JPH0354923B2

JPH0354923B2 -

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Publication number: JPH0354923B2
Application number: JP3644885A
Authority: JP
Priority date: 1985-02-27
Filing date: 1985-02-27
Publication date: 1991-08-21
Also published as: JPS61197518A

Description

[Detailed description of the invention]

＜産業上の利用分野＞本発明は、（17S）−17，20−ジメチル−９（０）
−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁類を活
性成分として含有する血小板凝集抑制剤に関す
る。＜従来技術＞天然プロスタサイクリンは、生体において、主
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモン
であり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集
抑制活性、血管拡張活性等により生体の細胞機能
を調節する重要な因子であり、このものを直接医
薬品として供する試みが行なわれている（P.J.
Lewis，J.O.Gradyら，“Clinical Pharmacology
of Prostacyclin”，Raven Press，N.Y.，1981）。しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検
討されている。なかでもプロスタサイクリン６，９−位の酸素
原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち
６，９（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバ
サイクリン）は化学的安定性を十分に満足するプ
ロスタサイクリン類として知られており（J.R.
Vaneら，“Prostacyclin”，Raven Press，N.Y.，
1979，pp31−41参照）医薬品として期待されて
いる。しかしこの６，９（０）−メタノプロスタサ
イクリンはその生物活性が天然のプロスタサイク
リンよりも弱くしかもその作用選択性において特
異的とは言えず、必ずしも好ましい化合物とは言
えない。一方安定なプロスタサイクリン類として
６，９−位の酸素原子を−Ｎ＝基で置換した誘導
体、すなわちイミノプロスタサイクリンが知ら
れ、その生物活性は天然プロスタサイクリン類に
匹敵することが知られている（G.L.Bundyら、
Tetrahedron Letters，1371（1978）及びW.
Bartmannら、Tetrah−edron Letters，23，
3647（1982）、参照）。安定なプロスタサイクリンとして、６−９位の
酸素原子をメチレン基、−CH＝基で置換した誘
導体、すなわち６（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロス
タグランジンI₁が知られており、その生物活性は
カルバサイクリンよりも強力である（池上四郎
ら、Tetrahedron Letters，24巻，3493頁，1983
年参照）。＜発明の目的＞本発明の目的は、化学的に安定でかつ優れた薬
理作用を有する、（17S）−17，20−ジメチル−９
（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁類
活性成分として含有する血小板凝集抑制剤を提供
することにある。＜発明の構成及び作用効果＞本発明者らは、９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロ
スタグランジンI₁類の生物活性を評価したところ
特に17位と20位にそれぞれメチル基を１つずつ導
入し、17位の立体配置が（Ｓ）−配置である
（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁に高い活性を見い
出し、本発明に到達したものである。すなわち本
発明は下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、
又は１当量のカチオンを表わす。〕で表わされる（17S）−17，20−ジメチル−９
（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁類
を活性成分として含有する血小板凝集抑制剤であ
る。上記式〔〕においてＲは水素原子、C₁〜C₁₀
のアルキル基、又は１当量のカチオンを表わす。
C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐
状のものを挙げることができる。１当量のカチオ
ンとしては例えば、Na⁺、K⁺などのアルカリ金
属カチオン；1/2Ca²⁺，1/2Mg²⁺，1/3Al³⁺など
の２価もしくは３価の金属カチオン；アンモニウ
ムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンなど
のアンモニウムカチオンなどが挙げられる。Ｒとしては、水素原子、メチル基、ナトリウム
が好ましく、特に水素原子が好ましい。本発明により提供されるプロスタサイクリン類
の好ましい具体例を挙げれば例えば、 (1) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ (2) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエス
テル (3) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁エチルエス
テル (4) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁イソプロピ
ルエステル (5) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ブチルエス
テル (6) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁sec−ブチル
エステル (7) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁t−ブチルエ
ステル (8) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ヘキシルエ
ステル (9) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁オクチルエ
ステル (10) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁デシルエス
テル (11) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁ナトリウム
塩 (12) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁カリウム塩 (13) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁カルシウム
塩 (14) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁マグネシウ
ム塩 (15) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁アルミニウ
ム塩 (16) （17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁アンモニウ
ム塩などが挙げられる。式〔〕で表わされる（17S）−17，20−ジメ
チル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグラン
ジンI₁類は、例えば下記Schemelのようにして、
公知の方法（M.Shibasakiら、Chemistry
Letters，1984年、579〜582頁； M.Shibasakiら、日本薬学会第104年会、30H
−１−３，1984年；T.MaseらTetrahedron
Letters，25，5087〜5090（1984））を利用するこ
とによつて合成することができる。〔上記Scheme中、化合物〔〕〜〔〕中の
R¹，R²は同一もしくは異なり、トリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基又は水酸基の酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基を表わす。〕上記式中、R¹およびR²は同一もしくは異なり、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリルジメチルフエニルシリル基の如き
ジ（C₁〜C₄）アルキルフエニルシリル基、ｔ−
ブチルジフエニルシリル基の如きジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル；またはトリフエニル
シリル、トリベンジルシリル基等を好ましいもの
として挙げることができる。水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エトキ
シエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−
メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘ
キス−４−イル基が特に好ましい。 R¹またはR²としては、これらのうち、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニ
ル基が特に好ましい。上記SchemeのStep1はメチレン化反応であり、
亜鉛−ジブロモメタン−四塩化チタンより調製さ
れる試薬を使用することにより、L.Lombardoの
方法に従つて（Tetrahedron Letters、23巻、
4293頁、1982年）容易に行なうことができ、出発
物質である前記式〔〕で表わされるアリルシク
ロヘンタノン類より前記式〔〕で表わされるア
リルメチレンシクロペンタノン類を得ることがで
きる。 Step2は通常のハイドロポレーシヨン反応であ
り、前記式〔〕で表わされるアリルシクロペン
タノン類を９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン、
ジシアミルボラン等のボラン誘導体と反応させた
後、過酸化水素水−アルカリで酸化することによ
り前記式〔〕で表わされるジオール類が得られ
る。（参考；H.O.House，Modern Synthetic
Reactions 2nd Edition， Step3はアルコールの酸化と、それに続く環化
アルドール縮合反応である。前記式〔〕で表わ
されるジオール類のアルコール反応はSwern酸化
（塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド−トリ
エチルアミン；D.Swernら、J.Org.Chem.，43
巻，2480頁、1978年）等の一般的なアルコール酸
化反応（参考；新実験化学講座、15巻〔〕、日
本化学会編、丸善(株)）により達成される。酸化反
応に続く環化アルドール縮合反応は、ジベンジル
アンモニウムトリフルオロアセテートを使用する
ことにより達成され、前記式〔〕で表わされる
不飽和アルデヒド類を得ることができる。 Step4はWittig縮合反応と、カルボン酸のメチ
ルエステル化反応である。Wittig縮合反応は通常
の方法（参考；A.Maerker，Organic
Reactions，14巻，270−490頁、Ed.by.R.Adams
et al.，John Wiley and Sons，New York，
1965）により達成される。例えば３−カルボキシ
プロピルトリフエニル−ホスホニウムブロマイド
をテトラヒドロフラン中ポタジウムｔ−ブトキシ
ドと反応させイリドとした後前記式〔〕で表わ
される不飽和アルデヒド類と反応させることによ
り達成される。このようにして得られるカルボン
酸体をジアゾメタン等の通常のメチルエステル化
反応に付することにより、（17S）−17，20−ジメ
チル−９（０）−メタノ−Δ^4,6(9〓⁾−プロスタグラン
ジンI₁類〔〕を得ることができる。ここで得ら
れる前記式〔〕で表わされる（17S）−17，20
−ジメチル−９（０）−メタノ−Δ^4,6(9〓⁾−プロスタ
グランジンI₁類〔〕の４位の２重結合の立体配
置は一般にＥ体とＺ体の混合物である。 Step5は水素添加反応であり、通常の接触環元
法（新実験化学講座、15巻〔〕、３章、333〜
448頁、日本化学会編丸善(株)参照）を行なうこと
により達成される。使用される触媒としては、ク
ロロトリス（トリフエニルホスフイン）ロジウム
（）、クロロヒドリドトリス（トリフエニルホス
フイン）ルテニウム（）等の均一系触媒、パル
ジウム付活性炭、酸化白金等の不均一系触媒が用
いられるが、好ましくはクロロトリス（トリフエ
ニルホスフイン）ロジウム（）である。溶媒は
ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶
媒；メタトル、エタノール等のアルコール系溶
媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒が用いられる
が、ベンゼンが好ましい。このようにして得られた前記式〔〕で表わさ
れる（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁類は、通常の
カラムクロマトグラフイー薄層クロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）等、
または硝酸銀を加えたカラムクロマトグラフイ
ー、薄層クロマトグラフイーより精製することが
できる。 Step6は前記式〔〕で表わされる（17S）−
17，20−ジメチル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プ
ロスタグランジンI₁類の11位及び15位の脱保護反
応である。保護基が水酸基の酸素原子と共にアセ
タール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又
は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とす
ることにより好適に実施される。反応は通常−78
℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわ
れる。また、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化水素
−シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオラ
イド等、好ましくは後２者のいずれかの存在下
に、上記した如き反応溶媒（好ましくは水以外の
反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間実施され
る。かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン、ペンタン、石油エーテル、エチルアルコー
ル、酢酸エチルベンゼンなどの水に難溶の有機溶
媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧凝
縮後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥後有機媒体を
減圧除去して粗生成物が得られる。粗生成物は、
所望により、カラムクロマトグラフイー、薄層ク
ロマトグラフイー、液体クロマトグラフイーなど
の精製手段により、精製することが出来る。このようにして脱保護反応は達成され、上記式
〔−１〕で表わされる（17S）−17，20−ジメチ
ル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジ
ンI₁エチルエステルが得られる。 Step7はエステルの加水分解反応であり、通常
の方法により達成できる。例えば苛性ソーダー、
苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水
−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメト
キシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シドを含むアルコール−水混合溶液で、加水分解
せしめることにより実施することができる。また
例えばリバーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む
溶媒中で−10℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時
間程度行なわれる。加水分解反応の反応後の後処
理及び精製は希塩酸、シユウ酸等の酸で中和した
後上記したと同様の方法により行なうことができ
る。このようにして加水分解反応は達成され、上
記式〔−２〕で表わされる（17S）−17，20−
ジメチル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグ
ランジンI₁が得られる。上記の如き加水分解反応により生成せしめたカ
ルボキシル基を有する化合物は、次いで必要によ
り、更に塩生成反応に付され相当するカルボン酸
塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知であり、
カルボン酸とほぼ等量の水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基化合物、
あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モノエ
タノールアミン、モルホリン等とを通常の方法で
中和反応せしめることにより行なわれる。かくし
て本発明のプロスタサイクリン類が得られる。本発明の製法で用いられる原料化合物である式
〔〕で表わされるアリルシクロペンタノン類は、
それ自体公知の方法によつて製造することができ
る（特開昭59−44336参照）。つまり、下記式
〔〕〔式中、R¹は前記定義に同じ。〕で示されるシクロペンテノン類を下記式〔〕〔式中、R²は前記定義に同じ。〕で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
ルチオ基、または１−ペンチン基、１−ヘキシン
基を表わす。〕で表わされる銅化合物と共役付加反応させ、得ら
れたエノラートにクロロギ酸アリルを反応させる
ことにより得られる下記式〔XI〕〔式中、R¹，R²の定義は前記定義に同じ。〕で表わされるアリルオキシカルボニルシクロペン
タノン類を、テトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウム（０）による脱炭酸アリル化反応
に付すことにより得ることができる。上記式〔〕で示した光学活性シクロペンテノ
ン類はそれ自体公知の方法で得ることができる
（特開昭57−159777）。また上記式〔〕で示した有機リチウム化合物
はそれ自体公知の方法、つまり下記式〔XII〕〔式中、R²の定義は上記定義に同じ。〕で示されるヨードノネン類とｔ−ブチルリチウム
等の有機リチウム化合物を反応させることにより
容易に得られる。式〔XII〕で示したヨードノネン
類はそれ自体公知の方法（特開昭58−32834）に
より得ることができる。本発明の（17S）−17，20−ジメチル−９（０）
−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁類は、
驚くべきことに非常に強い生物活性を有してい
る。例えば、（17S）−17，20−ジメチル−９（０）
−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁（化合物
〔−２〕）は、ADP誘起のウサギ血小板凝集を
IC₅₀＝0.0024μｇ／mlで抑制できるのみならず、
モルモツトに経口投与（１mg／Kg）後１時間後と
２時間後の血小板凝集能を測定すると（ex
vivo）、ほぼ100％凝集を抑制した。また本発明の化合物は特に抗血小板凝集作用が
他の薬理作用例えば降圧作用に比して強く、作用
選択性の高い化合物でもある。本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する
必要のある混血動物、例えば人間又は人間以外の
動物に対し投与することができる。本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する
必要のある混血動物に対し予防または治療のため
に投与することができる。本発明の活性化合物は、患者に、例えば抗狭心
症、血管拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗
心筋硬塞、抗エンドトキシンシヨツク、抗肺動脈
高血圧症、抗脳卒中、抗トランシエントイソシエ
ミツクアタツク（transient Ischemic Attack）、
抗血小板減少性紫はん病、抗深部静脈血栓又は抗
末梢血管障害性疾患のために投与することができ
る。また、本発明の活性化合物は、悪性腫瘍の抑
制もしくは悪性腫瘍の転移を抑制するために投与
することもできる。本発明の化合物は、また、臓
器移殖、血管手術又は体外循環の際に使用するこ
ともできる。例えば、血液、血液生成物、代用血
液、およびその他の単離した体の一部分（たとえ
ば四肢や器官；元の体に付着している場合も、ま
た分離して保存するかまたは移殖用に準備した場
合や新しい体に付着している場合も含める）の人
工的な肉体外循環および潅流に用いる流体に、添
加物として使用できる。かかる循環および潅流中
に、凝縮した血小板は血管および循環器官を閉塞
する傾向がある。本発明の活性化合物の存在によ
りこの閉塞が避けられる。この目的の為、本発明
の活性化合物を徐々にまたは１度もしくは数度に
わけて、循環している血液、血液提供動物の血
液、潅流する体の一部分（受領者に付着または分
離している）、またはこれらのうちの２つもしく
は全部に、例えば0.001μｇ〜10μｇ／Kg−体重／
分で連続的注入する。これらの化合物は、上記目的のために、経口的
にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非
経口的に投与されうるが、好適には経口投与また
は静脈内投与によるのがよい。経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とすることができる。固形製剤としては、例え
ば錠剤、丸剤、散剤、あるいは顆粒剤がある。こ
のような固形製剤においては１つまたはそれ以上
の活性物質が少なくとも１つの薬学的に許容しう
る担体、例えばよく用いられる重炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、シヨ
糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース
などと混合される。製剤操作は常法に従つて行な
われるが、上記以外の製剤化のための添加剤、例
えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、グリセリンのような潤滑剤を含有して
いてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、
溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはキシル剤を
含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的
に許容しうる担体、例えば水あるいは流動パラフ
インを含む。ココナツツ油、分画ココナツツ油、大豆油、ト
ウモロコシ油等の油性基剤を担体として用いるこ
ともできる。経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固
形製剤に、例えばセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレ
ン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル
酸、メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物
質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶
性被覆をほどこして製造される。散剤、顆粒剤な
どの腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。本明細書における薬学的に許容しうる担体に
は、その他通常必要により用いられる補助剤、芳
香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。また本発明のプロスタサイクリン類は鼻腔内投
与用の点鼻液としては、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ラクトースなどの基剤とプロスタサイク
リン類を食塩水または等張ブドウ糖液に溶解もし
くは乳濁せしめたものなどが好ましく使用され
る。直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
溶性液剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられ
る。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピ
ルグリコール、ポリエチレングリコールまたはオ
リーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機エステルを薬学的に許容しう
る担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤お
よび乳濁剤は、例えばバクテリア保留フイルター
をとおす過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の
処理を適宜行なうことによつて無菌化できる。ま
た無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水ま
たは無菌の注射用溶媒に溶解して使用することが
できる。また本発明化合物は、α，β又はγ−サイクロ
デキストリンあるいはメチル化サイクロデキスト
リン等と包接化合物を形成せしめて用いることも
できる。本発明の化合物の投与量は、投与を受ける対象
の状態、年令、性別、体重、投与経路等により異
なるが通常約0.01μｇ〜100mg／Kg−体重／日の量
で投与することができる。かかる投与量は日に１
回あるいは数回、例えば２〜６回に分けて投与す
ることもできる。以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。参考例１（2R，3R，4R）−２−アリル−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−｛（1E，3S，5S）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチ
ル−１−ノネニル｝シクロペンタノン（化合物
〔〕）1.75ｇを塩化メチレン40mlに溶解し、氷冷
下亜鉛−臭化メチレン−四塩化チタン試薬（亜鉛
92ｇ、臭化メチレン32ml、四塩化チタン37ml、テ
トラヒドロフラン800mlより、L.Lombardoらの
方法（Tetrahedron Letters，23巻、4293頁、
1982年）に従つて調製）35mlを加え、室温で1.5
時間かく拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液200ml中に撹拌しながら加えた後、
ｎ−ヘキサン200mlを加えセライトロ過した。口
液を分液ロートで振とう後、水層をｎ−ヘキサン
200mlで再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩
水250mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去することにより1.62ｇ（粗収率93％）
の（1R，2R，3R）−３−アリル−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−｛（1E，3S，5S）−
３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−５−メ
チル−１−ノネニル｝−４−メチレン−シクロペ
ンタン（化合物〔〕）が得られた。 ●NMR（CDCl₃，δppm）0.85（24H，bs），3.5−
4.3（2H，br），4.7−5.2（4H，ｍ），5.42（2H，
ｍ），5.3−6.1（1H，ｍ）； ●IR（液膜，cm^-1）1460，1254，1110，965，
835，772； ●Mass 520（n⁺），505，463，421，323，289，
257。参考例２９−ボラビシクロ〔３，３，１〕ノナン（ダイ
マー）1.89ｇをテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、窒素雰囲気下氷冷した。（1R，2R，3R）−３
−アリル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−｛（1E，3S，5S）−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−５−メチル−１−ノネニル｝−４
−メチレンシクロペンタン（化合物〔〕1.61ｇ
のテトラヒドロフラン（７ml）に溶液を滴下し、
氷冷下２時間撹拌した。５規定水酸化ナトリウム
水溶液4.9mlを加えた後31％過酸化水素水3.3mlを
滴下し、50−60℃で１時間撹拌した。反応混合物
に飽和食塩水60mlと酢酸エチル100mlを加え抽出
後、水層を100mlの酢酸エチルで再度抽出し、有
機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すると、粗生
成物2.4ｇが得られる。これをシリカゲルカラム
で精製すると、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：
１）溶出部に、（1R，2R，3S，4S）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−｛（1E，3S，5S）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メ
チル−１−ノネニル｝−４−ヒドロキシメチル−
３−（３−ヒドロキシプロピル）シクロペンタン
（化合物〔〕）が1.36ｇ（収率79％）得られた。 ● 〔α〕²¹ _D＋4.17゜（C0.58，CHCl₃）； ●NMR（CDCl₃，δppm）0.84（24H，bs），3.3−
3.8（4H，br），3.8−4.2（2H，br），5.38（2H，
ｍ）； ●IR（液膜，cm^-1）3360，1460，1252，1055，
967，836，775； ●Mass（ｍ／ｅ）499（Ｍ−^tBu），424，406，
367，325，275；参考例３塩化オキサリル612μの塩化メチレン（10ml）
溶液を窒素雰囲気下−60℃で冷却下、ジメチルス
ルホキシド1.19ｇの塩化メチレン（２ml）溶液を
滴下した。−60℃で30分撹拌後、（1R，2R，3S，
4S）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−｛（1E，3S，5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−オキシ−５−メチル−１−ノネニル｝−４−
ヒドロキシメチル−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−シクロペンタン（化合物〔〕）1.30ｇの塩
化メチレン（５ml）溶液を加え、−60℃で30分間
撹拌した。トリエチルアミン4.89mlを滴下後室温
で30分撹拌し、ジベンジルアミントリフルオロア
セテート728mg加えた後溶媒を留去し、ベンゼン
15mlを加えた。70℃で７時間撹拌後ｎ−ヘキサン
50mlを加えセライトロ過し、水50mlを加え口液を
分液ロートで振とうした。水層を再度ｎ−ヘキサ
ンで抽出後、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去した。得られた粗生成物（1.62ｇ）をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると、２
−2.5％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に1.04
ｇ（収率83％）の（17S）−17，20−ジメチル−
６−ホルミル−１，２，３，４，５−ペンタノル
−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジン
I₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル（化合物〔〕）が得られた。 ● 〔α〕²¹ _D−52.1゜（C0.55，CHCl₃） ●NMR（CDCl₃，δppm）0.85（24H），2.9−3.4
（1H，br），3.5−4.2（2H，ｍ），5.42（2H，ｍ），
6.67（1H，ｓ） ●IR（液膜，cm^-1）1684，1460，1260，1120，
1005，972，838，778； ●Mass（ｍ／ｓ）477（Ｍ−tBu），435，387，303 参考例４３−カルボキシプロピルトリフエニルホスホニ
ウムブロミド2.45ｇをテトラヒドロフラン75mlに
懸濁させ、0.5M−カリウムｔ−ブトキシドテト
ラヒドロフラン溶液23mlを室温で滴下し、そのま
ま40分撹拌した。（17S）−17，20−ジメチル−６
−ホルミル−１，２，３，４，５−ペンタノル−
９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁
メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル（化合物〔〕）1.0ｇのテトラ
ヒドロフラン（15ml）溶液を滴下し、室温で30分
撹拌後氷−水100mlを加えた。酢酸エチル80mlを
加えた後、激しく撹拌しながらシユウ酸（２水和
物）720mgを加え水層のPHを３〜４とした。酢酸
エチル70mlを加え抽出し、水層を酢酸エチル150
mlで再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、得られた粗生成物（1.04ｇ）全量を塩化メチ
レン20mlに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液
を薄層クロマトグラフイーで原料のスポツトが消
失するまで撹拌しながら加えた後、10分間撹拌し
た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製すると、４％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン溶出部に954mg（81％）の
（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（化合物〔〕）が得られた。 ●NMR（CDCl₃，δppm）0.85（24H），3.67（3H，
ｓ），3.6−4.2（2H，ｍ），5.0−5.6（4H，ｍ），
5.97（２／3H，ｄ，Ｊ＝11Hz），6.22（１／3H，
ｄ，Ｊ＝16Hz） ●IR（液膜，cm^-1）1740，1255，1115，968，
838，775 参考例５通常の常圧水素化反応装置を用いて反応を行な
う。（参考：新実験化学講座、15巻（）、335頁，
日本化学会編、丸善(株)）。反応容器内にクロロト
リス（トリフエニルホスフイン）ロジウム（）
120mgを入れ、反応容器内のガスを水素で置換し
た。（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ
−Δ^4,6(9〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチル−シリルエー
テル（化合物〔〕）（800mg）のベンゼン（４ml）
溶液を加え、室温で16時間撹拌した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製（３％−酢酸
エチル−ヘキサン）し、得られた（17S）−17，
20−ジメチル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロス
タグランジンI₁メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル（化合物〔〕
を主に含むクラクシヨンをさらに高速液体クロマ
トグラフイー（ウオーターズ、Prep LC／
System500，Prep PAK−500／SILICa）で分離
精製すると｛酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（０：
100〜10：90）｝123mg（収率15％）の純粋な
（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（化合物〔〕）を得た。 ●NMR（CDCl₃，δppm）0.8−0.9（24H），2.6−
3.2（1H，br），3.66（3H，Ｓ），3.5−4.3（2H，
ｍ），5.18（1H，bs），5.43（2H，ｍ）． ●IR（液膜，cm^-1）1740，1255，1110，1002，
968，835，772 参考例６（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ
−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル（化合物〔〕）100mgをテトラヒドロフラン３
mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド（３水和物）530mgを加え室温で16時間撹拌
した。水（25ml）を加え、酢酸エチルで２回（25
ml×２）抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製するとｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：７〜２：８）溶出部に54mg（収率85％）の
（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ−
Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル
（化合物〔Ｉ−１〕）を得た。 ●NMR（CDCl₃，δppm）0.88（6H，ｍ），2.6−
3.2（1H，br），3.66（3H，Ｓ），3.71（1H，bq，
Ｊ＝８Hz），3.8−4.3（1H，br），5.20（1H，
bs），5.42（2H，ｍ） ●IR（液膜，cm^-1）1740，1086，995，965 参考例７（17S）−17，20−ジメチル−９（０）−メタノ
−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル
（化合物〔−１〕）50mgをエタノール0.5mlに溶
解し２規定水酸化ナトリウム水溶液0.13mlを加え
室温で５時間撹拌した。水（10ml）及び酢酸エチ
ル（10ml）を加えた後撹拌しながら１規定塩酸を
滴下し水層を弱酸性にした。酢酸エチルで２回抽
出（10ml，20ml）後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル−酢酸（３：７：0.025〜２：８：0.025）溶出
部に43mg（収率90％）の（17S）−17，20−ジメ
チル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグラン
ジン₁（化合物〔−２〕）が得られた。 ● 〔α〕²¹ _D＋7.2゜（C0.25，MeOH） ●NMR（CDCl₃，δppm）0.88（6H，ｍ），2.98
（1H，bd，Ｊ＝７Hz），3.75（1H，bq，Ｊ＝８
Hz），4.13（1H，bq，Ｊ＝７Hz），5.29（1H，
bs），5.47（1H，dd，Ｊ＝15Hz，８Hz），5.50
（1H，dd，Ｊ＝15Hz，８Hz），5.95（3H，br，
D₂Oで消失） ●IR（液膜，cm^-1）3350，3400〜2400，1712，
1085，995，968 ● Mass（ｍ／ｅ）360（Ｍ−H₂O），342，316 実施例１ (i) in vitro血小板凝集阻止作用被検薬のin vitro血小板凝集阻害作用を兎を
用いて検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在
来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン酸三
ナトリウム溶液１に対して血液９の割合で採血
し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富
血小板血漿）として取り付けた。下層部はさら
に2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上
層部をPPP（乏血小板血漿）として取り分け
た。血小板数は６×10⁵／μにPPPで希釈調
整した。調整後のPRP250μに被検薬25μを
加えて37℃で２分間ブレインキユペーシヨンし
た後ADP10μM（final）を添加してアクリゴメ
ーターで透過度の変化を記録した。なお、被検
薬物はエタノールに10mg／mlとなるように溶解
した後、リン酸緩衝液（PH7.4）にて順次希釈
して使用した。凝集阻害率は下記式にて求め
た。阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被検薬添加系の透過度阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC₅₀値
として示した。被検薬として参考例７の（17S）−17，20−
ジメチル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタ
グランジンI₁（化合物〔−２〕）を用いてIC₅₀
を求めた。結果は第１表に示した。 (ii) 血圧降下作用の測定麻酔下での静脈内注入により、参考例３で得
られた９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹⁾−プロスタグラン
ジンI₁のラツトの血圧及び心拍数に対する作用
を調べた。すなわち、体重250ｇの雄性ウイスター系ラ
ツトを用い、このラツトにウレタン500mg／Kg
及びα−クロラロース（α−chloralose）100
mg／Kgを腹腔内投与し、麻酔して固定した。被検化合物は、少量のエタノールに溶解後、
生理食塩水にて希釈し、最終的にエタノールの
量が５％以下の濃度にして大腿静脈内に挿入し
たカテーテルを介し、ラツトの静脈内に注入し
た。ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを
介して、圧トランスジユーサーにて血圧を測定
した。そして、被検化合物の血圧に対する作用を、
被検化合物の投与前の平均血圧の値に対し平均
血圧を20％下降させる被検化合物の用量
（ED₂₀・μｇ／Kg）として示した。被検薬として、参考例７の（17S）−17，20
−ジメチル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロス
タグランジンI₁（化合物〔−２〕）を用いた。結果は第１表に示した通りである。 (iii) 上記(i)，(ii)で得られる血小板凝集作用
（IC₅₀）、血圧降下作用（ED₂₀）の値から
ED₂₀／IC₅₀を求め作用選択性の指標とした。
結果は第１表に示した通りである。 <Industrial Application Field> The present invention relates to (17S)-17,20-dimethyl-9(0)
The present invention relates to a platelet aggregation inhibitor containing -methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ as an active ingredient. <Prior art> Natural prostacyclin is a local hormone produced primarily in the inner walls of arteries in the living body, and its powerful physiological activities, such as platelet aggregation inhibitory activity and vasodilatory activity, regulate cell functions in the living body. This is an important factor, and attempts are being made to directly provide this substance as a medicine (PJ
Lewis, JOGrady et al., “Clinical Pharmacology
of Prostacyclin”, Raven Press, NY, 1981).However, natural prostacyclin has an enol ether bond in its molecule that is highly susceptible to hydrolysis, so it is easily deactivated under neutral or acidic conditions.
As a drug, it is not a desirable compound due to its chemical instability. For this reason, chemically stable synthetic prostacyclin derivatives that have physiological activities similar to natural prostacyclin have been intensively investigated at home and abroad. Among these, derivatives in which the oxygen atom at the 6,9-position of prostacyclin is substituted with a methylene group, that is, 6,9(0)-methanoprostacyclin (carbacycline), is known as a prostacyclin that has sufficient chemical stability. (JR
Vane et al., “Prostacyclin”, Raven Press, NY,
1979, pp. 31-41) It is expected to be used as a medicine. However, the biological activity of 6,9(0)-methanoprostacyclin is weaker than that of natural prostacyclin, and the selectivity of its action cannot be said to be specific, so it cannot necessarily be said to be a preferable compound. On the other hand, as a stable prostacyclin, a derivative in which the oxygen atom at the 6,9-position is replaced with a -N= group, i.e., iminoprostacyclin, is known, and its biological activity is known to be comparable to that of natural prostacyclins. (GLBundy et al.
Tetrahedron Letters, 1371 (1978) and W.
Bartmann et al., Tetrah-edron Letters, 23,
3647 (1982), see). As a stable prostacyclin, a derivative in which the oxygen atoms at positions 6-9 are substituted with a methylene group or a -CH= group, that is, 6(0)-methano- ^Δ6(9〓 ⁾ -prostaglandin _I1 , is known. Its biological activity is stronger than carbacycline (Shiro Ikegami et al., Tetrahedron Letters, vol. 24, p. 3493, 1983).
(see year). <Object of the invention> The object of the invention is to obtain (17S)-17,20-dimethyl-9, which is chemically stable and has excellent pharmacological action.
An object of the present invention is to provide a platelet aggregation inhibitor containing (0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ active ingredient. <Structure and Effects of the Invention> The present inventors evaluated the biological activity of 9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ , and found that methyl molecules were present at positions 17 and 20, respectively. The groups were introduced one by one to form (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-, in which the configuration at position 17 was (S)-configuration.
The present invention was achieved by discovering high activity in Δ ^{6 (9} 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ . That is, the present invention is based on the following formula [] [In the formula, R is a hydrogen atom, a C ₁ to C ₁₀ alkyl group,
or 1 equivalent of a cation. ] (17S)-17,20-dimethyl-9 represented by
This is a platelet aggregation inhibitor containing (0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ as an active ingredient. In the above formula [], R is a hydrogen atom, C ₁ to C ₁₀
represents an alkyl group or 1 equivalent of a cation.
Examples of the C ₁ to C ₁₀ alkyl group include methyl,
Straight chain forms such as ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, etc. Or branched ones can be mentioned. Examples of 1-equivalent cations include alkali metal cations such as Na ⁺ and K ⁺ ; divalent or trivalent metal cations such as 1/2Ca ²⁺ , 1/2Mg ²⁺ , and 1/3Al ³⁺ ; ammonium ion; Examples include ammonium cations such as tetramethylammonium ion. As R, a hydrogen atom, a methyl group, and sodium are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable. Preferred specific examples of prostacyclins provided by the present invention include (1) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ (2) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester (3) (17S)-17,20-dimethyl-9(0 )-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ ethyl ester (4) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ Isopropyl ester (5) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin _I 1butyl ester (6) (17S)-17,20-dimethyl-9 (0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ sec-butyl ester (7) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin Grandin I ₁ t-butyl ester (8) (17S) -17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ hexyl ester (9) (17S) -17 ,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ octyl ester (10) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ decyl ester (11) (17S) -17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ sodium salt (12) (17S) -17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ potassium salt (13) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ^{6 (9} 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ calcium salt (14) (17S) -17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ magnesium salt (15) ( 17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ aluminum salt (16) (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano- Examples include Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ ammonium salt. (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I represented by the formula [ _] , for example, as shown in the following Scheme,
Known methods (M. Shibasaki et al., Chemistry
Letters, 1984, pp. 579-582; M. Shibasaki et al., 104th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, 30H
-1-3, 1984; T. Mase et al. Tetrahedron
Letters, 25, 5087-5090 (1984)). [In the above Scheme, compounds [] to []
R ¹ and R ² are the same or different, and tri (C ₁ to _{C 7} )
Represents a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydrocarbon silyl group or hydroxyl group. ] In the above formula, R ¹ and R ² are the same or different,
It is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or hydroxyl group. As a tri(C ₁ - C ₇ ) hydrocarbon silyl group,
For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t
-tri(C ₁ -C ₄ ) such as butyldimethylsilyl group
Di(C ₁ -C ₄ )alkylphenylsilyl group such as alkylsilyldimethylphenylsilyl group, t-
Preferred examples include diphenyl( _C1 - _C4 )alkylsilyl such as butyldiphenylsilyl; or triphenylsilyl, tribenzylsilyl, and the like. Groups that form an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group include, for example, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2
-ethoxy-2-propyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex -4-yl group may be mentioned. Among these, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, (2-
Particularly preferred are the methoxyethoxy)methyl or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3.1.0]hex-4-yl groups. Among these, t-butyldimethylsilyl group and 2-tetrahydropyranyl group are particularly preferred as R ¹ or R ² . Step 1 of the above Scheme is a methylenation reaction,
By using a reagent prepared from zinc-dibromomethane-titanium tetrachloride, according to the method of L. Lombardo (Tetrahedron Letters, vol. 23,
4293, 1982), and allylmethylenecyclopentanones represented by the above formula [] can be obtained from the starting materials, allylcyclohentanones represented by the above formula []. Step 2 is a normal hydroporation reaction, in which allylcyclopentanones represented by the above formula [] are converted into 9-borabicyclo[3.3.1]nonane,
After reacting with a borane derivative such as dicyamylborane, diols represented by the above formula [] can be obtained by oxidizing with aqueous hydrogen peroxide and an alkali. (Reference: HOHouse, Modern Synthetic
Reactions 2nd Edition, Step 3 is alcohol oxidation followed by cyclization aldol condensation reaction. The alcohol reaction of diols represented by the above formula [] is carried out by Swern oxidation (oxalyl chloride-dimethylsulfoxide-triethylamine; D.Swern et al., J.Org.Chem., 43).
Vol., p. 2480, 1978) and other general alcohol oxidation reactions (Reference: New Experimental Chemistry Course, Vol. 15 [], edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.). The cyclization aldol condensation reaction following the oxidation reaction is achieved by using dibenzyl ammonium trifluoroacetate, and unsaturated aldehydes represented by the above formula [] can be obtained. Step 4 is a Wittig condensation reaction and a methyl esterification reaction of carboxylic acid. The Wittig condensation reaction is carried out by the usual method (Reference: A. Maerker, Organic
Reactions, vol. 14, pp. 270-490, Ed. by R. Adams
et al., John Wiley and Sons, New York,
(1965). For example, this can be achieved by reacting 3-carboxypropyltriphenyl-phosphonium bromide with potassium t-butoxide in tetrahydrofuran to form a ylide, and then reacting it with an unsaturated aldehyde represented by the above formula []. By subjecting the thus obtained carboxylic acid form to a conventional methyl esterification reaction such as diazomethane, (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ^4,6(9 〓 ⁾ -Prostaglandin I class ₁ [] can be obtained. (17S) −17, 20 expressed by the above formula [] obtained here
-Dimethyl-9(0)-methano- ^Δ4,6(9〓 ⁾ -Prostaglandin I The configuration of the double bond at the 4-position of class ₁ [] is generally a mixture of E-form and Z-form. Step 5 is a hydrogenation reaction, which is the usual catalytic ring element method (New Experimental Chemistry Course, Volume 15 [], Chapter 3, 333~
448, edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.). The catalysts used include homogeneous catalysts such as chlorotris(triphenylphosphine) rhodium () and chlorohydridotris(triphenylphosphine)ruthenium (), and heterogeneous catalysts such as palladium-coated activated carbon and platinum oxide. However, chlorotris(triphenylphosphine)rhodium() is preferred. The solvents used include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane; alcohol solvents such as methanol and ethanol; and ester solvents such as ethyl acetate. Benzene is preferred. The thus obtained (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ represented by the above formula [] is purified by conventional column chromatography. Graphie thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), etc.
Alternatively, it can be purified by column chromatography or thin layer chromatography using silver nitrate. Step 6 is expressed by the above formula [] (17S) −
This is a deprotection reaction at positions 11 and 15 of 17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ . When the protecting group is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, for example, acetic acid, a pyridinium salt of P-toluenesulfonic acid, or a cation exchange resin is used as a catalyst, such as water, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane, This reaction is preferably carried out using acetone, acetonitrile, or the like as a reaction solvent. The reaction is usually −78
It is carried out for about 10 minutes to 3 days at a temperature range of ℃ to +30℃. Further, when the protecting group is a tri(C ₁ -C ₇ )hydrocarbon-silyl group, for example, acetic acid, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, etc., preferably in the presence of one of the latter two, The reaction is carried out in a reaction solvent as described above (preferably a reaction solvent other than water) at a similar temperature and for a similar period of time. The reaction solution thus obtained may be post-treated according to a commonly used method. For example, by adding a sparingly soluble organic solvent to water such as hexane, pentane, petroleum ether, ethyl alcohol, or ethyl benzene acetate, or by directly condensing the reaction mixture under reduced pressure and then washing the resulting organic mixture with brine. After drying, such as anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous potassium carbonate, etc., the organic medium is removed under reduced pressure to obtain a crude product. The crude product is
If desired, it can be purified by purification means such as column chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, etc. In this way, the deprotection reaction is achieved and the (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I _1ethyl represented by the above formula [-1] An ester is obtained. Step 7 is an ester hydrolysis reaction, which can be achieved by a conventional method. For example, caustic soda,
Hydrolysis can be carried out using an aqueous solution or water-alcohol mixed solution of caustic potash or calcium hydroxide, or an alcohol-water mixed solution containing sodium methoxide, potassium methoxide, or sodium ethoxide. Further, for example, using an enzyme such as reverse, it is carried out in water or a solvent containing water at a temperature range of -10°C to +60°C for about 10 minutes to 24 hours. Post-treatment and purification after the hydrolysis reaction can be carried out in the same manner as described above after neutralization with an acid such as dilute hydrochloric acid or oxalic acid. In this way, the hydrolysis reaction is achieved, and (17S)-17,20- is represented by the above formula [-2].
Dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ is obtained. The carboxyl group-containing compound produced by the above-mentioned hydrolysis reaction is then further subjected to a salt-forming reaction, if necessary, to give the corresponding carboxylate. Salt formation reactions are known per se;
Basic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate in approximately the same amount as carboxylic acid,
Alternatively, it can be carried out by neutralizing ammonia, trimethylamine, monoethanolamine, morpholine, etc. using a conventional method. In this way, the prostacyclin of the present invention is obtained. The allylcyclopentanones represented by the formula [], which are the raw material compounds used in the production method of the present invention, are
It can be produced by a method known per se (see JP-A-59-44336). In other words, the following formula [] [In the formula, R ¹ is the same as defined above. ] The cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R ² is the same as defined above. ] An organic lithium compound represented by the following formula [] CuQ ... [] [wherein Q represents a halogen atom, a cyano group, a phenylthio group, a 1-pentyne group, or a 1-hexyne group. ] The following formula [XI] obtained by carrying out a conjugate addition reaction with a copper compound represented by and reacting the obtained enolate with allyl chloroformate [In the formula, the definitions of R ¹ and R ² are the same as the above definitions. ] Allyloxycarbonylcyclopentanones represented by these can be obtained by subjecting them to a decarboxylation allylation reaction using tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0). The optically active cyclopentenones represented by the above formula [] can be obtained by a method known per se (Japanese Patent Laid-Open No. 57-159777). In addition, the organolithium compound represented by the above formula [] can be prepared by a method known per se, that is, by the following formula [XII]. [In the formula, the definition of R ² is the same as the above definition. ] It can be easily obtained by reacting the iodononenes represented by the following with an organic lithium compound such as t-butyllithium. The iodononenes represented by formula [XII] can be obtained by a method known per se (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-32834). (17S)-17,20-dimethyl-9(0) of the present invention
−Methano−Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ −Prostaglandin I class ₁ is
Surprisingly, it has very strong biological activity. For example, (17S)-17,20-dimethyl-9(0)
-Metano- ^Δ6(9〓 ⁾ -Prostaglandin _I1 (compound [-2]) inhibits ADP-induced rabbit platelet aggregation.
Not only can it be suppressed with IC ₅₀ = 0.0024μg/ml,
When platelet aggregation ability was measured 1 hour and 2 hours after oral administration (1 mg/Kg) to guinea pigs (ex
(vivo), inhibited aggregation by almost 100%. Furthermore, the compound of the present invention has a particularly strong antiplatelet aggregation effect compared to other pharmacological effects, such as antihypertensive effects, and is also a highly selective compound. The active compounds of the invention can be administered to mixed-breed animals, such as humans or non-human animals, in need of controlling vascular system movements. The active compounds of the invention can be administered prophylactically or therapeutically to mixed-breed animals in need of controlling vasculature. The active compounds of the invention may be administered to patients as e.g. antianginal, vasodilating, antihypertensive, antithrombotic, antiarteriosclerotic, antimyocardial infarction, antiendotoxin, antipulmonary hypertension, antistroke, antitransient drugs. Transient Ischemic Attack,
It can be administered for anti-thrombocytopenic purpura, anti-deep vein thrombosis or anti-peripheral vasculopathy disease. The active compounds of the invention can also be administered to suppress malignant tumors or metastasis of malignant tumors. The compounds of the invention can also be used during organ transplantation, vascular surgery or extracorporeal circulation. For example, blood, blood products, blood substitutes, and other isolated body parts (e.g., limbs or organs; whether attached to the original body or stored separately or prepared for transplantation) It can be used as an additive in fluids used for artificial extracorporeal circulation and perfusion, including when the body is infected or attached to a new body. During such circulation and perfusion, condensed platelets tend to occlude blood vessels and circulatory organs. This occlusion is avoided by the presence of the active compounds according to the invention. For this purpose, the active compounds of the invention may be administered gradually or in one or more doses to the circulating blood, the blood of the donor animal, the part of the body to be perfused (adhered to or separated from the recipient). ), or two or all of these, e.g. 0.001 μg to 10 μg/Kg-body weight/
Continuous infusion in minutes. These compounds can be administered orally or parenterally, such as intrarectally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, etc., for the above purpose, but oral or intravenous administration is preferable. For oral administration, solid or liquid preparations can be provided. Examples of solid preparations include tablets, pills, powders, and granules. In such solid formulations, one or more active substances are present in at least one pharmaceutically acceptable carrier, such as the commonly used sodium bicarbonate, calcium carbonate, potato starch, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, etc. mixed with. The preparation is carried out according to a conventional method, but the preparation may contain additives other than those mentioned above, such as lubricants such as calcium stearate, magnesium stearate, and glycerin. Liquid preparations for oral administration include, for example, emulsions,
Includes solutions, suspensions, syrups, and xyls. These formulations include commonly used pharmaceutically acceptable carriers such as water or liquid paraffin. Oily bases such as coconut oil, fractionated coconut oil, soybean oil, corn oil and the like can also be used as carriers. Enteric-coated preparations for oral administration include solid preparations such as those mentioned above, for example, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate, styrene maleic anhydride copolymers, or methacrylic acid, methyl methacrylate copolymers. It is manufactured by applying an enteric coating by spraying a solution of an enteric substance in an organic solvent or water. Enteric-coated solid preparations such as powders and granules can also be wrapped in capsules. The pharmaceutically acceptable carrier herein includes other adjuvants, fragrances, stabilizers, or preservatives that are normally used as necessary. The liquid preparation may also be administered in a capsule made of an absorbable material such as gelatin. In addition, the prostacyclin of the present invention can be used as a nasal solution for intranasal administration, such as a solution prepared by dissolving or emulsifying prostacyclin and a base such as hydroxypropyl cellulose or lactose in saline or an isotonic glucose solution. Preferably used. Solid preparations for rectal administration include suppositories containing one or more active substances and prepared by methods known per se. Formulations for parenteral administration are presented as sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions. Non-aqueous solutions or suspensions can be prepared, for example, in propyl glycol, polyethylene glycol, or a vegetable oil, such as olive oil, or an injectable organic ester, such as ethyl oleate, as a pharmaceutically acceptable carrier. Such preparations also contain preservatives,
Auxiliary agents such as wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, and stabilizing agents may be included. These solutions, suspensions, and emulsions can be sterilized by, for example, passing through a bacteria-retaining filter, adding a sterilizing agent, or irradiating them as appropriate. Alternatively, a sterile solid preparation can be prepared and used by dissolving it in sterile water or a sterile injection solvent immediately before use. The compound of the present invention can also be used by forming an inclusion compound with α, β or γ-cyclodextrin or methylated cyclodextrin. The dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition, age, sex, body weight, route of administration, etc. of the subject to be administered, but it can usually be administered in an amount of about 0.01 μg to 100 mg/Kg-body weight/day. Such dosage is 1 per day
It can also be administered once or several times, for example, in 2 to 6 divided doses. The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples. Reference example 1 (2R,3R,4R)-2-allyl-4-t-butyldimethylsilyloxy-3-{(1E,3S,5S)-
Dissolve 1.75 g of 3-t-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1-nonenyl}cyclopentanone (compound []) in 40 ml of methylene chloride, and dissolve the zinc-methylene bromide-titanium tetrachloride reagent (zinc) under ice-cooling.
From 92 g, methylene bromide 32 ml, titanium tetrachloride 37 ml, and tetrahydrofuran 800 ml, the method of L. Lombardo et al. (Tetrahedron Letters, vol. 23, p. 4293,
(1982)) and add 35 ml of 1.5 ml at room temperature.
Stir for hours. After adding the reaction mixture to 200 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution with stirring,
200 ml of n-hexane was added and filtered through Celite. After shaking the oral fluid in a separatory funnel, the aqueous layer was diluted with n-hexane.
Extraction was performed again with 200 ml, and the combined organic layers were washed with 250 ml of saturated brine and dried over magnesium sulfate.
1.62g (crude yield 93%) by distilling off the solvent
(1R,2R,3R)-3-allyl-1-t-butyldimethylsilyloxy-2-{(1E,3S,5S)-
3-t-Butyldimethyl-silyloxy-5-methyl-1-nonenyl}-4-methylene-cyclopentane (compound []) was obtained. ●NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.85 (24H, bs), 3.5−
4.3 (2H, br), 4.7-5.2 (4H, m), 5.42 (2H,
m), 5.3-6.1 (1H, m); ●IR (liquid film, cm ^-1 ) 1460, 1254, 1110, 965,
835, 772; ●Mass 520 (n ⁺ ), 505, 463, 421, 323, 289,
257. Reference example 2 1.89 g of 9-borabicyclo[3,3,1]nonane (dimer) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and cooled on ice under a nitrogen atmosphere. (1R, 2R, 3R) −3
-Allyl-1-t-butyldimethylsilyloxy-2-{(1E,3S,5S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1-nonenyl}-4
-Methylenecyclopentane (compound [] 1.61g
The solution was added dropwise to tetrahydrofuran (7 ml).
The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. After adding 4.9 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution, 3.3 ml of 31% hydrogen peroxide solution was added dropwise, and the mixture was stirred at 50-60°C for 1 hour. After extraction by adding 60 ml of saturated brine and 100 ml of ethyl acetate to the reaction mixture, the aqueous layer was extracted again with 100 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine. After drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent, 2.4 g of crude product is obtained. When this was purified using a silica gel column, n-hexane:ethyl acetate (3:
1) In the elution area, (1R, 2R, 3S, 4S)-1-t-butyldimethylsilyloxy-2-{(1E, 3S, 5S)
-3-t-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1-nonenyl}-4-hydroxymethyl-
1.36 g (yield 79%) of 3-(3-hydroxypropyl)cyclopentane (compound []) was obtained. ● [α] ²¹ _D +4.17° (C0.58, CHCl ₃ ); ● NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.84 (24H, bs), 3.3−
3.8 (4H, br), 3.8−4.2 (2H, br), 5.38 (2H,
m); ●IR (liquid film, cm ^-1 ) 3360, 1460, 1252, 1055,
967, 836, 775; ●Mass (m/e) 499 (M- ^t Bu), 424, 406,
367, 325, 275; Reference example 3 Oxalyl chloride 612μ methylene chloride (10ml)
While cooling the solution at −60° C. under a nitrogen atmosphere, a solution of 1.19 g of dimethyl sulfoxide in methylene chloride (2 ml) was added dropwise. After stirring at −60℃ for 30 minutes, (1R, 2R, 3S,
4S)-1-t-butyldimethylsilyloxy-2
-{(1E,3S,5S)-3-t-butyldimethylsilyl-oxy-5-methyl-1-nonenyl}-4-
A solution of 1.30 g of hydroxymethyl-3-(3-hydroxypropyl)-cyclopentane (compound []) in methylene chloride (5 ml) was added, and the mixture was stirred at -60°C for 30 minutes. After dropping 4.89 ml of triethylamine, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and after adding 728 mg of dibenzylamine trifluoroacetate, the solvent was distilled off and benzene was added.
Added 15ml. After stirring at 70℃ for 7 hours, n-hexane
50 ml was added and filtered through Celite, 50 ml of water was added, and the oral liquid was shaken in a separatory funnel. After the aqueous layer was extracted again with n-hexane, the organic layer was washed successively with a saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. When the obtained crude product (1.62 g) was purified by silica gel column chromatography, 2
-2.5% ethyl acetate-n-hexane eluate: 1.04
g (yield 83%) of (17S)-17,20-dimethyl-
6-formyl-1,2,3,4,5-pentanol-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin
_I1 methyl ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (compound []) was obtained. ● [α] ²¹ _D −52.1゜(C0.55, CHCl ₃ ) ●NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.85 (24H), 2.9−3.4
(1H, br), 3.5−4.2 (2H, m), 5.42 (2H, m),
6.67 (1H, s) ●IR (liquid film, cm ^-1 ) 1684, 1460, 1260, 1120,
1005, 972, 838, 778; Mass (m/s) 477 (M-tBu), 435, 387, 303 Reference example 4 2.45 g of 3-carboxypropyl triphenylphosphonium bromide was suspended in 75 ml of tetrahydrofuran, 23 ml of 0.5M potassium t-butoxide tetrahydrofuran solution was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 40 minutes. (17S)-17,20-dimethyl-6
-Formyl-1,2,3,4,5-pentanol-
9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁
A solution of 1.0 g of methyl ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (compound []) in tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise, and after stirring at room temperature for 30 minutes, 100 ml of ice-water was added. After adding 80 ml of ethyl acetate, 720 mg of oxalic acid (dihydrate) was added while stirring vigorously to adjust the pH of the aqueous layer to 3-4. Add 70 ml of ethyl acetate for extraction, and add the aqueous layer to 150 ml of ethyl acetate.
ml, and the combined organic layers were washed with saturated brine. Dry with magnesium sulfate, evaporate the solvent, dissolve the entire amount of the obtained crude product (1.04 g) in 20 ml of methylene chloride, and stir the ether solution of diazomethane by thin layer chromatography until the spots of the raw material disappear. After adding the mixture while stirring, the mixture was stirred for 10 minutes. When the solvent was distilled off and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography, 954 mg (81%) of (17S)-17,20-dimethyl-9 (0 ) -methano-
Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ methyl ester 11,
15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (compound []) was obtained. ●NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.85 (24H), 3.67 (3H,
s), 3.6-4.2 (2H, m), 5.0-5.6 (4H, m),
5.97 (2/3H, d, J=11Hz), 6.22 (1/3H,
d, J=16Hz) ●IR (liquid film, cm ^-1 ) 1740, 1255, 1115, 968,
838,775 Reference example 5 The reaction is carried out using a conventional atmospheric hydrogenation reactor. (Reference: New Experimental Chemistry Course, Vol. 15 (), p. 335,
Edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.). Chlorotris (triphenylphosphine) rhodium () in the reaction vessel
120 mg was added, and the gas in the reaction vessel was replaced with hydrogen. (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ^4,6(9 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester
11,15-bis-t-butyldimethyl-silyl ether (compound []) (800 mg) in benzene (4 ml)
After adding the solution and stirring at room temperature for 16 hours, it was purified by silica gel column chromatography (3%-ethyl acetate-hexane) to obtain (17S)-17,
20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester 11,15-bis-t
-Butyldimethylsilyl ether (compound []
High performance liquid chromatography (Waters, Prep LC/
System500, Prep PAK-500/SILICa) for separation and purification {ethyl acetate-n-hexane (0:
100-10:90)} 123 mg (15% yield) of pure (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methanol-
Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -Prostaglandin I ₁ methyl ester 11,
15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (compound []) was obtained. ●NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.8−0.9 (24H), 2.6−
3.2 (1H, br), 3.66 (3H, S), 3.5−4.3 (2H,
m), 5.18 (1H, bs), 5.43 (2H, m). ●IR (liquid film, cm ^-1 ) 1740, 1255, 1110, 1002,
968, 835, 772 Reference example 6 (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester
100 mg of 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether (compound []) was dissolved in 3 parts of tetrahydrofuran.
ml, 530 mg of tetrabutylammonium fluoride (trihydrate) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Add water (25 ml) and add ethyl acetate twice (25 ml).
The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, 54 mg (yield 85%) of (17S)-17,20-dimethyl was found in the n-hexane-ethyl acetate (3:7 to 2:8) eluate. -9(0)-methano-
Δ ^{6 (9} 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester (compound [I-1]) was obtained. ●NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.88 (6H, m), 2.6−
3.2 (1H, br), 3.66 (3H, S), 3.71 (1H, bq,
J = 8Hz), 3.8-4.3 (1H, br), 5.20 (1H,
bs), 5.42 (2H, m) ●IR (liquid film, cm ^-1 ) 1740, 1086, 995, 965 Reference example 7 (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano- ^Δ6(9〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester (compound [-1]) 50mg was dissolved in 0.5ml of ethanol and 2N hydroxylated. 0.13 ml of sodium aqueous solution was added and stirred at room temperature for 5 hours. After adding water (10 ml) and ethyl acetate (10 ml), 1N hydrochloric acid was added dropwise with stirring to make the aqueous layer weakly acidic. After extraction twice with ethyl acetate (10 ml, 20 ml), the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. When the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, 43 mg (yield 90%) of (17S)- 17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin ₁ (compound [-2]) was obtained. ● [α] ²¹ _D +7.2゜ (C0.25, MeOH) ●NMR (CDCl ₃ , δppm) 0.88 (6H, m), 2.98
(1H, bd, J=7Hz), 3.75 (1H, bq, J=8
Hz), 4.13 (1H, bq, J=7Hz), 5.29 (1H,
bs), 5.47 (1H, dd, J=15Hz, 8Hz), 5.50
(1H, dd, J = 15Hz, 8Hz), 5.95 (3H, br,
Disappears with D ₂ O) IR (liquid film, cm ^-1 ) 3350, 3400 to 2400, 1712,
1085, 995, 968 ● Mass (m/e) 360 (M-H ₂ O), 342, 316 Example 1 (i) In vitro platelet aggregation inhibitory effect The in vitro platelet aggregation inhibitory effect of the test drug was evaluated using rabbits. It was tested. Specifically, blood was collected from the ear vein of a Japanese white male rabbit weighing 2.5 to 3.5 kg at a ratio of 9 parts blood to 1 part 3.8% trisodium citrate solution, and after centrifugation at 1000 rpm for 10 minutes, the upper layer was collected into PRP (platelet-rich plasma). ). The lower layer was further centrifuged at 2800 rpm for 10 minutes, and the upper layer separated into two layers was separated as PPP (platelet poor plasma). The platelet count was adjusted to 6×10 ⁵ /μ by dilution with PPP. After adding 25 µ of the test drug to 250 µ of the adjusted PRP and subjecting it to brain cuspation at 37°C for 2 minutes, 10 µM (final) of ADP was added, and changes in permeability were recorded using an acrigometer. The test drug was dissolved in ethanol to a concentration of 10 mg/ml, and then diluted sequentially with phosphate buffer (PH7.4) before use. The aggregation inhibition rate was determined using the following formula. Inhibition rate (%) = (1-T/T ₀ ) x 100 T ₀ : Permeability of (phosphate buffer added system) T : Permeability of test drug added system Minimum of drugs with inhibition rate exceeding 50% Concentrations were expressed as IC ₅₀ values. Reference Example 7 (17S)-17,20- as a test drug
IC ₅₀ using dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ (compound [-2])
I asked for The results are shown in Table 1. (ii) Measurement of blood pressure lowering effect: The effect of 9(0)-methano- ^Δ6(9) -prostaglandin _I1 obtained in Reference Example 3 on the blood pressure and heart rate of rats by intravenous infusion under anesthesia. The effect was investigated. That is, a male Wistar rat weighing 250 g was used, and 500 mg/Kg of urethane was applied to the rat.
and α-chloralose 100
mg/Kg was administered intraperitoneally, and the animals were anesthetized and fixed. After dissolving the test compound in a small amount of ethanol,
The solution was diluted with physiological saline, and the final concentration of ethanol was 5% or less, and the solution was injected intravenously into rats via a catheter inserted into the femoral vein. Blood pressure was measured using a pressure transducer through a catheter inserted into the rat's common carotid artery. Then, the effect of the test compound on blood pressure was determined.
It is expressed as the dose of the test compound that lowers the mean blood pressure by 20% (ED ₂₀ μg/Kg) with respect to the mean blood pressure value before administration of the test compound. As the test drug, (17S)-17, 20 of Reference Example 7
-Dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ (compound [-2]) was used. The results are shown in Table 1. (iii) Based on the values of platelet aggregation effect (IC ₅₀ ) and blood pressure lowering effect (ED ₂₀ ) obtained in (i) and (ii) above.
ED ₂₀ /IC ₅₀ was determined and used as an index of action selectivity.
The results are shown in Table 1.

【表】実施例２ extra vivo 血小板凝集阻止作用 Extra vivoにおける血小板凝集阻止作用をモ
ルモツトを用いて測定した。即ち、17時間絶食し
た体重350〜450ｇのハートレイ系モルモツトに、
エタノールに溶解後生理食塩水で30％アルコール
溶液とした被検薬及びコントロールとして30％ア
ルコール溶液のみを１ml／Kgの投与量で経口投与
した。投与後、１時間目及び２時間目に心臓穿刺法に
より3.8％クエン酸三ナトリウム１に対して血液
９の割合で採血し、700rpm10分間遠心分離した。
上層部をPRP（富血小板血漿）として取り分けた
後、下層部はさらに2800rpm10分間遠心分離し二
層に分かれる上層部をPPP（乏血小板血漿）とし
て取り分けた。得られたPRP250μをアグリゴメータ−キユ
ベツトに取り、37℃で２分間incubationした後
0.1Mトリス−塩酸緩衝液（PH8.0）にて溶解し調
整した10μM ADP2ナトリウム溶液25μを加え
て凝集曲線曲線を３分間記録した。その時間内に
おける血小板の最大凝集度を読みとり血小板凝集
阻止率を下記式にて算出した。血小板凝集阻止率（％）＝（１−T_D／T_C）×100 T_C：コントロール（30％アルコール溶液のみ
の投与）群の透過度 T_D：被検薬投与群の透過度結果を第２表に示す。被検薬としては参考例７
の化合物〔−２〕を用いた。[Table] Example 2 Extra Vivo Platelet Aggregation Inhibitory Effect Extra vivo platelet aggregation inhibitory effect was measured using guinea pigs. That is, Hartley guinea pigs weighing 350 to 450 g were fasted for 17 hours,
The test drug was dissolved in ethanol and then made into a 30% alcohol solution with physiological saline, and the 30% alcohol solution alone was orally administered at a dose of 1 ml/Kg as a control. At 1 and 2 hours after administration, blood was collected by cardiac puncture at a ratio of 1 part 3.8% trisodium citrate to 9 parts blood, and centrifuged at 700 rpm for 10 minutes.
After separating the upper layer as PRP (platelet-rich plasma), the lower layer was further centrifuged at 2800 rpm for 10 minutes, and the upper layer, which was divided into two layers, was separated as PPP (platelet-poor plasma). 250μ of the obtained PRP was placed in an aggregometer cube and incubated at 37°C for 2 minutes.
25 μM of a 10 μM ADP2 sodium solution prepared by dissolving in 0.1 M Tris-HCl buffer (PH 8.0) was added, and an agglutination curve was recorded for 3 minutes. The maximum degree of platelet aggregation within that time was read and the platelet aggregation inhibition rate was calculated using the following formula. Platelet aggregation inhibition rate (%) = (1-T _D /T _C ) x 100 T _C : Transmittance of the control (administration of only 30% alcohol solution) group T _D : Transmittance of the test drug administered group It is shown in Table 2. Reference example 7 as a test drug
Compound [-2] was used.

【表】第２表から明らかなよう、本発明の化合物は
extra vivoにおいても、強力な、かつ持続性の
platelet aggregation inhibiting actionを有して
いる。実施例３１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。活性成分 20μｇあるいは100μｇ乳糖 280mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム５mg 576mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルヒロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び15mmのメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮し
た。活性成分として、代表的に、参考例７の化合物
〔−２〕を用いた。実施例４１カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。活性成分 20μｇあるいは100μｇ微晶セルロース 195mg 無定形珪酸５mg 400mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。活性成分として、代表的に参考例７の化合物
〔−２〕を用いた。実施例５参考例７の化合物〔−２〕を、分画ココナツ
ツ油に溶解した。また下記処方による剤皮成分を
加温溶解し、１カプセル中に参考例７の化合物
〔−２〕が50μｇ含有するように軟カプセル製
造機を用いて、常法により軟カプセル剤を製造し
た。剤皮処方ゼラチン 10重量部グリセリン５〃ソルビン酸 0.08 〃精製水 14 〃実施例６（アンプル剤の製剤）１本のアンプル（５ml容量）に次の組成を含有
するアンプルを製造した。活性成分 200μｇポリエチレングリコール600 200mg 蒸留水全量50ml ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
下に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に
冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した
水を加えて与えられた容量にて、無菌状態下に
過した。本製造は散光中にて行われる。充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行なつた。なお、上記活性成分としては、参考例７の化合
物〔−２〕を用いた。実施例７参考例６で得られた（17S）−17，20−ジメチ
ル−９（０）−メタノ−Δ⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジ
ンI₁メチルエステル（化合物［−１］）につい
て、SD系ラツト雄雌各１群10匹づつを用いて経
口投与および静脈内投与で単回投与することによ
つて毒性のテストを実施した。結果をLD₅₀値
（mg／Kg）として第３表に示す。[Table] As is clear from Table 2, the compounds of the present invention are
Strong and long-lasting, even in extra vivo
It has platelet aggregation inhibiting action. Example 3 Tablets each having the following composition were manufactured. Active ingredient 20μg or 100μg Lactose 280mg Gym starch 80mg Polyvinylpyrrolidone 11mg Magnesium stearate 5mg 576mg Mix the active ingredient, lactose and ginger starch, moisten it evenly with a 20% ethanol solution of polyvinylhyrrolidone, and transfer to a 20mm mesh sieve. The mixture was dried at 45° C. and passed through a 15 mm mesh sieve again. The granules thus obtained were mixed with magnesium stearate and compressed into tablets. Compound [-2] of Reference Example 7 was typically used as the active ingredient. Example 4 Hard gelatin capsules were prepared, one capsule containing the following composition: Active ingredient 20 μg or 100 μg Microcrystalline cellulose 195 mg Amorphous silicic acid 5 mg 400 mg The active ingredient in finely powdered form, microcrystalline cellulose and unpressed amorphous silicic acid were thoroughly mixed and packed into hard gelatin capsules. Compound [-2] of Reference Example 7 was typically used as the active ingredient. Example 5 Compound [-2] of Reference Example 7 was dissolved in fractionated coconut oil. In addition, a shell component according to the following formulation was dissolved by heating, and soft capsules were manufactured by a conventional method using a soft capsule manufacturing machine so that each capsule contained 50 μg of the compound [-2] of Reference Example 7. Shell formulation Gelatin 10 parts by weight Glycerin 5 Sorbic acid 0.08 Purified water 14 Example 6 (Preparation of ampoule) An ampoule containing the following composition in one ampoule (5 ml volume) was manufactured. Active ingredient 200 μg Polyethylene glycol 600 200 mg Distilled water Total volume 50 ml Polyethylene glycol and active ingredient were dissolved in water under nitrogen, which was boiled, cooled under nitrogen and distilled. The pretreated water was added to this solution and the volume given was filtered under sterile conditions. This production is carried out under diffused light. Filling was carried out in a nitrogen stream and sterilization was carried out at 121°C for 20 minutes. In addition, the compound [-2] of Reference Example 7 was used as the above active ingredient. Example 7 Regarding (17S)-17,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I ₁ methyl ester (compound [-1]) obtained in Reference Example 6, Toxicity tests were conducted by administering the drug once orally and intravenously to SD rats of 10 male and female rats in each group. The results are shown in Table 3 as LD ₅₀ values (mg/Kg).

【table】

Claims

[Claims] 1. The following formula [In the formula, R is a hydrogen atom, a C ₁ to C ₁₀ alkyl group,
or 1 equivalent of a cation. ] (17S)-17,20-dimethyl-9 represented by
A platelet aggregation inhibitor containing (0)-methano-Δ ⁶⁽⁹ 〓 ⁾ -prostaglandin I class ₁ as an active ingredient. 2. The platelet aggregation inhibitor according to claim 1, wherein in the above formula [], R is a hydrogen atom.