PL163580B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydynoalkanolu-1 PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydynoalkanolu-1 PL PL PL

Info

Publication number
PL163580B1
PL163580B1 PL90285190A PL28519090A PL163580B1 PL 163580 B1 PL163580 B1 PL 163580B1 PL 90285190 A PL90285190 A PL 90285190A PL 28519090 A PL28519090 A PL 28519090A PL 163580 B1 PL163580 B1 PL 163580B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
defined above
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL90285190A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285190A1 (en
Inventor
Bertrand L Chenard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL285190A1 publication Critical patent/PL285190A1/xx
Publication of PL163580B1 publication Critical patent/PL163580B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych 2- p iperydyno-alkanolu-1 o w zorze 1, w którym R oznacza atom w odoru, grupe (C 1-C 6)alkilow a, (C 2-C 6 )alkeny- lowa lub (C2-C 6)alkinylow a, Q oznacza atom siarki lub grupe C H = C H . X oznacza atom w odoru, grupe (C 1- C 3 )alkilowa atom chlorow ca, grupe o wzorze OR1 , O C O R 1, SR 1 N H R 1 lub N H C O R 1 albo grupe C O N H 2 lub CN, R 1 oznacza atom w odoru lub grupe (C 1- C 3 )alkilow a, Y i Y1 tw orza razem grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3 lub Y 1 Y oddzielnie oznaczaja odpo- w iednio Y, atom w odoru lub grupe O H , a Y1 grupe o wzorze 4, lub Y atom w odoru, a Y grupe o wzorze 5, n jest równe 0, 1, 2 lub 3, m jest rów ne 0, 1, 2 , 3 lub 4, Q 1 oznacza niezaleznie to sam o, co okreslony wyzej Q, X1 - oznacza niezaleznie to sam o, co okreslony wyzej X, a Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe SO lub SO 2 lub ich farm aceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kw asam i, znamienny tym, ze redukuje sie w odorkiem zwiazek o wzorze 1 2 ,... 5. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych 2- piperydyno-alkanolu-1 o w zorze 1, w którym R oznacza atom w odoru, grupe (C 1 -C 6 )alkilow a,(C 2 -C 6 )alkenylowa lub (C 2-C 6 )alkinylow a, Q oznacza atom siarki lub grupe C H = C H , X oznacza grupe o wzorze C O 2R 1, R 1 oznacza atom w odoru lub grupe (C 1-C 3 )alkilow a, Y i Y1 tw orza razem grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3 lub Y i Y1 oddzielnie oznaczaja odpow iednio Y atom w odoru lub grupe O H , a Y1 grupe o wzorze 4, lub Y atom w odoru, a Y1 grupe o wzorze 5, n jest rów ne 0, 1, 2 lub 3, m jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4 ,.. . Wzó r 1 W zó r 2 Wzó r 3 W zó r 5 Wzó r 4 W z ó r 8 Wzó r 9 Wz ó r 11 Wzór 10 Wzór 12 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydynoalkanolu-1 o działaniu neuroochronnym, czyli przeciwdziałającym niedokrwieniu i blokującym receptory aminokwasów pobudzających. Związki te mają zastosowanie w leczeniu udaru lub zwyrodnieniowych chorób ośrodowego układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona i choroba Parkinsona.
Ifenprodyl jest racemicznym, tak zwanym związkiem dl-erytro, który przedstawiony jest wzorem 13, znajdującym się w handlu jako czynnik obniżający ciśnienie, dzielącym tę aktywność z licznymi bliskimi analogami; Carron i in., opis patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 509 164; Carron i in., Drug Res., 21,1992-1999 (1971). Ostatnio wykazano, że ifenprodyl posiada aktywność przeciwdziałania niedokrwieniu i blokowania receptorów aminokwasów pobudzających; Gotti i in., J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1211-21 (1988); Carter i in., loc. cit., 1222-32 (1988) — patrz także francuski opis patentowy nr 2 545 166.
Celem wynalazku było znalezienie sposobu wytwarzania związków wykazujących w znacznym stopniu takie działanie neuroochronne, a jednocześnie wykazujących obniżone lub nieznaczące działanie obniżania ciśnienia krwi.
Donoszono także, że pewne strukturalnie zbliżone 1-fenylo-3-(4-arylo-4-acyloksypiperydyno)propanolo-1 były użyteczne jako środki znieczulające, opis patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 294 804 oraz, że 1-[4-amino-1-hydroksyalkilo)fenylo]-2-(4-hydroksy-4-tolilopiperazyno) alkanole-1 i alkanony posiadają aktywność przeciwbólową, przeciwnadciśnieniową, psychotropową i przeciwzapalną, Japanese Kokai 53-02, 474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) i 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671 A).
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę (C1-Cs)alkilową, (C2-C6)alkenylową lub (C2-Ce)alkinylową, X oznacza atom wodoru, grupę (C1-C 3)alkilową, atom chlorowca, grupę o wzorze OR1, OCOR1, CO 2 R1, SR1, NHR1 lub NHCOR1 albo grupę CONH2 lub CN, R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1 C 3 )alkilową, Q oznacza atom siarki lub grupę CH = CH, Y i γ1 tworzą razem grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, lub Y i Y1 oddzielnie oznaczają odpowiednio Y atom wodoru lub grupę OH, a γ1 grupę o wzorze 4, lub Y atom wodoru, a Y1 grupę o wzorze 5, n jest równe 0,12 lub 3, m jest równe 0, 1, 2, 3 lub 4, Q1 oznacza niezależnie to samo, co określony wyżej Q, χ1 oznacza niezależnie to samo, co określony wyżej X, a Z oznacza atom tlenu lub siarki lub grupę SO lub SO2, i ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami oznacza, ale nie ogranicza się, do takich soli, jak chloworodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, wodorosiarczan, diwodoroortofosforan, mesylan, maleinian i bursztynian. Sole takie przygotowuje się zazwyczaj przez przeprowadzenie reakcji związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem, zazwyczaj jednym równoważnikiem molowym i w rozpuszczalniku. Te sole, które nie wytrącają się bezpośrednio, izoluje się na ogół przez zatężenie rozpuszczalnika i/lub dodanie substancji nie będącej rozpuszczalnikiem.
Związki korzystne wytwarzane sposobem według wynalazku zwykle jako R zawierają grupę metylową, i w pozycjach 1 i 2 łańcucha propanolowego mają konformację względną 1SX, 2SX lub treo, tj. przedstawioną wzorem 6.
Ponadto, bez względu na znaczenie R, korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym Y i Y1 są rozdzielone oraz, aby Z oznaczało atom siarki.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające omawiane związki służą do leczenia ssaków, szczególnie ludzi, cierpiących na zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, a podaje się je w skutecznej neuroochronne ilości związku o wzorze 1. Kompozycje te są szczególnie wartościowe w leczeniu udaru, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, pląsawicy Huntingtona i podobnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Związki wyjściowe mogą być przedstawione ogólnym wzorem 7, w którym A i B razem oznaczają atom tlenu tworzący wraz z atomem węgla, z którym są związane, grupę karbonylową, X2 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C 3)alkilową, atom chlorowca, grupę o wzorze OR?, OR2,
163 580
COOR1, OCOR1, SR1, SR2, NHR1, NR1R3 lub NHCOR1 albo grupę CONH2 lub CN, R1 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C3)alkilową, r2 oznacza konwencjonalną grupę blokującą grupę hydroksylową lub merkaptanową, r3 oznacza konwencjonalną grupę blokującą grupę aminową, Y5 i Ye tworzą razem grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9 lub Y5 i Y® oddzielnie oznaczają odpowiednio Y5 atom wodoru lub grupę OH, a Y® grupę o wzorze 10, lub Y5 atom wodoru, a Y® grupę o wzorze 11, χ3 oznacza niezależnie to samo, co X2 określony powyżej, Z oznacza atom tlenu lub siarki, grupę SO lub SO2, a R, Q, Q\ n i m mają wyżej podane znaczenie.
Te związki o wzorze 1 lub 7, które określa się jako endo mają grupę hydroksylową lub oksirenowy atom tlenu po tej samej stronie pierścienia piperydynowego, co mostek etylenowy.
Należy zauważyć, że te związki o wzorach 1, 7, które są alkanolami-1, mają asymetryczny atom węgla C-1 podczas gdy te, w których R jest różny do atomu wodoru, mają drugie centrum asymetryczne na atomie węgla C-2 alkanolu. Podobnie, w tych związkach o wzorach 1 i 7, które są alkanolami-1, w których R jest różny od atomu wodoru, występuje asymetryczny atom węgla C-2. Dlatego też dla fachowców w dziedzinie chemii organicznej będzie oczywiste, że związki takie można rozdzielić na izomery optyczne wykazujące równe, lecz przeciwne skręcenie płaszczyzny polaryzacji światła. Na przykład, wszystkie te związki można potencjalnie rozdzielić przez krystalizację frakcjonowaną ich diastereomerycznej soli addycyjnej z kwasem optycznie czynnym, jak to podano poniżej w przykładach, podczas gdy alkohole także można potencjalnie rozdzielić przez chromatografię lub krystalizację frakcjonowaną estrów otrzymanych przez reakcję z aktywowanymi formami kwasów czynnych optycznie lub optycznie czynnymi izocyjanianami. Alternatywnie, optycznie czynne postaci pewnych związków otrzymuje się przez reakcję odpowiedniej aminy z optycznie czynnym epoksydem, jak podano również w przykładach. A zatem nie powinno się interpretować sposobu według wynalazku jako ograniczonego do racemicznych form omawianych związków.
Związki o wzorze 1 wytwarza się łatwo i ujmując ogólnie przez redukcję ketonów do alkoholi.
Sposób według wynalazku polega na tym, że redukuje się wodorkiem związek o wzorze 12, w którym X2 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C 3 )alkilową, atom chlorowca, grupę o wzorze OR\ OR2, OCOR1, SR1, SR2, NHR1, NR ’ΙΤ lub NHCOR1 albo grupę CONH2 lub CN, Q, R i R1 mają wyżej podane znaczenie, R2 oznacza konwencjonalną grupę blokującą grupę hydroksylową lub merkaptanową, r3 oznacza kowalenojonalną grupę blokującą grupę aminową, Y5 i Y® tworzą razem grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9 lub Y5 i Y® oddzielnie oznaczają odpowiednio Y5 atom wodoru lub grupę OH, a Y® grupę o wzorze 10 lub Y5 atom wodoru, a Y® grupę o wzorze 11, n, m, Q1 i Z mają wyżej podane znaczenie, χ3 oznacza niezależnie to samo, co określony wyżej χ2, a Z oznacza atom tlenu lub siarki, grupę SO lub SO2, i usuwa się grupy blokujące R lub R Jeżeli X lub χ1 oznaczają grupę OH lub SH albo grupę o wzorze NHR\ a χ2 lub χ3 oznaczają grupę o wzorach OR2, SR2 lub NR1r3, w których R\ r2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Korzystnie redukuje się związek, w którym R oznacza grupę metylową o konformacji względnej 1SX, 2SX przedstawionej wzorem ó.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze 12, w którym Q oznacza grupę CH = CH, χ2 oznacza grupę 4-hydroksylową, a Y5 i Y® są rozdzielone lub związek o wzorze 12, w którym Y5 oznacza atom wodoru lub grupę OH, a Y® oznacza grupę benzylową.
Wyjściowe ketony wytwarza się na ogół z grupami -OH, -SH i -NHR w formie zablokowanej, tj. z grupami -OR2, -SR2 i NR1R3 w związkach o wzorze 7, w których A i B oznaczają razem atom tlenu wchodzący w skład grupy karbonylowej. Takie zablokowane ketony tworzy się na ogół przez przemieszczenie nukleofilowe odpowiednio podstawionego 2-chlorowco-, 2-alkenosulfonyloksylub 2-arylosulfonyloksy-alkanonu-1 z odpowiednio podstawioną pochodną piperydyny, jak to przedstawiono na schemacie 1 na rysunku. We wzorach występujących w schemacie χ4 oznacza zwykle atom chloru lub bromu, grupę mesyloksylową lub tosyloksylową. Reakcję tę przeprowadza się w warunkach typowych dla przemieszczeń nukleofilowych w ogóle. Jeżeli oba reagujące związki są prawie równoważne pod względem dostępności, to można ich użyć w ilościach zasadniczo bliskich równoważnikom molowym. Natomiast, jeżeli jeden z nich jest łatwiej dostępny, to zazwyczaj korzystne jest użycie go w nadmiarze w celu wymuszenia zakończenia reakcji w krótszym okresie czasu. Reakcję ogólnie przeprowadza się w obecności przynajmniej jednego równoważnika molowego zasady, pochodnej piperydyny jako takiej, jeśli jest on łatwo dostępna, lecz częściej
163 580 aminy trzeciorzędowej porównywalnej przynajmniej pod względem mocy zasady z nukleofilową piperydyną i w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak etanol. Jeżeli jest to pożądane, reakcję katalizuje się przez dodanie do jednego lub więcej równoważnika molowego soli jodowej np. NaJ, KJ. Temperatura nie ma krytycznego znaczenia, lecz będzie się ją nieco podwyższać w celu wymuszenia zakończenia reakcji w krótszym okresie czasu, lecz nie do tego stopnia, aby doprowadzić do niepożądanego rozkładu. Temperatura w zakresie 50-120° jest ogólnie wystarczająca. Korzystne jest, jeśli temperatura odpowiada temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
W znaczeniu użytym w poprzednim akapicie i gdziekolwiek indziej w tym tekście, termin „rozpuszczalnik obojętny dla reakcji dotyczy każdego rozpuszczalnika nie oddziaływującego wzajemnie ze związkami wyjściowymi, odczynnikami, półproduktami lub produktami w sposób wpływający niekorzystnie na wydajność pożądanego produktu.
Jeżeli jest to pożądane, to ketonowe półprodukty posiadające grupy OH, SH lub NHRi w formie zablokowanej (OR2, SR2 lub NRiR3) można odblokować znanymi metodami. Na przykład, jeśli R2 oznacza grupę triizopropylosililową lub tert-butylodimetylosililową, to grupę blokującą usuwa się korzystnie przez reakcję z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (zwykle z zasadniczo 2 równoważnikami molowymi) w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak tetra-hydrofuran. Jeśli R2 oznacza grupę benzylową lub R3 oznacza grupę benzyloksykarbonylową, to grupy blokujące usuwa się zwykle w znanym procesie hydrogenolizy, w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, np. stosując 10% Pd/C jako katalizator, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem, np. 0,98 · 105 Pa - 0,98 · 10e Pa i w niskch temperaturach, np. 20-75°C, i na ogół w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak metanol.
Z wykluczeniem ogólnie półproduktów ketonowych zawierających grupy estrowe lub grupy blokujące, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, które będzie się na ogół usuwać przed redukcją ketonową, pozostałe półprodukty ketonowe przekształca się z, lub bez uprzedniego usuwania grup blokujących, w odpowiadające im alkohole, korzystnie w znany, procesie redukcji LiA1H4, użytym zazwyczaj w nadmiarze (np. mol na mol), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze (np. -15°C do 15°C). Alternatywnie, półprodukty ketonowe, szczególnie zawierające grupy estrowe, redukuje się wodorkiem o słabszych właściwościach redukujących, takim jak NaNH4, także użytym zazwyczaj w nadmiarze, natomiast w tym przypadku w rozpuszczalniku protonowym, takim jak metanol lub etanol, na ogół w nieco wyższej temperaturze, np. 15-45°C.
Wszystkie grupy blokujące, które pozostały na miejscu po redukcji ketonów, usuwa się następnie metodami opisanymi powyżej. Pewne inne przekształcenia, takie jak uwodornianie olefin, epoksydowanie i redukcja epoksydów za pomocą mieszaniny sód/ciekły NH3, np. przedstawione na schemacie 2, także przeprowadza się dowolnie w trakcie syntezy, np. po usunięciu grup blokujących (pod warunkiem, że odblokowane grupy nie będą interferować z przekształceniami) i/lub redukcji ketonu do alkoholu.
Materiały wyjściowe i odczynniki potrzebne do syntezy związków sposobem według wynalazku są łatwo dostępne w handlu, mogą być otrzymane według metod opisanych w literaturze lub według metod przedstawionych w przykładach.
Związki o wzorze 1 mają specyficzną aktywność neuioochronną, opartą na ich aktywności przeciwdziałania niedokrwieniu i zdolności do blokowania receptorów aminokwasów pobudzających, i jednocześnie mają obniżoną lub nie znaczącą aktywność obniżania ciśnienia krwi. Aktywność omawianych związków w przeciwdziałaniu niedokrwienia oznacza się według jednej lub więcej metod, które szczegółowo opisali uprzednio Getti i in. oraz Carter i in. cytowani powyżej, lub metod podobnych. Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do blokowania receptorów aminokwasów pobudzających wykazuje się przez ich zdolność do blokowania indukowanego kwasem N-metylo-D-asparaginowym (NKDA) wzrostu poziomu cGMP w móżdżkach noworodków szczurów według następującej procedury. Móżdżki z dziesięciu 8-14-dniowych szczurów Wistar wycina się szybko i umieszcza w buforze Krebsa z wodorowęglanem, pH 7,4 o temperaturze 4°C, i następnie tnie się na skrawki o wymiarach 0,5 mm X 0,5 mm, stosując tissue chopper Mcllvan (The Nickle Laboratory Engineering Co., Comshall, Surrey, England). Otrzymane skrawki móżdżku przenosili do 100 ml buforu Krebsa z wodorowęglanem o temperaturze 37°C, w ciągły sposób równoważnego O 2/CO 2 w stosunku 95:5. Skrawki móżdżku inkubuje się w ten sposób przez 90 minut z trzema zmianami buforu. Bufor następnie dekantuje się, tkankę wiruje
163 580 (1 min., 3200 obrotów/minutę) i ponownie zawiesza w 20ml buforu Krebsa z wodorowęglanem.
Następnie pobiera się próbki o objętości 250 μ m (około 2 mg) i umieszcza się je w probówkach do mikrowirówki o objętości 1,5 ml. Do probówek tych dodaje się 10μ1 badanego związku z roztworem podstawowym, po czym po 10-minutowym okresie inkubacji dodaje się 10μΐ 2,5 mH roztworu NMDA w celu zapoczątkowania reakcji. Końcowe stężenie NMDA wynosi 100 mM. Do prób kontrolnych nie dodaje się NMDA. Probówki inkubuje się przez jedną minutę w temperaturze 37°C w łaźni wodnej z wytrząsaniem i następnie dodaje się 750μ1 roztworu 50 mM Tris-Cl, 5 mM EDTA w celu zatrzymania reakcji. Probówki umieszcza się natychmiast na pięć minut we wrzącej łaźni wodnej. Następnie zawartość każdej probówki sonifikuje się przez 15 sekund używając sonifikatora przy poziomie mocy 3. Pobiera się dziesięć mikrolitrów i oznacza białko metodą Lowry'ego, Anal. Biochem., 100:201-220 (1979). Próby następnie wiruje się (5 min., 10 000xg), pobiera 100 μΐ supernatantu i oznacza poziom cyklicznego GMP (cGMP) stosując oznaczenie RIA cGMP (New England Muclear, Boston, Massachusetts) według metody producenta. Dane podaje się jako pmole cGMP wytwarzane na mg białka. Niepożądaną aktywność obniżania ciśnienia także oznacza się znanymi metodami, na przykład metodą Carrona i in., także cytowanych powyżej.
Takie specyficzne, neuroochronne aktywności przeciwdziałania niedokrwieniu i blokowania receptorów aminokwasów pobudzających odzwierciedlają wartościową użyteczność wytwarzanych związków w leczeniu zwyrodnieniowych chorób OUN (ośrodkowego układu nerwowego), takich jak udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i pląsawica Huntingtona, bez znaczącego potencjału jednoczesnego wywoływania nadmiernego spadku ciśnienia krwi. W ogólnoustrojowym leczeniu takich chorób neuroochronną ilością związków o wzorze 1 dawkowanie jest zazwyczaj następujące: od około 0,02 do 10 mg/kg/dzieiń/1-500 mg (dzień przy przeciętnej wadze ciała 50 kg) w pojedynczej lub podzielonych dawkach, bez względu na drogę podawania. Oczywiście, w zależności od konkretnego związku i konkrektnego charakteru choroby, lekarz może przepisać dawki spoza tego zakresu. Na ogół preferuje się doustną drogę podawania. Jednakże, jeśli pacjent jest niezdolny do przełykania, lub ustne wchłanianie jest osłabione w inny sposób, korzystna będzie pozajelitowa (domięśniowa, dożylna) lub miejscowa droga podawania.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się na ogół w formie kompozycji farmaceutycznych zawierających przynajmniej jednej ze związków o wzorze 1 wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym podłożem lub rozpuszczalnikiem. Kompozycje takie tworzy się na ogół w znany sposób, wykorzystując stałe lub ciekłe podłoża lub rozpuszczalniki stosowane dla pożądanego sposobu podawania, do podawania doustnego w formie tabletek, twardych lub miękkich kapsułek żelatynowych, zawiesin, granulek, proszków itp., do podawania pozajelitowego w formie roztworów lub zawiesin do iniekcji itp. i do podawania miejscowego w formie roztworów, płynów, maści, itp.
Wynalazek zilustrowany jest poniższymi przykładami, przy czym przykłady XXXIII-XXXV odnoszą się do wytwarzania związków wyjściowych.
Wszystkie reakcje przeprowadzane w środowisku niewodnym prowadzono w atmosferze azotu dla wygody i maksymalizacji wydajności. Wszystkie rozpuszczalniki i rozcieńczalniki suszono według standardowych, opublikowanych procedur, lub zakupiono w postaci wstępnie suszonej. We wszystkich reakcjach stosowano mieszanie za pomocą mieszadła magnetycznego lub mechanicznego. Widma NMR rejestrowano przy częstotliwości 300 MHz, i podano w ppm. Rozpuszczalnikiem do pomiarów NMR, o ile nie określono inaczej był CDCI3. Widma IR podano w cm’1, na ogół podając tylko silne sygnały.
Przykład I. 2-(3-Fenylometyleno-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-ylo)-1-[4-(triizopropylosililoksy)fenylo]propa non-1.
Mieszaninę 3-fenylometyleno-8-azabicyklo[3.2. 1]oktanu (1,09 g, 4,87 mmola), 4-(triizopropylosiloksy)-a-bromopropiofenonu (1,88g, 4,88 mmola) i trietyloaminy (1,5 ml, 10,76 mmola) w etanolu (75 ml) utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 22 godziny. Po schłodzeniu dodano eteru (50 ml) i mieszaninę sączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (5 X 15 cm, heksan, a następnie gradient octan etylu/heksan) otrzymując 0,55 g (23%) oleistego produktu o barwie pomarańczowej, NMR 8,18 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,12 (d, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,47-3,26 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,57-2,37 (m, 2H), 2,03-1,72 (m, 4H), 1,6 (m, 1H; częściowo pod pikiem wody z rozpuszczalnika używanego do NMR), 1,40 (d, 3H), 1,25 (m, H), 1,09 (d, 18H).
163 580
Przykład II. Mieszanina (1 R*,2Sx)-1-( 1Sx,2Sx)-2-(3-fenyIometyleno-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1 -[4-(triizopropylosililoksy)fenylo]propanolu-1.
Do zawiesiny LiA1H 4 (0,61 g, 16,07 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) o temperaturze 0°C dodawano przez 15 minut związek tytułowy z poprzedniego przykładu (8,04g, 15,96 mmola) w tetrahydrofuranie (150 ml). Mieszaninę mieszano przez 15,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie reakcję ostrożnie zatrzymano wodą (1,2 ml), przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono otrzymując żółty olej (7,15 g, 89%). Tę mieszaninę racemicznych produktów tytułowych użyto bezpośrednio, bez dalszego oczyszczania, w następnej reakcji.
Przykład III. (1SX,2SX)- i (1R*,2Sx)-1-(4-hydroksyfenylo)-2-(3-fenylometyleno-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-ylo)propanol-1.
T ytułowy produkt poprzedniego przykładu (7,15 g, 14,14 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (250 ml) i dodano szybko fluorek tetrabutyloamoniowy (28,5 ml, 28,5 mmola/, 1M roztwór w tetrahydrofuranie). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, następnie gradient metanol(octan etylu) otrzymując jako pierwszy racemiczny produkt tytułowy (1SX,2SX) (1,58 g), po którym otrzymano bardziej polarny racemiczny produkt tytułowy (1RX,2SX) (2,88 g). (Należy zauważyć, że z powodu asymetrii 3-fenylo-metyleno-8-azabicyklo23.2.1]okt-8-ylowego łańcucha bocznego, każdy z tych produktów jest faktycznie mieszaniną dwóch racematów).
Produkt (1SX,2SX) rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 0,923 g białej substancji stałej, temperatura topnienia 175-177°C; NMR obejmuje 4,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H); Analiza C 78,77, H 7,90, N 3,92, obliczono C 79,05, H 7,90, N 3,92.
Produkt (1RX,2SX) oczyszczano dalej przez chromatografię krążkową z elucją 60% octanem etylu/heksanem, otrzymując 0,24 g bezbarwnego oleju. Olej ten krystalizowano z eteru/heksanu, otrzymując 0,17 g puszystej substancji stałej, temperatura topnienia 78,5-85°C. Tę ostatnią przeprowadzono w sól przez wprowadzenie za pomocą bełkotki gazowego HCl do eterowego roztworu związku przez 3 minuty. Zebrano osad o barwie białej i rekrystalizowano go z etanolu, otrzymując (1R* ',2SX)-chlorowodorek w formie półwodzianu; temperatura topnienia 215-218°C; NMR (DMSO-de) obejmuje 5,17 (s, 1H) i 4,60-3,93 (m, 2H); Analiza C 70,00, H 7,45, N 3,35, obliczono dla 1/2 H2O X 69,95, H 7,40, N 3,54.
Przykład IV. 1-[4-(tert-Butylodimetylosililoksy)fenylo]-2-(3-fenylotio-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)propanon-1.
Produkt ten otrzymano z 4-tert-butylodimetylo-sililoksy-a-bromopropiofenonu (1,25 g, 3,65 mmola), 3-fenylotio-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,8 g, 3,65 mmola) i trietyloaminy (0,51 ml, 3,65 mmola) w etanolu (30 ml) według procedury z przykładu I, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (elucja 10% octanem etylu/heksanem); 0,889 g (51%); NMR 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7Hz, 1H), 3,42-3,28 (m, 3H), 2,05-1,56 (m, 9H), 1,32 (d, J = 7Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,25 (s, 6H); IR (KBr) 2940, 2840, 1600, 1390-1290 (szeroki), 910.
PrzykładV. Mieszanina (1Rx,2SX)-i (1Sx,2SX)-1-(4-[tert-Butylodimetylosililoksy)fenylo]-2-(3-feny lo tio-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-ylo)propanolu-1.
Produkt ten przygotowano jak w przykładzie II, z mieszaniem przez noc w temperaturze otoczenia, z produktu z poprzedniego przykładu (0,85 g, 1,77 mmola) i LiAlH 4 (0,153 g, 4,0 mmola) w ieirahydrofuranie (24ml). Produkt wyizolowano w postaci żółtego oleju (0,78g, 91%) jako mieszaninę racemicznych produktów tytułowych.
Przykład VI. (1SX,2SX)- i (1RX,2SX)-1-(4-Hydroksyfenylo)-2-(3-fenylotio-8-azabicyklo[3.2.1]<tkt^^(^^-/lI^))^I^OJ^anol^1.
Z tytułowego produktu z poprzedniego przykładu (0,78 g, 1,6 mmola) usunięto grupę sililową według procedury z przykładu III, stosując fluorek tetrabutyloamoniowy (1,6 ml, 1,6 mmola; 1M w tetrahydrofuranie) w 5-minutowej reakcji. Otrzymaną mieszaninę racematów rozdzielono pizez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym (elucja 50% octanem etylu/heksanem). Jako
163 580 pierwszy uległ elucji produkt tytułowy (1SX,2SX); 0,133 g; NMR (DMSO-d6) 7,40-7,21 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,70-2,62 (br t, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,80-1,54 (m, 6H), 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Kontynuowanie elucji pozwoliło uzyskać produkt tytułowy (1RX,2SX): 0,102 g; NMR 7,45-7,40 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,51-3,38 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,00-1,55 (m, 8H), 0,68 (d, 3H). Produkt ten (80 mg) przekształcono w sól chlorowodorową przez rozpuszczenie w 15 ml eteru, wprowadzanie suchego HCl przez 2 minuty i ucieranie z eterem otrzymanego oleju, otrzymując 30 mg białej substancji stałej.
Przykład VII. 2-(3-Fenylometyleno-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1-(4-benzyloksyfenylo)propanon-1.
Tytułowy związek, wytwarzany według procedury z przykładu I z 4-benzyloksy-a-bromopropiofenonu, otrzymano z 40-60% wydajnością po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym; NMR 8,34 (d, 2H), 7,56-7,45 (m, 7H), 7,20 (d, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,13 (q,2H), 3,56-3,30(m,2H),2,81 (t, 1H),2,70-2,40(m,2H),2,10-1,76(m,3H), 1,66(m, 1H), 1,45(d, 3H).
Przykład VIII. (1S*,2SX)-2-{3-Fenylometyleno-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1-(4-benzyloksyfenylo)propanol-1.
Tytułowy związek, otrzymany według procedury z przykładu III z 1,25-godzinnym czasem reakcji, uzyskano w czystej formie przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, temperatura topnienia 145-148°C. Analiza C 81,69, H 7,46, H 3,02; obliczono C 81,97, H 7,57, N 3,19.
Przykład IX. (1Sx,2SX)-2-(3-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1-(4-hydroksyfenylo)propanol-1.
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (0,23 g, 0,523 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i schłodzono do temperatury -78°C. W trzech porcjach dodano sód (0,06 g, 2,6 mmola) i stopniowo utworzył się niebieski roztwór. Po 10 minutach reakcję zatrzymano nadmiarem chlorku amonu, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia z odparowaniem amoniaku. Pozostałą mieszaninę zatężono i pozostałość ekstrahowano octanem etylu. Po sączeniu i zatężeniu pozostało 0,24 g oleistej substancji stałej, którą poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (15X2,5 cm, elucja gradientem octan etylu/heksan, po której następowało wymywanie metanolem). Jako pierwszy odzyskano materiał wyjściowy, po którym elucji uległ produkt (0,071 g). Produkt oczyszczano dalej przez rekrystalizację (octan etylu/heksan). Podczas tego procesu część produktu rozdziela się, ale otrzymano 0,005 g produktu stałego o barwie białej w postaci mieszaniny epimerów grupy benzylowej w stosunku 1:3; NMR 7,30-7,10 (m, 7H), 6,72 (J = 8,5 Hz) i 7,61 (J = 8,6 Hz) (para nakładających się d, całość 2H),4,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,31 i 3,24 (para, s, 1H), 2,73 (J = 7,3 Hz) i 2,48 (J = 7,2 Hz) (para d, 2H), 2,61 (kwintet, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86-1,17 (m, 10H),0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), HRMS 352, 2276, obliczono dla MH + 352, 2278.
Przykład X. Endo-1-[4-(triizopropylosililoksy)fenylo]-2-[3'-fenylospiro(8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3,2'oksirano)-8-ylo]propanon-1.
Tytułowy produkt z przykładu XXXIV (0,72 g, 3,34 mmola), tytułowy produkt z przyładu XXXI (1,29 g, 3,35 mmola) i węglan potasowy (0,93 g, 6,7 mmola) połączono w tetrahydrofuranie (80 ml), utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 80 godzin, schłodzono i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja przy gradiencie octan etylu/heksan), otrzymując 0,77 g (44%) produktu tytułowego w postaci mieszaniny diastereomerów. W widmie NMR protony epoksydu obserwowano przy 6 3,65 i 3,60 ppm.
Odpowiadający izomer egzo przygotowano w podobny sposób z innego izomeru z przykładu XXXIV z 37% wydajnością. W widmie NMR protony epoksydu w mieszaninie diastereomerycznych produktów obserwowano przy 3,80 i 3,86 ppm.
Przykład XI. Endo- i egzo-( 1 SX,2SX) i (1 RX,2SX)-1 [44-(rriizopropylosiilloksy)fenylo]2-[[3'-fenylospiro(8-azabicyklo[3.2.1 ]okUno-3,2'oksirano)-8-ylo]propanol-l.
Mieszaninę tytułowych produktów endo otrzymano z tytułowego produktu endo z poprzedniego przykładu z 82% wydajnością. Chromatografia rzutowa pozwoliła uzyskać czysty izomer o większej ruchliwości (2SX,2SX); NMR 7,34-7,23 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,28 (br s, 1Η),2,65 (kwintet, J = 7,2 Hz,
163 580 iH), 2,54 (dd, J = 13,8,3,2 Hz, iH), 2,i5 (q, J = 8,6 Hz, 2H), i,93-1,72(m,4H), i,40(d, J = 13,6Hz, 2H). Izomer (iRX,2SX) o mniejszej michliwości, przejawiający charakterystyczny sygnał NMR przy
4,81 ppm (br s, iH) otrzymano w postaci mieszaniny z izomerem (iSX,2Sx).
Odpowiadające izomery ego otrzymano w podobny sposób z izomerów egzo z poprzedniego przykładu z 82% wydajnością w postaci mieszaniny izomerów (iSX,2Sx) i (iRX,2Sx) w stosunku 3: i. Protony epoksydu widoczne były w widmie NMR przy 3,8* i 3,82 ppm.
Przykład XII. Endo-(iSx,2Sx)-i-(4-Hydroksyfenylo)-2-[3'-fenylospiro)8-azabicyklo[3.2. i]oktano-3,2'-oksirano)-8-ylo]propanol- i.
Według metody z przykładu III, produkt tytułowy endo(iSx,2SX) z poprzedniego przykładu przekształcono w produkt tytułowy z *2% wydajnością: temperatura topnienia 204,5-205°C (chloroform/heksan); NMR 7,32-7,25 (m, 5H), 7,i7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz , 2H) , 5,25 (b r s, iH), 4,01 (d, J =8^Hz, iH), 3,66(s, iH), 3,47(brs, iH), 3,31 (brs, iH),2,65-2,54(m,2H),2,16 (d, J = 8, Hz, 2H), i ,89-i ,73 (m, 3H), i ,44 (br d, J =13,, Hz , 1 Η), d, = =1 4 η,, 1H ), 0,3 3 (d,
J = 6,7 Hz, 3H).
Przykład XIII. Endo-(iSX,2SX)-2-(3-benzylo-3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2. i]okt-8-ylo)-i-[4-(triizopropylosil il oksy^enyklpropanol-1.
Mieszaninę izomerów endo-(iSx,2SX)/31RX,2SX) z przykładu XI (0,19g, 0,3* mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) i schłodzono do temperatury -78°C. W roztworze skroplono amoniak (30 ml) i przez i godzinę dodawano sód w małych kawałkach (0,08 g). W tym czasie mieszanina zmieniła barwę na ciemno niebieską. Mieszaninę reakcyjną mieszano i0 minut dłużej, a następnie reakcję zatrzymano stałym NH 4Cl. Mieszaninę pozostawiono do odparowania amoniaku, pozostałą mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu/ i wodę i warstwę wodną ekstrahowano świeżym octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono nad CaSO4 i zatężono, otrzymując 0,18 g (95%) substancji oleistej o barwie jasno żółtej, którą oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym (elucja przy gradiencie octan etylu/heksan), otrzymując 0,1 g bezbarwnego oleju, będącego produktem tytułowym (1RX,2Sx); NMR 7,33-7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 4H), *,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
3,42 (br s, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,70-2,58 (m, 3H), 2,11 -1,91 (m, 4H), 1,73-1,51 (m, 4H), 1,30-1,1* (m, 5H), 1,09 (d, J = *,9 Hz, 18H), 0,8* (d, *,7 Hz, 3H).
Przykład XIV. Endo-( i Sx,2Sx)-2-(3-benzylo-3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-ylo}-1-4hydroksyfenylo)propanol- i.
Według procedury z przykładu III tytułowy produkt z poprzedniego przykładu przekształcono w produkt tytułowy z 38% wydajności po chromatografii rzutowej i rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu; temperatura topnienia 162-163°C;i3CNMR 156,97,138,80,135,86,131,73,129,11, 128,70, 127,07, 115,58, 7*,09, 71,74, *4,*4, *2,3*, 24,62, 52,97, 45,82, 45,*8, 29,28, 28,85, 14,50.
Według procedury z poprzedniego przykładu, produkt tytułowy z przykładu XXII przekształca się w ten sam produkt.
Przykład XV. Egzo-(1SX,2SX)- i (iRX,2SX)-1-(4-hydroksyfenylo)t2-[3'-fenylospiro)8-azabiε^1ο[3.2.1]ο^3ηο-3,2'^5ίΓ3ηο)-8-γΚ>]ρΓορϋηο1-Ε
Według procedury z przykładu III, mieszaninę izomerów egzo-(i Sx,2SX)( 1RXz przykładu XI przekształcono w mieszaninę produktów tytułowych z 93% wydajnością. Izomer (1SX,2SX) oddzielono przez chromatografię rzutową i rekrystalizowano z eteru/heksanu, temperatura topnienia 115-117°C. Izomer (1RX,1SX), otrzymany jako składnik występujący w niniejszej ilości (około 25%) w późniejszej frakcji z chromatografii, także rekrystalizowano z eteru/heksanu, temperatura topnienia 107-110°C.
Przykłady XVI-XXII. Używając metod z poprzednich przykładów otrzymano następujące dodatkowe związki, określając wydajność dla oczyszczonego materiału w końcowym etapie:
XVI. (1SX,2SX)-Egzo-1-(4-hydroksyfenylo)-2-[3-(2-tienylotio)-8-azabicrklo[3.2.i]-8-ylo]propanol-1; 38%; temperatura topnienia 127,5-129°C (z octanu etylu/heksanu).
XVII. (lRx,2Sx)-Egzo-l-(4-hydroksyfenylo)-2-[3-(2-tienylotio)-8-azabicyklo[3.2. l]okt-8-ylo]propanol-i; 19%; temperatura topnienia 141-142,5°C (z octanu etylu).
XVIII. (1SX,2SX)tEgro-2t[3t(4-chlorofenylotio)-8tazabicrklo[3.2.1]oktt8-rlol-1-(4thr'(roksyfenylo)propanol-1; 84%; temperatura topnienia 181-182,5°C (z octanu etylu).
XIX. (1RX,2SX)-Egzo-2-[3-((^chlorofenylotio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8trlo]-it(4-hrdlΌksyt fenylojpropanol-i; temperatura topnienia 154-15*°C (z octanu etylu/heksanu).
163 580
XX. (1Sx,2Sx)-Ej£io-1-(4-hydroksyfenylo)-2-[3-(4-metoksyfenylotio)-8-azabicyklo[3.2.1]okt8-ylo]propanol-1; 55%; temperatura topnienia 118-119°C (z octanu etylu/heksanu).
XXI. (1 RX,2SX)-Egzo-1 -(^f-hydroksyfenylo}-2-[3-(4-metoksyfenylotio)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-ylo]propanol-1; 37%; temperatura topnienia 72-75°C (chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym z zastosowaniem elucji gradientem octan etylu/heksan i ucieraniem z heksanem).
XXII. (1SX,2SX)-1-(4-Hydroksyyenylo)-2-(3-edno-hydroksy-3-yenylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo)propanol-1; 60%; temperatura topnienia 216-217°C (z etanolu/eteru).
Przykład XXIII. S-^^^-Trichloroetoksykarbonyloy-S-fenylometyleno^-azabicyklo^^. 1]oktan.
Roztwór chlorku benzylotriyenyloyosyoniowego (13,26g 34,1 mmola) w tetrahydrofuranie (400 ml) schłodzono do temperatury -78°C i dodano butylolitu (13,6 ml) 2,5 M w heksanie, 34 mmole). W rezultacie powstała jednorodna pomarańczowa mieszanina, którą mieszano 5 minut w temperaturze -78°C, a następnie ogrzano do temperatury 0°C. Roztwór stał się prawie jednolicie czerwony, po czym dodano N-2,2,2-trichloroetoksykarbonylotropinonu (7,1 g, 23,3 mmola; Montzka i in., Tetrahedron Letters, 14, 1325, 1974) w tetrahydrofuranie (20 ml płukaniem). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni, schłodzono i przesączono. Po zatężeniu przesączu pozostał lepki brązowy olej. Chromatografia rzutowa na żelu krzemionkowym (7,5 X 15 cm z zastosowaniem najpierw heksanu, a następnie gradientu octan etylu/heksan, pozwoliła uzyskać 7,87 produktu w postaci białej substancji stałej (74%); temperatura topnienia 88-89°C, IR (KBr) 3437,2958,1700,1445,1425,1321, 11 25, 711. Analiza C 54,89, H 4,82, N 3,77, obliczono C 54,49, H 4,84, N 3,74.
Przykład XXIV. 3-Fenylometyleno-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.
Mieszaninę produktu tytułowego z poprzedniego przykładu (1,0 g, 2,67 mmola), pyłu cynkowego (0,88 g, 13,46 mmola) i kwasu octowego (50 ml) mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie do temperatury 70°C przez 22 godziny, następnie schłodzono i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy eter/octan etylu i nasycony roztwór NaHCO 3 i całość mieszano 30 minut, a następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Oddzielono fazę wodną i ekstrahowano ją dalej octanem etylu (2 X) . Połączone fazy organiczne przemyto wodą - solanką - suszono (CaSO4) i zatężono do otrzymania 0,5 g substancji oleistej o barwie jasno żółtej. Dalsze oczyszczanie przeprowadzono przez rozcieńczenie substancji oleistej w ł0% HCl. Ten kwaśny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 X) . Warstwę kwasową zobojętniono w lodzie wodorotlenkiem sodu i ponownie ekstrahowano octanem etylu. Tę warstwę organiczną suszono (CaSO4) i zatężono do otrzymania 0,24 g (48%) jasno żółtego oleju; NMR 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,28 (s, 1H), 3,52 (br d, J = 28,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 15,4 Hz, 3H), 2,26 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J= 13,9, Hz, 1H), 1,64 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
Alternatywnie, produkt przekształcono w sól chlorowodorową przez traktowanie acetonowego roztworu gazowym HCl.
Przykład XXV. 4-(tert-Butylodimetylosililoksy)propiofenon.
4-Hydroksypropiofenon (15g- 100 mmoii) - imidazoi (17 g, 250 mmoli- rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml). W temperaturze otoczenia dodano kroplami chlorku tert-butylodimetylosililowego (19,6g, 130 mmoli) w dimetyloformamidsie (40 ml). Całość mieszano przez 18 godzin, następnie rozcieńzcono wodą (300 ml) i ekstrahowano eterem (4 X 200 ml). Połączone warstwy eterowe przemyto 1M LiCl i solanką, suszono (CaSO4), zatężono do postaci oleistej substancji stałej, poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu:heksan (1:10) i otrzymano 26g tytułowego produktu, który dalej oczyszczano przez krótkotrwałą destylację, otrzymując 23,2 g (88%) oczyszczonego produktu tytułowego w postaci higroskopijnej, białej substancji stałej; temperatura topnienia 30-31°C, NMR 7,76 (d,J = Hz, 2H),
6,74 (d, J = Hz, 2H), 2,82 (q, J = Hz, 2H), 1,09 (t, J = Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Przykład XXVI. 4-(tert-Butylodimetylosililoksy)-a-bromopropiofenon.
4-(tert-Butylodimetylosililoksy)proziofenon) (20 g, 75,8 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (300 ml) i kroplami dodano brom (3,9 ml, 75,8 mmola w 30 ml kwasu octowego). Pomarańczowa barwa bromu utrzymywała się przez około 1 minutę, a następnie mieszanina reakcyjna szybko odbarwiła się w miarę dodawania bromu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalszą 1 godzinę, następnie zatężono i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu
163 580 krzemionkowym (elucja heksanem), otrzymując 7,12 g oleju; NMR 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,22 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,22 (s, 6H). 13C NMR 76,73, 59,55, 10,47, 38,59, 37,68, 25,42.
Przykład XXVII. 3-Fenylotio-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.
NaH (60% w oleju; 2,77 g, 69 mmoli) przemyto heksanem (3X), a następnie zawieszono w tetrahydrofuranie (300 ml). W ciągu 5 minut dodawano kroplami tiofenol (6,5 ml, 63 mmole) w tetrahydrofuranie (25 ml), tworzącą się wraz z powstawaniem wodoru zawiesinę o barwie mlecznobiałej mieszano przez 10 minut, a następnie szybko dodano O-metanosulfonylotropinę (13,8g, 63 mmole w 25 ml tetrahydrofuranu). Mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, schłodzono i przesączono przez ziemię okrzemkową, przemywając eterem. Przesącz rozcieńczono octanem etylu i przemyto zimnym 1M NaOH, wodą i solanką, suszono (CaSO4), i zatężono, otrzymując 11,48 g (78%) tytułowego produktu w postaci żółtej substancji stałej; NMR 7,50-7,18 (m, 5H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02-1,94(m, 2H), 1,79-1,72(m,4H), 1,60-1,51 (m,2H);13CNMR 134,8, 132,3,128,8,126,9,61,16,39,21,38,38,37,72, 26,42.
Przykład XXVIII. 3-Fenylotio-8-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan.
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (11,48 g, 49,3 mmole) i K2OC3 (0,75 g 5,4 mmola) zmieszano z benzenem (200 ml) i szybko dodano chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu (7,5 ml, 54,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, schłodzono, przesączono i zatężono. Pomarańczową oleistą pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, suszono (CaSO 4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym (elucja heksanem, a następnie 5% octanem etylu/heksanem), otrzymując najpierw nieprzereagowany tiofenol z poprzedniej reakcji, a następnie produkt tytułowy w postaci żółtego oleju (13 g, 67%); NMR 7,42-7,23 (m, 5H), 4,72 (AB q, J = 12 Hz, 2H), 4,35-4,50 (m, 4H), 2,73 (heptet, J = 6 Hz, 1H), 2,05-1,68 (m, 6H). Olej zestalono przez ucieranie z heksanem; temperatura topnienia 83-84,5°C; Analiza C 48,47, H 4,58, N 3,49, obliczono C 48,68, H 4,60, N 3,55.
Przykład XXIX. 3-Fenylotio-azabicyklo[3.2.1]oktan.
Produkt tytułowy z poprzedniego przykładu (13,0 g, 33 mmoli) rozpuszczono w kwasie octowym (400 ml) i dodano pyłu cynkowego (11 g, 168 mmoli). Mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze 100°C, następnie zatężono i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2O2 i nasycony roztwór NaHC03. Powstałą emulsję skierowano przez sączenie przez ziemię okrzemkową. Fazy rozdzielono i warstwę organiczną suszono sącząc przez bibułę filtracyjną rozdzielającą fazy i zatężono, otrzymując 6,1 g (84%) tytułowego produktu w postaci żółtego oleju, który zestalał się po pewnym czasie; NMR 7,38-7,36 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3h), 3,52 (s, 2H), 3,36 (heptet, J = 6 Hz, 1H), 1,94-1,54 (m, 8H); 13C NMR 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,01, 28,98.
Przykład XXX. 4-(Triizopropylosililoksy)propiofeno.
Według metody z przykładu XXV, 4-hydroksypropiofenon i chlorek triizopropylosililowy przekształcono w produkt tytułowy w postaci przezroczystego oleju z 100% wydajności; NMR 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,94 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32-1,15 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
Przykład XXXI. 4-(Triizopropylosililoksy)-a-bromopropiofenon .
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (60,63 g, 198 mmola) rozpuszczono w CCI4 (1100 ml) i kroplami dodawano roztwór bromu (11 ml, 210 mmoli/ w 60 ml CCL). Po dodaniu porcji roztworu bromu bez żadnego widocznego odbarwienia po 15 minutach, w dwóch porcjach dodano kwas octowy (1,0 ml). Roztwór odbarwił się w ciągu 20 minut i dodawanie zakończono dość szybko. Całość mieszano 15 minut dłużej, następnie częściowo usunięto lotny HBr za pomocą strumienia azotu. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (600 ml) i fazy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką, suszono (CaSO 4) i zatężono do otrzymania 76,2 g (100%) produktu tytułowego w postaci przezroczystego, żółtego oleju; NMR 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1,33-1,17 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Przykład XXXII. 4-Fluoro-α-bromopropiofenon.
163 580
Produkt tytułowy otrzymany jak w przykładzie χχνί z 8ć% wydajnością po destylacji, rekrystalizowano z etanolu, otrzymując krystaliczną, białą substancję stałą; temperatura topnienia 33-34°C. Analiza C 4^7, H 3,38; obliczono C 4ć,78, H 3,49.
Przykład χχχΐΙΙ. 4-Chloro-a-bromopropiofenon.
Produkt, otrzymany według procedury z przykładu χχχΐ, z 98% wydajnością, rekrystalizowano z etanolu, temperatura topnienia 78-79°C. Analiza C 43,74, H 3,17, obliczono C 43,ć7, H 3,2Ć.
Przykład χχχίν. Endo-1 -egzo-8-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo}-3'-fenylospiro)8-azabicyklo[3.2.1 ]oktano-3,2'-oksiran).
Tytułowy produkt z przykładu χχΐν (5,0 g, 13,34 mmola) rozpuszczono w CH 2O2 (80 ml) i dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (2,71 g, 13,35 mmola, 85% czystości). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez noc, mieszaninę ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO3, następnie wodą i solanką, suszono sącząc przez bibułę rozdzielającą fazy i zatężono, otrzymując
5,3 g szklistego, żółtego oleju, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja przy gradiencie octan etylu/heksan). Jako pierwszy elucji uległ odzyskiwany materiał wyjściowy, po którym następował szybko poruszający się produkt endo-epoksydowy (2,23 g, 42,8%); temperatura topnienia 78-79°C. Analiza C 52,75, H 4,44, N 3,20, obliczono C 52,2δ, H 4,ά4, N 3,59; i ostatecznie wolno poruszający się produkt egzo-epoksydowy (2,32 g, 44,5%); temperatura topnienia 107-108°C. Analiza C 52,34, H 4,40, N 3,54, obliczono jak dla izomeru endo.
Przykład χχχν. Endo- i egzo-3'-fenylospiro(8-azabicyk!o[3.2.1]oktano-3,2'.oksiran).
Szybko poruszający się produkt endo z poprzedniego przykładu (1,55 g, 3,97 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) i dodano pyłu cynkowego (9,3 g, 142 mmole) i 1-molowego fosforanu jednopotasowego (10 ml). Po mieszaniu przez noc mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml), pH doprowadzono do wartości 10-11 NaCO3 i przesączono ją przez ziemię okrzemkową płucząc octanem etylu i wodą. Warstwę wodną przesączu połączonego z popłuczkami oddzielono i przemyto świeżym octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono (CaSO4) i odpędzono rozpuszczalnik, otrzymując 0,85 g (100%) tytułowego produktu endo w postaci żółtego oleju. Krótka destylacja (temperatura łaźni 110-115°C, 0,5 mm) pozwoliła uzyskać tytułowy produkt endo w postaci przezroczystego, bezbarwnego oleju. NMR 7,34-7,23 (m, 5H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,3ć (dd, J= 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,70-1 ,β1 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 11,^, 2,2 Hz, 1H), 1,18 (dt, J = 14,5, 2,3 Hz, 1H). NMR 215, 1301, obliczono 215, 1308.
Według tej samej metody wolno poruszający się izomer z poprzedniego przykładu przekształcono w odpowiadający mu izomer egzo z 9β% wydajnością, oczyszczono przez krótką destylację (temperatura łaźni 110-125°C, 0,8 mm); temperatura topnienia 114,5-116°C; Analiza C 77,97, H 8,05, N β,44, obliczono 78,10, H 7,9β, N ć,51.
-cKchA—
Wzór 2
i . Q
Wzór 4
Wzór 5
OH ch3
Wzór 6
Ύ5
Ύ 6
R
Wzór 7 χ3 ή>
CKCH^n-θ’ -Cl
Wzór 8 2
-(CH2)m—Q
Wzór 9
-z —
X2
X3
X3
Wzór 10
Wzór 11
X4
R ♦ HŃ
Y5 y‘
Schemat 1 θ OH >>CHC6Hs—»y^CHC6H5-»XCH;C6H5
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena O 000 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydyno-alkanolu-i o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę (C1-Ce)alkilową, (C 2-Ce)aikenylową lub (C 2-Ce)alkinylową, Q oznacza atom siarki lub grupę CH = CH, X oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C3)alkilową, atom chlorowca, grupę o wzorze ORi, OCORi, SRi, NHRi lub NHCORi albo grupę CONH2 lub CN, Ri oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, Y i γΐ tworzą razem grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3 lub Y i Yi oddzielnie oznaczają odpowiednio Y, atom wodoru lub grupę OH, a Y1 grupę o wzorze 4, lub Y atom wodoru, a Yi grupę o wzorze 5, n jest równe 0, i, 2 lub 3, m jest równe 0,i,2,3 lub 4, Qi oznacza niezależnie to samo, co określony wyżej Q, Xi oznacza niezależnie to samo, co określony wyżej X, a Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę SO lub SO2 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że redukuje się wodorkiem związek o wzorze i2, w którym X2 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C 3 )alkilową, atom chlorowca, grupę o wzorze ORi, OR2, OCORi, sRi, sr2, NHRi, NRiR3 lub NHCORi albo grupę CONH2 lub CN, Q, R 1 Ri mają wyżej podane znaczenie, R2 oznacza konwensjonalną grupę blokującą grupę hydroksylową lub merkaptanową, R3 oznacza konwencjonalną grupę blokującą grupę aminową, Y5 i Y* tworzą razem grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9 lub Y5 i Y* oddzielnie oznaczają odpowiednio Y5 atom wodoru lub grupę OH, a Y* grupę o wzorze i0 lub Y5 atom wodoru, a Y* grupę o wzorze ii, n, m, Qi i Z mają wyżej podane znaczenie, X3 oznacza niezależnie to samo, co określony wyżej X2, a Z oznacza atom tlenu lub siarki, grupę SO lub SO2, i usuwa się grupy blokujące R2 lub r3, jeżeli X lub Xi oznaczają grupę OH lub SH albo grupę o wzorze NHRi, a x2 lub X oznaczają grupę o wzorach OR , SR lub NR R , w których R , R i R mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że redukuje się związek, w którym R oznacza grupę metylową o konformacji względnej iSx, 2SX przedstawionej wzorem 6.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Q oznacza grupę CH = CH, χ2 oznacza grupę 4-hydroksylową, a Y5 i Y* są rozdzielone.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym Y5 oznacza atom wodoru lub grupę OH, a Y* oznacza grupę benzylową.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydymo-^^ll^^^olu-i o wzorze i, w którym R oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C6)alkilową, (C 2-C6)alkenyIową lub (C 2-C*)alkinylową, Q oznacza atom siarki lub grupę CH = CH, X oznacza grupę o wzorze CO2Ri, Ri oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, Y i Yi tworzą razem grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3 lub Y i Yi oddzielnie oznaczają odpowiednio Y atom wodoru lub grupę OH, a Yi grupę o wzorze 4, lub Y atom wodoru, a Yi grupę o wzorze 5, n jest równe 0, i, 2 lub 3, m jest równe 0, i, 2, 3 lub 4, Qi oznacza niezależnie to samo co określony wyżej Q, Xi oznacza niezależnie to samo co określony wyżej X, a Z oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę SO lub SO2 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że redukuje się wodorkiem związek o wzorze i2, w którym χ2 oznacza grupę o wzorze COORi, Q, R i Ri mają wyżej podane znaczenie, Y5 i Y* tworzą razem grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9 lub Y5 i Y* oddzielnie oznaczają odpowiednio Y5 atom wodoru lub grupę OH, a Y* grupę o wzorze i0 lub Y5 atom wodoru, a Y* grupę o wzorze ii, n, m, Qi i Z mają wyżej podane znaczenie, X3 oznacza niezależnie to samo co określony wyżej χ2, a Z oznacza atom tlenu lub siarki, grupę SO lub SO2.
    *. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że redukuje się związek, w którym R oznacza grupę metylową o konformacji względnej iSX, 2SX przedstawionej wzorem *.
    163 586
PL90285190A 1989-05-17 1990-05-15 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydynoalkanolu-1 PL PL PL PL163580B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/002176 WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
PCT/US1990/000292 WO1990014088A1 (en) 1989-05-17 1990-01-16 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285190A1 PL285190A1 (en) 1991-03-25
PL163580B1 true PL163580B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=22215027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285190A PL163580B1 (pl) 1989-05-17 1990-05-15 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydynoalkanolu-1 PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5185343A (pl)
JP (1) JPH0735368B2 (pl)
KR (1) KR920004138B1 (pl)
CN (1) CN1032209C (pl)
AT (1) ATE150021T1 (pl)
BR (1) BR1101053A (pl)
CZ (1) CZ284342B6 (pl)
DE (1) DE69030134T2 (pl)
DK (1) DK0398578T3 (pl)
FI (1) FI113645B (pl)
HK (1) HK1000468A1 (pl)
IL (2) IL94357A (pl)
NO (1) NO180268C (pl)
PH (1) PH31464A (pl)
PL (1) PL163580B1 (pl)
RU (1) RU2029769C1 (pl)
SK (1) SK279476B6 (pl)
WO (2) WO1990014087A1 (pl)
ZA (1) ZA903741B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0584192A1 (en) * 1991-04-18 1994-03-02 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
WO1995020587A1 (en) * 1994-01-31 1995-08-03 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
MX9701282A (es) * 1994-08-18 1997-05-31 Pfizer Fenoles neuroprotectores.
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
GB9726569D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Univ Southampton Neuroprotective agents
US5985936A (en) * 1997-12-18 1999-11-16 Forbes Medi-Tech, Inc. Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor
ATE260103T1 (de) * 1997-12-19 2004-03-15 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
CA2453383C (en) 2001-07-24 2010-04-06 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
JP4737418B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-03 塩野義製薬株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
EP1838705A2 (en) * 2005-01-13 2007-10-03 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
FR2919353B1 (fr) 2007-07-23 2014-02-14 Alstom Power Hydraulique Machine hydraulique comprenant des moyens d'injection d'un ecoulement preleve d'un ecoulement principal
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
RU2638807C2 (ru) 2011-11-22 2017-12-15 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Способы и композиции для лечения воспаления и ишемического поражения

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
US3136778A (en) * 1961-02-27 1964-06-09 Parke Davis & Co 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
BE615410A (pl) * 1961-03-22
FR5733M (pl) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4366154A (en) * 1981-11-09 1982-12-28 Sandoz, Inc. Tropyl derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE150021T1 (de) 1997-03-15
CN1047291A (zh) 1990-11-28
IL94357A (en) 1996-08-04
FI915403A0 (fi) 1991-11-15
WO1990014087A1 (en) 1990-11-29
SK232890A3 (en) 1998-11-04
KR900018085A (ko) 1990-12-20
NO180268B (no) 1996-12-09
JPH0735368B2 (ja) 1995-04-19
NO180268C (no) 1997-03-19
US5391742A (en) 1995-02-21
RU2029769C1 (ru) 1995-02-27
CZ284342B6 (cs) 1998-10-14
DE69030134T2 (de) 1997-06-19
CN1032209C (zh) 1996-07-03
PH31464A (en) 1998-11-03
IL114174A0 (en) 1995-10-31
WO1990014088A1 (en) 1990-11-29
JPH035478A (ja) 1991-01-11
IL114174A (en) 1996-06-18
CZ232890A3 (cs) 1998-07-15
US5185343A (en) 1993-02-09
SK279476B6 (sk) 1998-11-04
PL285190A1 (en) 1991-03-25
HK1000468A1 (en) 1998-03-27
KR920004138B1 (ko) 1992-05-25
DK0398578T3 (da) 1997-10-13
DE69030134D1 (de) 1997-04-17
FI113645B (fi) 2004-05-31
NO914485L (no) 1991-11-15
ZA903741B (en) 1991-12-24
US5338754A (en) 1994-08-16
NO914485D0 (no) 1991-11-15
BR1101053A (pt) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163580B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-piperydynoalkanolu-1 PL PL PL
CA2080475C (en) Neuroprotective indolone and related derivatives
JP4898062B2 (ja) アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用
AU2001262257A1 (en) Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
AU618191B2 (en) 2-cyclo-azo-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
HUT62584A (en) Process for producing quinuclidine derivatives
US5272160A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
BR112021003022A2 (pt) sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico, de ácido monossuccínico, de ácido monofumárico e de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico, métodos para preparar um sal de adição de ácido do ácido succínico ou ácido fumárico, para tratar uma tauopatia e para inibir uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida
DE10254875A1 (de) Phenylsulfoxid und -sulfon-Derivate
US5527912A (en) Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives
NZ241346A (en) Phenyl- or thienyl-substituted 8-azabicyclo (3,2,1) octane; use as neuroprotective agents
JPH03153690A (ja) ヘテロ環スピロ誘導体及びその製造法
JPH03236369A (ja) スルフェンアミド誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070515