；３３％；ｍｐ
１５２〜１５４℃（エタノールから）。
零
７４、 （１３、２８） −１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−フェニ
ルブチル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４４％；
ｍｐ１９１〜１９２℃（エタノールから）。
フェニル）−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−フェニ
ルブチル）ピペリジノコ−１−プロパツール；４４％；
ｍｐ１９１〜１９２℃（エタノールから）。
７５、 １−（４−カルボキシフェニル） −２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノ−７６
、２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ＞
−１−［４−＜メトキシカルボニル）フェニルｌエタノ
ール；５７％； ｍｐ １３ｇ、 ５〜１３９．５℃（
エタノール／エーテルから）。
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）エタノ−７６
、２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ＞
−１−［４−＜メトキシカルボニル）フェニルｌエタノ
ール；５７％； ｍｐ １３ｇ、 ５〜１３９．５℃（
エタノール／エーテルから）。
実施例７７
（Ｒ−１−（４−クロルフェニル）−２１４−ヒトｏ−
１−シー ４−フェニルピペリジノ）エタノール４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジン（１７７■、 １ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１３ｍ）に溶解し
、撹拌しながら窒素雰囲気にて一１５℃まで冷却した。
１−シー ４−フェニルピペリジノ）エタノール４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジン（１７７■、 １ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１３ｍ）に溶解し
、撹拌しながら窒素雰囲気にて一１５℃まで冷却した。
ブチルリチウム（０，８１２ミリモル、 ２．５Ｍを
３分間かけて滴下した。
３分間かけて滴下した。
（−）−Ｒ−１−（４−クロルフェニル）エチレンオキ
サイド（１５５＋＋＋ｇ、 １ミリモル； Ｉ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ第 １０９巻、第７９２５頁
（１９８７） ； Ｉ、 Ｏｒｇ、 ＣｈｅＩｌｌ、
第■巻。
サイド（１５５＋＋＋ｇ、 １ミリモル； Ｉ、 Ａ
ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ第 １０９巻、第７９２５頁
（１９８７） ； Ｉ、 Ｏｒｇ、 ＣｈｅＩｌｌ、
第■巻。
第２８６１頁（１９８８）を１ｍのテトラヒドロフラン
に溶解し、さらにｌ−ですすいでこれらを冷廟反応物に
添加した。混合物を室温まで昇温し、最終的に一晩環流
させた。混合物を室温まで冷却し、固体Ｎ ａ ＨＣＯ
３で停止した。粗製反応物を、酢酸エチル−ヘキサン濃
度勾配溶出によりシリカゲル上で直接にクロマトグラフ
処理した。生成物を含有するフラクションを慎重にシリ
カゲル上で５０％酢酸エチル−ヘキサン溶出により再ク
ロマトグラフ処理して、１１２■（３３％）の生成物を
油状フオームとして得た。エーテル−ヘキサンでのトリ
チル化は、１１０〜１１３℃の融点を有するクリーム色
の生成物１５．２■を与えた； ［α］、＝−１１ｔ’
旋光度以外は同じ物理的性質を有する（Ｓ）１−（４−
（クロルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エタノールを、同様にして（＋）−Ｓ
−１−（４ムクロルフエニル）エチレンオキサイドから
製造した。
に溶解し、さらにｌ−ですすいでこれらを冷廟反応物に
添加した。混合物を室温まで昇温し、最終的に一晩環流
させた。混合物を室温まで冷却し、固体Ｎ ａ ＨＣＯ
３で停止した。粗製反応物を、酢酸エチル−ヘキサン濃
度勾配溶出によりシリカゲル上で直接にクロマトグラフ
処理した。生成物を含有するフラクションを慎重にシリ
カゲル上で５０％酢酸エチル−ヘキサン溶出により再ク
ロマトグラフ処理して、１１２■（３３％）の生成物を
油状フオームとして得た。エーテル−ヘキサンでのトリ
チル化は、１１０〜１１３℃の融点を有するクリーム色
の生成物１５．２■を与えた； ［α］、＝−１１ｔ’
旋光度以外は同じ物理的性質を有する（Ｓ）１−（４−
（クロルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジノ）エタノールを、同様にして（＋）−Ｓ
−１−（４ムクロルフエニル）エチレンオキサイドから
製造した。
実施例７８
（Ｉｓ、 ２Ｓ）−および（ＩＲ，２Ｒ） −１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジノ）−１−プロパツールの鏡像体 （＋）−酒石酸（３００■、 ２ミリモル）を３０ｍの
温メタノールに溶解した。ラセミ型ＩＳ＄２Ｓ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２，−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジノ）プロパツール（６５５■、
２ミリモル）を−度に全部添加した。撹拌しながらゆっ
くり昇温すると、無色の均質溶液が得られた。室温にて
２４時間静置すると、３１９■（６６％）の羽毛状の白
色沈澱物が得られた。
４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジノ）−１−プロパツールの鏡像体 （＋）−酒石酸（３００■、 ２ミリモル）を３０ｍの
温メタノールに溶解した。ラセミ型ＩＳ＄２Ｓ−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２，−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジノ）プロパツール（６５５■、
２ミリモル）を−度に全部添加した。撹拌しながらゆっ
くり昇温すると、無色の均質溶液が得られた。室温にて
２４時間静置すると、３１９■（６６％）の羽毛状の白
色沈澱物が得られた。
この生成物をメタノールから再結晶化させて、２６３■
の右旋性の標記生成物の（＋）−酒石酸塩を白色固体と
して得た； ｍｐ ２０６．５〜２０７．５℃；［α］
Ｄ＝−３６．２°。この塩（１１５■）を５０ｍの飽和
ＮａＨＣＯ，に添加した。酢酸エチル（５ｍ）および混
合物を激しく３０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで反
復抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸カ
ルシウムで脱水し濃縮した。トビ色の残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶化させて、３２■（３９％）の
白色の右旋性標記生成物を得た： ｍｐ ２０３−２０
４℃； 口αコＤ＝＋５６．９゜分析、計算値： Ｃ
２ｏ）Ｉ２５Ｎｏ３： Ｃ，７３，３７； Ｈ，７，７
［ＩＮ、 ４．２８゜実測位：Ｃ，？２．６１ 、
Ｈ，？、４５； Ｎ、４．２＋。
の右旋性の標記生成物の（＋）−酒石酸塩を白色固体と
して得た； ｍｐ ２０６．５〜２０７．５℃；［α］
Ｄ＝−３６．２°。この塩（１１５■）を５０ｍの飽和
ＮａＨＣＯ，に添加した。酢酸エチル（５ｍ）および混
合物を激しく３０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで反
復抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸カ
ルシウムで脱水し濃縮した。トビ色の残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶化させて、３２■（３９％）の
白色の右旋性標記生成物を得た： ｍｐ ２０３−２０
４℃； 口αコＤ＝＋５６．９゜分析、計算値： Ｃ
２ｏ）Ｉ２５Ｎｏ３： Ｃ，７３，３７； Ｈ，７，７
［ＩＮ、 ４．２８゜実測位：Ｃ，？２．６１ 、
Ｈ，？、４５； Ｎ、４．２＋。
上記（＋）−酒石酸塩からのＰ液をｌｉｄの飽和Ｎ ａ
ＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで充分抽出した
。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで脱水し濃縮して、３８０■の（部分的に分割された
）出発物質を回収した。この物質を３０ｄのメタノール
中で上記に準じ、（＝）−酒石酸（１７４■）で処理し
た。２４時間静置した後、濾過すると ３２０■（６６
％）の生成物が得られ、これをさらにメタノールから再
結晶化させて２３９■た； ｍｐ ２０６．５−２０７
．５℃； ［α］ ｎ ＝ ＋３３．９°。これを上記
に準じ左旋性の標記生成物まで４９％収率にて変換させ
たＨｍｐ２◎４−２０５℃； ［αコＤ＝−５８．じ。
ＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで充分抽出した
。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸カルシウ
ムで脱水し濃縮して、３８０■の（部分的に分割された
）出発物質を回収した。この物質を３０ｄのメタノール
中で上記に準じ、（＝）−酒石酸（１７４■）で処理し
た。２４時間静置した後、濾過すると ３２０■（６６
％）の生成物が得られ、これをさらにメタノールから再
結晶化させて２３９■た； ｍｐ ２０６．５−２０７
．５℃； ［α］ ｎ ＝ ＋３３．９°。これを上記
に準じ左旋性の標記生成物まで４９％収率にて変換させ
たＨｍｐ２◎４−２０５℃； ［αコＤ＝−５８．じ。
分析、実測値：Ｃ，７２，９４、Ｈ，７，６４゜Ｎ、
４．２４゜ 実施例７９ 本 ｆｌｓ 、 ２Ｓ’）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル） −２−（１，２，３，６−チトラヒドロー ４
−フェニルピリド）−１−プコパノール 実施例１．２および３の方法により、４−（トリイソプ
ロビルンリルオキシ）−α−ブロモプロピオフェノンと
１．２．３．６−チトラヒドロー ４−フェニルピリ
ジンとを、この実施例の標記生成物まで変換した。最終
工程の収率は１４％であった；ｍ９２０８〜２１１℃（
分解）。
４．２４゜ 実施例７９ 本 ｆｌｓ 、 ２Ｓ’）−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル） −２−（１，２，３，６−チトラヒドロー ４
−フェニルピリド）−１−プコパノール 実施例１．２および３の方法により、４−（トリイソプ
ロビルンリルオキシ）−α−ブロモプロピオフェノンと
１．２．３．６−チトラヒドロー ４−フェニルピリ
ジンとを、この実施例の標記生成物まで変換した。最終
工程の収率は１４％であった；ｍ９２０８〜２１１℃（
分解）。
製造例１
８−（２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル）３
−フェニルメチレン−８−アザビシクロＦ３．２．１１
オクタン テトラヒドロフラン（４Ｈｄ）におけるベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド（１３，２６ｇ 。
−フェニルメチレン−８−アザビシクロＦ３．２．１１
オクタン テトラヒドロフラン（４Ｈｄ）におけるベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド（１３，２６ｇ 。
３４１ミリモル）の溶液を一７８℃まで冷却し、ブチル
リチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液１３．６ｄ、 ３
４ミリモル）を添加した。均質な橙色の混合物が得られ
、これを−７８℃にて５分間撹拌し、次いで０℃まで昇
温した。溶液はほぼ均質な赤色となり、これにテトラヒ
ドロフラン（２０ｄ）における、Ｎ−２２２−１リクロ
ルエトキシ力ルポニルトロピノン（７，Ｉｇ 、 ２３
．３ミリモル； Ｍｏｎ１＋ｋａ等、Ｔｅｔｒｘｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌ’ｃｌｔｅ＋ｘ、第１４巻、第１３２５頁、
１９７４）を入れさらに２０ｄですすいだ。反応物
を４日間環流させ、冷却濾過した。ｅ液を濃縮して粘性
の褐色油状物を得た。最初にヘキサン、次いで酢酸エチ
ル／ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲル（３×６イ
ンチ）でのフラッシュクロマトグラフィーは、７．８７
ｇの白色固体生成物（７４％）を与−えた；ｃｐ ８
８−８９℃、 １ｒ（ＫＬ）３４３７ 、２９５８．
１７Ｎ、 １４４５゜１４２５、１３２１．１１２
５．７１１゜分析値：Ｃ５４，８９゜Ｈ４゜８２． Ｎ
３．７７、計算値： Ｃ５４，４９、ｌ（４，８４゜
Ｎ３７４゜ 製造例２ ３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，２，Ｉ
Ｉオクタン 先の製造例の標記生成物ｆ１． Ｏｇ 、 ２．６７
ミリモル）と亜鉛粉末（０，８８ｇ 、 Ｎ、 ４６
ミリモル）と酢酸（５０ｄ）との混合物を一晩撹拌した
。次いで反応物を７０℃にて２２時間加熱してから、冷
却濃縮した。残留物をエーテル／酢酸エチルと飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液との間に分配し、混合物を３０分間撹拌し
、珪藻土により一過した。水相を分離し、さらに酢酸エ
チル（２×）で抽出した。有機層を合して水およびブラ
インで洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ ０４ ）濃縮して１５
ｇの淡黄色油状物を得た。この油状物をＩＧ％Ｈαに溶
解して、さらに精製した。酸性溶液を酢酸エチル（２×
）で抽出した。酸性の層を氷上で水酸化ナトリウムによ
り中和し、酢酸エチル中に逆抽出した。有機層を脱水（
Ｃａ Ｓ Ｏｔ、 ）濃縮して０．２４ｇ （４８％）
の淡黄色油状物を得た； ＮＭＲ７，２４（ｍ、２Ｈ） 、 ７．１３（ｄ、Ｊ：
６．６Ｈｓ、３Ｈ）。
リチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液１３．６ｄ、 ３
４ミリモル）を添加した。均質な橙色の混合物が得られ
、これを−７８℃にて５分間撹拌し、次いで０℃まで昇
温した。溶液はほぼ均質な赤色となり、これにテトラヒ
ドロフラン（２０ｄ）における、Ｎ−２２２−１リクロ
ルエトキシ力ルポニルトロピノン（７，Ｉｇ 、 ２３
．３ミリモル； Ｍｏｎ１＋ｋａ等、Ｔｅｔｒｘｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌ’ｃｌｔｅ＋ｘ、第１４巻、第１３２５頁、
１９７４）を入れさらに２０ｄですすいだ。反応物
を４日間環流させ、冷却濾過した。ｅ液を濃縮して粘性
の褐色油状物を得た。最初にヘキサン、次いで酢酸エチ
ル／ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲル（３×６イ
ンチ）でのフラッシュクロマトグラフィーは、７．８７
ｇの白色固体生成物（７４％）を与−えた；ｃｐ ８
８−８９℃、 １ｒ（ＫＬ）３４３７ 、２９５８．
１７Ｎ、 １４４５゜１４２５、１３２１．１１２
５．７１１゜分析値：Ｃ５４，８９゜Ｈ４゜８２． Ｎ
３．７７、計算値： Ｃ５４，４９、ｌ（４，８４゜
Ｎ３７４゜ 製造例２ ３−フェニルメチレン−８−アザビシクロ［３，２，Ｉ
Ｉオクタン 先の製造例の標記生成物ｆ１． Ｏｇ 、 ２．６７
ミリモル）と亜鉛粉末（０，８８ｇ 、 Ｎ、 ４６
ミリモル）と酢酸（５０ｄ）との混合物を一晩撹拌した
。次いで反応物を７０℃にて２２時間加熱してから、冷
却濃縮した。残留物をエーテル／酢酸エチルと飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液との間に分配し、混合物を３０分間撹拌し
、珪藻土により一過した。水相を分離し、さらに酢酸エ
チル（２×）で抽出した。有機層を合して水およびブラ
インで洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ ０４ ）濃縮して１５
ｇの淡黄色油状物を得た。この油状物をＩＧ％Ｈαに溶
解して、さらに精製した。酸性溶液を酢酸エチル（２×
）で抽出した。酸性の層を氷上で水酸化ナトリウムによ
り中和し、酢酸エチル中に逆抽出した。有機層を脱水（
Ｃａ Ｓ Ｏｔ、 ）濃縮して０．２４ｇ （４８％）
の淡黄色油状物を得た； ＮＭＲ７，２４（ｍ、２Ｈ） 、 ７．１３（ｄ、Ｊ：
６．６Ｈｓ、３Ｈ）。
６、２１１ （ｓ、 ＩＨ） 、 ３．５２ （ｂｒ
ｄ、 Ｊ＝２８．２Ｈ！、 ２８） 。
ｄ、 Ｊ＝２８．２Ｈ！、 ２８） 。
２゜５６ （Ｌ 、Ｊ：１５．４Ｈｒ、 ３Ｈ） 、
２．２６ （ｄ、 Ｊ１４．０１！、 ＬＨ） 。
２．２６ （ｄ、 Ｊ１４．０１！、 ＬＨ） 。
２、１２（ｄ、 Ｊ＝１３．９Ｍ！、 ＬＨ） 、 １
．６４（ａ＋、 ３Ｈ）、 １．４０（ｍ、 １８）。
．６４（ａ＋、 ３Ｈ）、 １．４０（ｍ、 １８）。
これに代わり、生成物の水溶液をＨ（Ｊガスで処理する
ことにより塩酸塩に変換することもできる。
ことにより塩酸塩に変換することもできる。
製造例３
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン ４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５ｇ、 １００
ミリモル）およびイミダゾール（１７ｇ、 ２５０ミ
リモル）をジメチルホルムアミド（５０ＩＩ！１２）に
溶解させた。ジメチルホルムアミド（４０Ｉ！ｌ）にお
ける１−ブチルジメチルシリルクロライド（１９，６ｇ
。
ノン ４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５ｇ、 １００
ミリモル）およびイミダゾール（１７ｇ、 ２５０ミ
リモル）をジメチルホルムアミド（５０ＩＩ！１２）に
溶解させた。ジメチルホルムアミド（４０Ｉ！ｌ）にお
ける１−ブチルジメチルシリルクロライド（１９，６ｇ
。
ＮＯミリモル）を室温にて滴下した。混合物を１８時間
撹拌し、水（３００−）で希釈しエーテル（４×２００
７）で抽出した。エーテル層を合して１Ｍ塩化リチウム
およびブラインで洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ ０４ ）濃
縮して油性固体を得、これをＬ１２の酢酸エチル：ヘキ
サンを溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフにかけて２６ｇの標記生成物を得、さら
にショートパス蒸留で精製して２３．２ｇ （８８％）
の精製された標記生成物を吸湿性白色固体として得た；
ｍｐ ３０−３１℃；ＮＭＲ７，７６（ｄ、 にＨｘ
、 ２Ｈ） 、 ６．７４（ｄ、 Ｊ＝Ｈ！、 ２Ｈ）
。
撹拌し、水（３００−）で希釈しエーテル（４×２００
７）で抽出した。エーテル層を合して１Ｍ塩化リチウム
およびブラインで洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ ０４ ）濃
縮して油性固体を得、これをＬ１２の酢酸エチル：ヘキ
サンを溶出剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフにかけて２６ｇの標記生成物を得、さら
にショートパス蒸留で精製して２３．２ｇ （８８％）
の精製された標記生成物を吸湿性白色固体として得た；
ｍｐ ３０−３１℃；ＮＭＲ７，７６（ｄ、 にＨｘ
、 ２Ｈ） 、 ６．７４（ｄ、 Ｊ＝Ｈ！、 ２Ｈ）
。
２、８２（ｑ、 にＨｓ、 ２Ｈ） 、 １．０９（１
，ＪＦＨ！、 ３１り 。
，ＪＦＨ！、 ３１り 。
０、８７ （ｓ、 ９Ｈ） 、 ０．１１ （ｓ、 Ｓ
Ｒ）。
Ｒ）。
製造例４
４−（ｉ−ブチルジメチルシリルオキシ）−α−ブロモ
プロピオフェノン ４−（＋−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン（２（１ｇ、 ７５．８ミリモル）を酢酸（３００
ｄ）に溶解し、臭素（３，９ｄ、 ７５．８ミリモル、
酢酸３［１ｒＩＩｉ中）を滴下した。臭素の橙色は約１
分間係たれたが、添加するにつれて反応物は急速に脱色
された。
プロピオフェノン ４−（＋−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオフェ
ノン（２（１ｇ、 ７５．８ミリモル）を酢酸（３００
ｄ）に溶解し、臭素（３，９ｄ、 ７５．８ミリモル、
酢酸３［１ｒＩＩｉ中）を滴下した。臭素の橙色は約１
分間係たれたが、添加するにつれて反応物は急速に脱色
された。
この反応物をさらに１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留
物をシリカゲル（ヘキサン溶出）でフラッシュクロマト
グラフ処理して７．１２ｇの油状生成物を得た；口Ｒ７
，９２（ｄ、 Ｉ＝９）１３２Ｈ）、 ６．８６ （ｄ
、 Ｊ：９Ｈｓ、 ２Ｈ） 。
物をシリカゲル（ヘキサン溶出）でフラッシュクロマト
グラフ処理して７．１２ｇの油状生成物を得た；口Ｒ７
，９２（ｄ、 Ｉ＝９）１３２Ｈ）、 ６．８６ （ｄ
、 Ｊ：９Ｈｓ、 ２Ｈ） 。
５、２２ （Ｑ、 Ｊ＝６．５Ｈｘ、 ＩＨ）、 １．
８５ （ｄ、 Ｊ＝６．５１（ｇ、 ３Ｈ）。
８５ （ｄ、 Ｊ＝６．５１（ｇ、 ３Ｈ）。
Ｉｌ、 ９６ （ｓ、 ９旧、 ０．２２（ｓ、 ６
旧。１３ＣＮＭＲ７５，７３。
旧。１３ＣＮＭＲ７５，７３。
５１５５ 、 ４Ｇ、４７ 、 ３ｇ、５９ 、
３７．６ｇ 、 ２５．４２ 。
３７．６ｇ 、 ２５．４２ 。
製造例５
０−メタンスルホニルトロピン
トロピン（１４，２ｇ、 １００ミリモル）をＣＨ２
α２（２１０ｄ）に溶解し、トリエチルアミン（２３ｄ
、 １６０ミリモル）を添加した。塩化メタンスルホ
ニル（９，３１１２０ミリモル）を急速に滴下すると、
塩化メチレン溶液は徐々に環流し始めた。
α２（２１０ｄ）に溶解し、トリエチルアミン（２３ｄ
、 １６０ミリモル）を添加した。塩化メタンスルホ
ニル（９，３１１２０ミリモル）を急速に滴下すると、
塩化メチレン溶液は徐々に環流し始めた。
混合物をさらに１時間撹拌し、次いで０．５Ｍ冷水酸化
ナトリウムと水とブラインとで抽出し、相分離紙により
一過して脱水し、濃縮して１３．８ｇ （６５％）の標
記生成物を黄色固体として得た；ＮＭＲ４，８８（ｌｉ
＝５Ｈｔ、ＬＨ）、 ３．１０−３．０５（ｍ、２Ｈ）
、 ２．９４（ｓ、３Ｈ）、 ２．２２（ｓ、３Ｈ）
、 ２．２０−２．１０（ｍ、２Ｂ） 。
ナトリウムと水とブラインとで抽出し、相分離紙により
一過して脱水し、濃縮して１３．８ｇ （６５％）の標
記生成物を黄色固体として得た；ＮＭＲ４，８８（ｌｉ
＝５Ｈｔ、ＬＨ）、 ３．１０−３．０５（ｍ、２Ｈ）
、 ２．９４（ｓ、３Ｈ）、 ２．２２（ｓ、３Ｈ）
、 ２．２０−２．１０（ｍ、２Ｂ） 。
２、０２−１．８８ ［ｗ、 ６Ｈ）。
製造例６
３−フェニルチオ−８−メチル−８−アザビシクロ［３
，２，１１オクタン ＮａＨ（油中６０％；２．７７ｇ、 ６９ミリモル）を
ヘキサン（３×）で洗浄し、テトラヒドロフラン（３０
０ｄ）に懸濁させた。テトラヒドロフラン（２５ｍ）に
おけるチオフェノール（６，５ｄ、６３ミリモル）を５
分間かけて滴下した。水素発生を伴い生成した乳白色懸
濁物を１０分間撹拌し、次いでＯ−メタンスルホニルト
ロピン（１３，８ｇ、 ６３ミリモル２ テトラヒドロ
フラン２Ｓｔｄ中）を−度に全部添加した。
，２，１１オクタン ＮａＨ（油中６０％；２．７７ｇ、 ６９ミリモル）を
ヘキサン（３×）で洗浄し、テトラヒドロフラン（３０
０ｄ）に懸濁させた。テトラヒドロフラン（２５ｍ）に
おけるチオフェノール（６，５ｄ、６３ミリモル）を５
分間かけて滴下した。水素発生を伴い生成した乳白色懸
濁物を１０分間撹拌し、次いでＯ−メタンスルホニルト
ロピン（１３，８ｇ、 ６３ミリモル２ テトラヒドロ
フラン２Ｓｔｄ中）を−度に全部添加した。
混合物を一晩環流させ、冷却しかつ珪藻土で濾過してエ
ーテル洗浄した。Ｐ液を酢酸エチルで希釈し、冷ＩＭ水
酸化ナトリウムと水とブラインとで洗浄し、脱水（Ｃａ
Ｓ Ｏ４）濃縮して１１．４８ｇ（７８％）の標記生
成物を黄色固体として得た；ＮＭＲ７，５Ｇ−７，１８
（ｍ、５Ｈ）、 ３．３２−３．２１（ｍ、［Ｈ）、
３．１５３、０９（ｍ、 ２Ｈ） 、 ２．２
５（＋、 ３Ｈ）、 ２．０２−１．９４（ｍ、 ２
Ｈ） 。
ーテル洗浄した。Ｐ液を酢酸エチルで希釈し、冷ＩＭ水
酸化ナトリウムと水とブラインとで洗浄し、脱水（Ｃａ
Ｓ Ｏ４）濃縮して１１．４８ｇ（７８％）の標記生
成物を黄色固体として得た；ＮＭＲ７，５Ｇ−７，１８
（ｍ、５Ｈ）、 ３．３２−３．２１（ｍ、［Ｈ）、
３．１５３、０９（ｍ、 ２Ｈ） 、 ２．２
５（＋、 ３Ｈ）、 ２．０２−１．９４（ｍ、 ２
Ｈ） 。
、１３
１．７９−１．７２（ｍ、４Ｈ）、 １．６０−１．
５１（ｍ、２Ｈ） 、 ＣＮＭＲ１３４，８、１
３２，３、１２１Ｓ＊、１２６，９、６１，１６。
５１（ｍ、２Ｈ） 、 ＣＮＭＲ１３４，８、１
３２，３、１２１Ｓ＊、１２６，９、６１，１６。
３９．２１ 、 ３８．Ｎ 、 ３７．７２
、 ２６゜４２ 。
、 ２６゜４２ 。
製造例７
３−フェニルチオ−８ｉ２２２−トリクロルエトキシカ
ルボニル）−８−アザビシクロ［３２，１１オクタン 先の製造例の標記生成物（１１，４８ｇ、 ４９．３ミ
リモル）と炭酸カリウム１．７５ｇ、 ５．４ミリモ
ル）とをベンゼン（２００ｄ）と混合し、２．２２−ト
リクロルエチルクロルホルメート（７，５ｍ、 ５４．
４ミリモル）を急速に添加した。反応物を２時間にわた
り環流し、冷却濾過して濃縮した。橙色油状残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３および次い
でブラインにより洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃縮
した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサンおよび次いで５％酢酸エチル／ヘキ
サン溶出）により精製して、最初に未反応のチオフェノ
ールを先の反応物から回収し、次いで標記生成物を黄色
油状物（１３ｇ、 ６７％）として得た； ＮＭＲ７，
４２−１，２３（ｍ、 ５Ｈ） 。
ルボニル）−８−アザビシクロ［３２，１１オクタン 先の製造例の標記生成物（１１，４８ｇ、 ４９．３ミ
リモル）と炭酸カリウム１．７５ｇ、 ５．４ミリモ
ル）とをベンゼン（２００ｄ）と混合し、２．２２−ト
リクロルエチルクロルホルメート（７，５ｍ、 ５４．
４ミリモル）を急速に添加した。反応物を２時間にわた
り環流し、冷却濾過して濃縮した。橙色油状残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３および次い
でブラインにより洗浄し、脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃縮
した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサンおよび次いで５％酢酸エチル／ヘキ
サン溶出）により精製して、最初に未反応のチオフェノ
ールを先の反応物から回収し、次いで標記生成物を黄色
油状物（１３ｇ、 ６７％）として得た； ＮＭＲ７，
４２−１，２３（ｍ、 ５Ｈ） 。
４．７２（＾Ｂ ｑ、Ｉｎ２Ｈｘ、２１（）、 ４．３
５−４．３０（ｍ、４Ｈ） 、 ２．７３（ヘプチット
、 Ｊ＝６Ｈ！、 ＬＨ） 、 ２．０５−１．６８
Ｍ、 ６Ｈ）。
５−４．３０（ｍ、４Ｈ） 、 ２．７３（ヘプチット
、 Ｊ＝６Ｈ！、 ＬＨ） 、 ２．０５−１．６８
Ｍ、 ６Ｈ）。
この油状物をヘキサンでのトリチル化により固化させた
； ｍｐ ８３−８４．５℃；分析値Ｃ４ｇ、４７Ｈ４
，５８，Ｎ ３．４９．計算値： Ｃ４８，６８、ｌ（
４，６Ｇ。
； ｍｐ ８３−８４．５℃；分析値Ｃ４ｇ、４７Ｈ４
，５８，Ｎ ３．４９．計算値： Ｃ４８，６８、ｌ（
４，６Ｇ。
Ｎ３．５５゜
製造例８
３−フェニルチオ−８−アザビシクロ［３，２，１１オ
クタン 先の製造例の標記生成物（１３，０ｇ、 ３３ミリモル
）を酢酸（４０Ｇｍ）に溶解し、亜鉛粉末（ｌ１ｇ、
１６Ｂ熱し、次いで濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃ１２と
飽和ＮａＨＣ○３溶液との間に分配させた。得られたエ
マルジョンを珪藻土でＰ遇して清澄化させた。
クタン 先の製造例の標記生成物（１３，０ｇ、 ３３ミリモル
）を酢酸（４０Ｇｍ）に溶解し、亜鉛粉末（ｌ１ｇ、
１６Ｂ熱し、次いで濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃ１２と
飽和ＮａＨＣ○３溶液との間に分配させた。得られたエ
マルジョンを珪藻土でＰ遇して清澄化させた。
相を分離し、有機層を相分離濾過紙で脱水し、濃縮して
６．Ｉｇ（８４％）の標記生成物を黄色油状物として得
、これは静置すると固化した；ＮＭＲ７，３８−７，３
６（ｍ、２ｆｌ） ７．２９−７．２［１（ｍ、３Ｈ
）、３．５２（＋ ２Ｈ）、 ３．３６ （ヘプチット
、 Ｊ＝６Ｈ！、ＩＨ） 。
６．Ｉｇ（８４％）の標記生成物を黄色油状物として得
、これは静置すると固化した；ＮＭＲ７，３８−７，３
６（ｍ、２ｆｌ） ７．２９−７．２［１（ｍ、３Ｈ
）、３．５２（＋ ２Ｈ）、 ３．３６ （ヘプチット
、 Ｊ＝６Ｈ！、ＩＨ） 。
、１３
１．９４−１．５４（ｍ、８１（） 、 ＣＮＭＲ
１３４，１１、１３２，４３゜１２８．８３．１２７．
０６．５４．９３ 、４０．８１ 、３９．Ｑｌ 。
１３４，１１、１３２，４３゜１２８．８３．１２７．
０６．５４．９３ 、４０．８１ 、３９．Ｑｌ 。
２８、９８゜
製造例９
４−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロピオフェノ
ン 製造例３の方法により、４−ヒドロキシプロピオフェノ
ンおよびトリイソブロビルシリルクロラミリモル）を添
加した。混合物を１００℃で一晩加イドを、この実施例
の透明油状標記生成物まで１００％収率で変換させた； ＮＭＲ７，８７（ｄ、 Ｉ＝８．５８！、 ２Ｈ） 、
６．８９ （ｄ、 Ｉ＝８．５Ｈ！、 ２Ｈ）２．９
４ （ｑ、 Ｊ□７Ｈｘ、 ２Ｈ）、 １．３２−１．
１５（ｍ、 ３）１） 。
ン 製造例３の方法により、４−ヒドロキシプロピオフェノ
ンおよびトリイソブロビルシリルクロラミリモル）を添
加した。混合物を１００℃で一晩加イドを、この実施例
の透明油状標記生成物まで１００％収率で変換させた； ＮＭＲ７，８７（ｄ、 Ｉ＝８．５８！、 ２Ｈ） 、
６．８９ （ｄ、 Ｉ＝８．５Ｈ！、 ２Ｈ）２．９
４ （ｑ、 Ｊ□７Ｈｘ、 ２Ｈ）、 １．３２−１．
１５（ｍ、 ３）１） 。
１．２０（１，Ｉ＝７Ｈ１，３Ｈ）、 ｌ、０９ （ｄ
、 Ｊ＝７Ｈｘ、 ＬＳＩ）。
、 Ｊ＝７Ｈｘ、 ＬＳＩ）。
製造例１０
４−（トリノイソブロビルシリルオキシ）−α−ブロモ
プロピオフェノン 先の製造例の標記生成物ｆ６Ｇ、 ６３ ｇ 、 １
９８ ミリモル）をＣＣｇ４（１１００ｄ）に溶解し、
臭素の溶液（ｌｌａｅ、 ２１０ミリモ、ル、 ６Ｑ
ｉｄのＣα４中）を滴下した。１５分後には臭素溶液を
加えても脱色しなくなっているが、この時点で酢酸（１
，０＋ｄ）を２回に分けて添加した。この溶液は２０分
間で脱色され、添加はかなり急速に終わる。混合物をさ
らに１５分間撹拌し、揮発性ＨＢｒの一部を窒素流によ
り除去した。反応物を水（６０１ｄ）に注ぎ込み、相を
分離させた。有機層を水と飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３と水と
ブラインとで順次洗浄し１脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃縮
して７６、２ ｇ （１００％）のこの実施例の標記生
成物を透明な黄色油状物として得たｉ ＮＭＲ７，９４
（ｄ、 １；９Ｈｔ、 ２Ｈ）、 ６．９１（ｄ、 Ｊ
＝９Ｈｘ、 ２１（）。
プロピオフェノン 先の製造例の標記生成物ｆ６Ｇ、 ６３ ｇ 、 １
９８ ミリモル）をＣＣｇ４（１１００ｄ）に溶解し、
臭素の溶液（ｌｌａｅ、 ２１０ミリモ、ル、 ６Ｑ
ｉｄのＣα４中）を滴下した。１５分後には臭素溶液を
加えても脱色しなくなっているが、この時点で酢酸（１
，０＋ｄ）を２回に分けて添加した。この溶液は２０分
間で脱色され、添加はかなり急速に終わる。混合物をさ
らに１５分間撹拌し、揮発性ＨＢｒの一部を窒素流によ
り除去した。反応物を水（６０１ｄ）に注ぎ込み、相を
分離させた。有機層を水と飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３と水と
ブラインとで順次洗浄し１脱水（Ｃａ Ｓ Ｏ４）濃縮
して７６、２ ｇ （１００％）のこの実施例の標記生
成物を透明な黄色油状物として得たｉ ＮＭＲ７，９４
（ｄ、 １；９Ｈｔ、 ２Ｈ）、 ６．９１（ｄ、 Ｊ
＝９Ｈｘ、 ２１（）。
５、２４ （Ｑ、 Ｉ＝６．５Ｈ！、 ＩＨ）、 １
．８７ （ｄ、 Ｊ＝６．５８ｔ、 ２８）。
．８７ （ｄ、 Ｊ＝６．５８ｔ、 ２８）。
１、３３−Ｌ、 １７ （ａ＋、 ３Ｈ） 、 １．１
０ （ｄ、 Ｊ＝７Ｈｇ、 １８Ｈ）。
０ （ｄ、 Ｊ＝７Ｈｇ、 １８Ｈ）。
製造例１１
４−フルオロ−α−ブロモプロピオフェノン製造例４に
準じ標記生成物を、蒸留後収率８６％収率で製造した。
準じ標記生成物を、蒸留後収率８６％収率で製造した。
これを、エタノールから再結晶化させて白色結晶固体を
得た； ｍｐ ３３−３４℃１分析値：Ｃ４６，６７、
Ｉ（３，３８，計算値：Ｃ４６，７８Ｈ３，４９゜ 製造例１２ ４−クロル−α−ブロモプロピオフェノン製造例１Ｇの
手順にしたがい、９８％収率で製造した生成物を、エタ
ノールから再結晶化させた；ｔａｐ ７１１−７９℃；
分析値： Ｃ４３，７４、１１３，１？、計算値：Ｃ４
３，６７、Ｈ３，２６゜ 製造例１３ エシドーおよびエキンー ＆−（２，２，２−トリクミ
ルエトキシカルボニル）−３゛フエニルスピロ［８−ア
ザビシクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシ
ラン］ 製造例２の標記生成物（５，０ｇ、 １３．３４ ミリ
モル）をＣＨ２Ｃ７！２ （８０ｄ）に溶解し、ｍ−ク
ロル過安息香酸（２，７ｇ、 Ｈ，３５ミリモル、８
５％純度）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合
物を飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３および次いで水とブラインと
で抽出し、相分離紙で脱水し濃縮して５．３ｇのガラス
賀の黄色油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけた（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）。
得た； ｍｐ ３３−３４℃１分析値：Ｃ４６，６７、
Ｉ（３，３８，計算値：Ｃ４６，７８Ｈ３，４９゜ 製造例１２ ４−クロル−α−ブロモプロピオフェノン製造例１Ｇの
手順にしたがい、９８％収率で製造した生成物を、エタ
ノールから再結晶化させた；ｔａｐ ７１１−７９℃；
分析値： Ｃ４３，７４、１１３，１？、計算値：Ｃ４
３，６７、Ｈ３，２６゜ 製造例１３ エシドーおよびエキンー ＆−（２，２，２−トリクミ
ルエトキシカルボニル）−３゛フエニルスピロ［８−ア
ザビシクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシ
ラン］ 製造例２の標記生成物（５，０ｇ、 １３．３４ ミリ
モル）をＣＨ２Ｃ７！２ （８０ｄ）に溶解し、ｍ−ク
ロル過安息香酸（２，７ｇ、 Ｈ，３５ミリモル、８
５％純度）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合
物を飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３および次いで水とブラインと
で抽出し、相分離紙で脱水し濃縮して５．３ｇのガラス
賀の黄色油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグ
ラフにかけた（酢酸エチル／ヘキサン濃度勾配溶出）。
回収した出発物質が最初に溶出し、次いでより急速に移
動するエンドエポキシド生成物（２，２３ｇ、 ４２．
８３！＞ （＋ｅｐ ７Ｂ−７９℃ｉ分析値： Ｃ５２
，７５。
動するエンドエポキシド生成物（２，２３ｇ、 ４２．
８３！＞ （＋ｅｐ ７Ｂ−７９℃ｉ分析値： Ｃ５２
，７５。
）４゜４４． Ｎ ３．２Ｇ、計算値： Ｃ５２，２６
、ｆｌ ４．６４゜Ｎ３．５９）を得、最後により遅く
移動するエキソエポキシド生成物（２，３２ｒ、４４．
５％） （ｍｐ １０？−ＩＮ℃；分析値： Ｃ５２，
３４、Ｈ４，４０，Ｎ ３．５４．計算値はエンド異性
体と同じ）を得た。
、ｆｌ ４．６４゜Ｎ３．５９）を得、最後により遅く
移動するエキソエポキシド生成物（２，３２ｒ、４４．
５％） （ｍｐ １０？−ＩＮ℃；分析値： Ｃ５２，
３４、Ｈ４，４０，Ｎ ３．５４．計算値はエンド異性
体と同じ）を得た。
製造例１４
エンド−およびエキソ−３′−フヱニルスピロ［８−ア
ザビシクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシ
ラン］ 先の実施例でより急速に移動したエンド生成物（１，５
５ｇ、 ３．９７ミリモル）をテトラヒドロフラン（３
０ｍ）に溶解し、亜鉛粉末（９，３ｇ、 １４２ミリ
モル）および１モルの燐酸−カリウム（１０ｍ）を添加
した。−晩撹拌した後、混合物を水（１０ｄ）で希釈し
、ｐＨをＮ ａ ＣＯ３ニヨリｔＯ〜ＩＮ＝３１整り、
、かつ珪藻土で濾過し、酢酸エチルと水とで洗浄した。
ザビシクロ［３，２，１１オクタン−３，２′−オキシ
ラン］ 先の実施例でより急速に移動したエンド生成物（１，５
５ｇ、 ３．９７ミリモル）をテトラヒドロフラン（３
０ｍ）に溶解し、亜鉛粉末（９，３ｇ、 １４２ミリ
モル）および１モルの燐酸−カリウム（１０ｍ）を添加
した。−晩撹拌した後、混合物を水（１０ｄ）で希釈し
、ｐＨをＮ ａ ＣＯ３ニヨリｔＯ〜ＩＮ＝３１整り、
、かつ珪藻土で濾過し、酢酸エチルと水とで洗浄した。
Ｐ液と洗液とを合した水石を分離し、新たな酢酸エチル
で洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水（
Ｃａ Ｓ Ｏ４）。かつストリッピングして０．８５ｇ
＜ＩＮ％）のエンド標記生成物を黄色油状物として得
た。ショートパス蒸留（１１０〜１１５℃の浴温、
０．５ｍ）によりエンド標記生成物を透明な無色油状物
として得た； ＮＭＲ７，３４−７，２３（ｍ、 ５Ｈ） 、 ３．６
３−３．６０ （ｍ、 ２１（） 。
で洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱水（
Ｃａ Ｓ Ｏ４）。かつストリッピングして０．８５ｇ
＜ＩＮ％）のエンド標記生成物を黄色油状物として得
た。ショートパス蒸留（１１０〜１１５℃の浴温、
０．５ｍ）によりエンド標記生成物を透明な無色油状物
として得た； ＮＭＲ７，３４−７，２３（ｍ、 ５Ｈ） 、 ３．６
３−３．６０ （ｍ、 ２１（） 。
３、５５（ｌｌ、 Ｉｆｆ）、 ２．３６（ｄｄ、 Ｊ
＝１４．１．３．５８！、 １ｔ（） 。
＝１４．１．３．５８！、 １ｔ（） 。
２、１７−２．１２（ｍ、 ２）１：Ｌ、 １．８３−
１．８１（ｍ、 ２Ｈ） 。
１．８１（ｍ、 ２Ｈ） 。
１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ） 、 １．４２（ｄｉ
、Ｊ・１１．９，２゜２Ｈ！、 ＩＨ） 。
、Ｊ・１１．９，２゜２Ｈ！、 ＩＨ） 。
１、１８（ｄｔ、 Ｊ＝１４．５．２．３Ｈ！、 ＩＩ
）。ＨＲＭＳ ２１５． ＋３０１ 、計算値： ２１
５． ＋３０８゜ 同じ方法により、先の製造例でより遅く移動した異性体
を、対応のエキソ異性体まで９６％収率にて変換させ、
ショートパス蒸留により精製した（目０−４２５℃浴温
、 ０．８ｎｕｍ） ； ＩＩｐ １１４．５−１
１６℃。分析値 ７８ ９７ 。
）。ＨＲＭＳ ２１５． ＋３０１ 、計算値： ２１
５． ＋３０８゜ 同じ方法により、先の製造例でより遅く移動した異性体
を、対応のエキソ異性体まで９６％収率にて変換させ、
ショートパス蒸留により精製した（目０−４２５℃浴温
、 ０．８ｎｕｍ） ； ＩＩｐ １１４．５−１
１６℃。分析値 ７８ ９７ 。
７．９６
０５、 Ｎ
６．５Ｌ
計算値
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＲはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿
２〜Ｃ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）ア
ルキニルであり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾
１、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１、ＳＲ＾１、ＮＨＲ
＾１、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであ
り； Ｒ＾１は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであ
り； ＹおよびＹ＾１は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは、▲数式、
化学式、表等があります▼ であるか；またはＹおよびＹ＾１は別々であって、Ｙが
水素もしくはＯＨでありかつＹ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼であるか；またはＹ
が水素で ありかつＹ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼で
あり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； Ｑ＾１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘ＾１は独
立して上記Ｘと同じ意味を有し；かつＺはＯ，Ｓ，ＳＯ
もしくはＳＯ＿２である］の化合物、またはその医薬上
許容しうる酸付加塩。 （２）Ｒがメチルであって１Ｓ＾＊、２Ｓ＾＊相対立体
化学配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 （３）ＱがＣＨ＝ＣＨであり、Ｘが４−ヒドロキシであ
り、かつＹおよびＹ＾１が別々である請求項２記載の化
合物。 （４）ＹがＨもしくはＯＨであり、かつＹ＾１がベンジ
ルである請求項３記載の化合物。（５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） ［式中、Ｄは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があり
ます▼ であり； ＲはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿
６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニル
であり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾
１、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯ＿２Ｒ＾１、ＳＲ＾１、ＮＨＲ
＾１、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであ
り； Ｒ＾１は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであ
り； Ｙ＾２およびＹ＾３は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であるか；または Ｙ＾２およびＹ＾３は別々であって、Ｙ＾２がＯＨであ
りかつＹ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｙ＾９は▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｑ＾１は独立して上記Ｑと同じ意味を有し；Ｘ＾１は独
立して上記Ｘと同じ意味を有し；ｎは０、１、２もしく
は３であり；かつ ｍは０、１、２、３もしくは４である］ の化合物、または医薬上許容しうる酸付加塩。 （６）ＱがＣＨ＝ＣＨであり、Ｘがフェニル環の４−位
置で置換されかつヒドロキシ、フルオロもしくはクロル
であり、Ｄが ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であり、かつＹ＾２およびＹ＾３が別々である請求項５
記載の化合物。 （７）Ｒが水素であり、Ｘが４−ヒドロキシであり、Ｙ
＾３がベンジル、２−フェニルエチルもしくは３−フェ
ニルプロピルである請求項６記載の化合物。 （８）Ｒがメチルであって、１Ｓ＾＊、２Ｓ＾＊相対立
体化学配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項６記載の化合物。 （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） ［式中、ＲはＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿
２〜Ｃ＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）ア
ルキニルであり； ＱおよびＱ＾１はそれぞれ独立してＳもしくはＣＨ＝Ｃ
Ｈであり； ＸおよびＸ＾１はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾１、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯＯ
Ｒ＾１、ＳＲ＾１、ＮＨＲ＾１、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯ
ＮＨ＿２もしくはＣＮであり； Ｒ＾１はＨもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり
； Ｙ＾４はＨであり；かつ ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ＿２である］の化合物、
またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 （１０）Ｙ＾４が水素であり、ＱがＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒがメチルであって、１Ｓ＾＊、２Ｓ＾＊相対立体化学
配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有しており、かつＸが４−ヒドロキシである請求項９
記載の化合物。 （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
ドロキシであり； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニ
ルであり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、Ｏ
Ｒ＾１、ＯＲ＾２、ＯＣＯＲ＾１、ＣＯＯＲ＾１、ＳＲ
＾１、ＳＲ＾２、ＮＨＲ＾１、ＮＲ＾１Ｒ＾３、ＮＨＣ
ＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであり；Ｒ＾１は
水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり； Ｒ＾２は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基
であり； Ｒ＾３は慣用のアミノ保護基であり、 Ｙ＾５およびＹ＾６は一緒になつて であるか；またはＹ＾５およびＹ＾６は別々であって、
Ｙ＾５が水素もしくはＯＨでありかつＹ＾６が▲数式、
化学式、表等があります▼であり；またはＹ＾５が水素
で ありかつＹ＾６が▲数式、化学式、表等があります▼で
あり； ｎは０、１、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； Ｑ＾１は独立して上記Ｑの意味を有し； Ｘ＾３は独立して上記Ｘ＾２の意味を有し；ＺはＯ、Ｓ
、ＳＯもしくはＳＯ＿２であり；ただしＡおよびＢが別
々である場合はＸ＾２およびＸ＾３の少なくとも一方が
ＯＲ＾２、ＳＲ＾２もしくはＮＲ＾１Ｒ＾３である］ の化合物。 （１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｖ） ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
ドロキシであり； Ｅは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、もしくは▲数式、化学式、表等があ
ります▼ であり； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニ
ルであり； ＱはＳもしくはＣＨ＝ＣＨであり； Ｘ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、ハロ、Ｏ
Ｒ＾１、ＯＲ＾２、ＣＯＯＲ＾１、ＯＣＯＲ＾１、ＳＲ
＾１、ＳＲ＾２、ＮＨＲ＾１、ＮＲ＾１Ｒ＾３、ＮＨＣ
ＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２もしくはＣＮであり；Ｒ＾１は
水素もしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿３）アルキルであり； Ｒ＾２は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基
であり； Ｒ＾３は慣用のアミノ保護基であり； Ｙ＾７およびＹ＾８は一緒になって ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
学式、表等があります▼ であり；またはＹ＾７およびＹ＾８は別々であって、Ｙ
＾７がＯＨでありかつＹ＾８が ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｙ＾１＾０は▲数式、化学式、表等があります▼であり
； Ｑ＾１は独立して上記Ｑの意味を有し； Ｘ＾３は独立して上記Ｘ＾２の意味を有し；ｎは０、１
、２もしくは３であり； ｍは０、１、２、３もしくは４であり； ただしＡおよびＢが別々である場合はＸ＾２およびＸ＾
３の少なくとも一方がＯＲ＾２、ＳＲ＾２もしくはＮＲ
＾１Ｒ＾３である］ の化合物。 （１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（VI） ［式中、ＡおよびＢは一緒になって酸素であるか、また
はＡおよびＢは別々であってＡが水素でありかつＢがヒ
ドロキシであり； Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
＿６）アルケニルもしくは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルキニ
ルであり； ＱおよびＱ＾１はそれぞれ独立してＳもしくはＣＨ＝Ｃ
Ｈであり； Ｘ＾２およびＸ＾３はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿３）アルキル、ハロ、ＯＲ＾１、ＯＲ＾２、ＣＯＯ
Ｒ＾１、ＯＣＯＲ＾１、ＳＲ＾１、ＳＲ＾２、ＮＨＲ＾
１、ＮＲ＾１Ｒ＾３、ＮＨＣＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２も
しくはＣＮであり； Ｒ＾１はＨもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり
； Ｒ＾２は慣用のＯＨもしくはＳＨ保護基であり；Ｒ＾３
は慣用のアミノ保護基であり； Ｙ＾４はＨであり；かつ ＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ＿２であり；ただしＡお
よびＢが別々である場合は、Ｘ＾２およびＸ＾３の少な
くとも一方がＯＲ＾２、ＳＲ＾２もしくはＮＲ＾１Ｒ＾
３である］の化合物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPH0788355B2 (ja) * | 1991-04-18 | 1995-09-27 | フアイザー・インコーポレイテツド | フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル |
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Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| US5710168A (en) * | 1991-10-23 | 1998-01-20 | Pfizer Inc. | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents |
| US6255322B1 (en) * | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| WO1995020587A1 (en) * | 1994-01-31 | 1995-08-03 | Pfizer Inc. | Neuroprotective chroman compounds |
| MX9701282A (es) * | 1994-08-18 | 1997-05-31 | Pfizer | Fenoles neuroprotectores. |
| US5731317A (en) * | 1995-03-10 | 1998-03-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidines promote release of growth hormone |
| DK0843661T3 (da) * | 1995-08-11 | 2002-07-22 | Pfizer | (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat |
| TW450807B (en) * | 1995-09-15 | 2001-08-21 | Pfizer | Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents |
| GB9726569D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Univ Southampton | Neuroprotective agents |
| US5985936A (en) * | 1997-12-18 | 1999-11-16 | Forbes Medi-Tech, Inc. | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
| ATE260103T1 (de) * | 1997-12-19 | 2004-03-15 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien |
| IL145209A0 (en) * | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| EP1186303A3 (en) * | 2000-09-06 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist |
| EP1674087A1 (en) | 2000-10-02 | 2006-06-28 | Pfizer Products Inc. | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists |
| CA2453383C (en) | 2001-07-24 | 2010-04-06 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists |
| JP4737418B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2011-08-03 | 塩野義製薬株式会社 | Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体 |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| EP1838705A2 (en) * | 2005-01-13 | 2007-10-03 | Neurosearch A/S | 3,8-substituted 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US8648198B2 (en) | 2011-01-19 | 2014-02-11 | Cold Spring Harbor Laboratory | Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists |
| RU2638807C2 (ru) | 2011-11-22 | 2017-12-15 | Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния | Способы и композиции для лечения воспаления и ишемического поражения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60228460A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-13 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法 |
| JPS6136262A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB963639A (en) * | 1960-10-20 | 1964-07-15 | Arnold Heyworth Beckett | New piperidine derivatives and processes for preparing the same |
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| US3136778A (en) * | 1961-02-27 | 1964-06-09 | Parke Davis & Co | 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines |
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| FR5733M (ja) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
| JPS532474A (en) * | 1976-06-26 | 1978-01-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Aminoketone derivatives |
| JPS5359675A (en) * | 1976-11-08 | 1978-05-29 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Aminoalcohol derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4366154A (en) * | 1981-11-09 | 1982-12-28 | Sandoz, Inc. | Tropyl derivatives |
| FR2546166B1 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-10-25 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
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1997
- 1997-05-14 BR BR1101053-3A patent/BR1101053A/pt active IP Right Grant
- 1997-09-16 HK HK97101784A patent/HK1000468A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60228460A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-13 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法 |
| JPS6136262A (ja) * | 1984-07-26 | 1986-02-20 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0788355B2 (ja) * | 1991-04-18 | 1995-09-27 | フアイザー・インコーポレイテツド | フェノール性２―ピペリジノ―１―アルカノールのプロドラグエステル |
| US8591175B2 (en) | 2007-07-23 | 2013-11-26 | Alstom Renewable Technologies | Hydraulic machine including means for injecting a flow drawn from a main flow |
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