JPH0354952B2 - - Google Patents

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JPH0354952B2
JPH0354952B2 JP60038994A JP3899485A JPH0354952B2 JP H0354952 B2 JPH0354952 B2 JP H0354952B2 JP 60038994 A JP60038994 A JP 60038994A JP 3899485 A JP3899485 A JP 3899485A JP H0354952 B2 JPH0354952 B2 JP H0354952B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、アセチルコリンエスラーゼ抑制特性
をもつヒソスチグミン誘導体およびその製造方法
に関する。さらに詳細には、本発明は、ヒソスチ
グミンよりも好脂性でありかつアルツハイメル病
の治療に特効性のある前述のタイプのヒソスチグ
ミン誘導体の類に関する。 アルツハイメル病は、完全あるいは部分的記憶
喪失をもたらす老人性変形形態として公知であ
り、症状では脳のアセチルコリン濃度の注目すべ
き降下がある。したがつてこの濃度の中枢水準を
上昇させる薬剤が治療に使用される。この目的の
ために、ヒソスチグミンあるいはヒソスチグミン
がとりわけ使用される。これはアセチルコリンエ
ステラーゼの抑制剤であり、エステラーゼの酵素
が身体のアセチルコリンを加水分解する。ヒソス
チグミンの投与は、その毒性および障害を起す副
作用、特に消化器系に対する副作用によつてかな
り限定されるという欠陥がある。 したがつてヒソスチグミンの治療作用を行なう
ことができるが、しかし上記欠陥のない薬理学生
成物に対する明らかなの要求がある。 本発明は、比較的大きい好脂性作用をもち、し
たがつて神経系に対する活性が少なく、そして確
実に低い毒性のヒソスチグミン誘導体を提供する
ことを目的とする。 本発明によつて提案されるヒソスチグミン誘導
体は、下記の一般式 （式中、Ｒが一般式−（CH2）o−CH3の直鎖ア
ルキル、この場合ｎが１ないし19に変動し、分枝
鎖アルキル、シクロアルキルあるいはアリールに
することができる） を有するものである。 これらの誘導体は、本発明により下記の式 （ここにＸはアルキル、とくにメチルであり、ア
ルキルアルコールは少数の炭素原子をもつアルコ
ール、とくにエタノールであり、芳香族炭化水素
溶媒は好ましくはベンゼンである） にしたがつて、ヒソスチグミンから出発して合成
される。 反応式Ａの両反応は、エゼロリンの酸化を防止
するために真空下で行なわれる。収率は、溶媒の
選択によつて影響される。最良の収率は、ベンゼ
ンで得られる。反応は一般に５時間で完了し、全
収率は40ないし70％である。若干の例では、分析
上純粋な生成物の収率は、真空下の際に使用され
たときのイソシアネートの揮発性のために比較的
低くなる。 粗反応生成物は、石油エーテルあるいはｎ−ヘ
プタンのような溶媒での抽出によつて精製するこ
とができる。有機溶液は、水性アルカリ性溶液で
低温状態で急速に洗浄され、カルバメート加水分
解を防止するため、少量の溶液を使用する。シリ
カゲルカラムでのクロマトグラフイーによつて二
次精製を行なうことができるが、しかしこれは収
率の低下をもたらす。 合成された誘導体は、ヒトの擬コリンエステラ
ーゼおよび「電気ウナギ（Electrophorus
electricus）」から発生するアセチルコリンエステ
ラーゼについて試験管内でテストされた。Ｒが小
さいか、あるいは中程度（ｎ＝７〜９まで）のア
ルキル鎖である誘導体は、試験管内条件での不定
状態にあるとき、ヒソスチグミンと同様に活性で
ある。ｎ≧10をもつアルキル誘導体および芳香族
基を含む誘導体は、同じ条件の下で活性がより少
ない。 下記の表に、行われた反応の定数にもとづい
た、アセチルコリンエステラーゼ抑制の50値が
示される。この50値、4.6ユニツト／mlの濃度
で30mlの酵素を使つて３分後に計算された。この
方法は、「Biochem.Pharm.7」（1961）の第88ペ
ージに記載されている。また、「Italian Journal
of Biochemistry No.５」（1985）の321−34ペー
ジを参照のこと。
【表】
表および反応式Ｂにおいて、EHは酵素、
ABは抑制剤、EHABは定数Kiによつて制御され
たミカエリス（Michaelis）タイプの酵素一抑制
剤結合複合体、EAは不可逆的に抑制された酵素、
k2は１次カルバミル化速度定数、k3は１次活性化
速度定数、kiは２分子速度定数、50は50％の抑
制を与える抑制剤のモル濃度である。 以下にC8と称される、ｎ＝７のアルキル鎖を
もつ誘導体が、マウスでの薬理学試験を受けた。 C8生成物の活性は、その毒性（致死量：LD）
およびその行動上の作用によつて評価された。 とくに、この最後の特性面に関して、自発的移
動活性に基づく本物質の作用およびコリン抑制性
薬剤（スコポラミン）の中枢刺激作用に対する
C8生成物の拮抗作用が評価された。生体内での
脳のアセチルコリンエステラーゼ（Ach Ｅ）の
皮質脳波描写法活性および抑制についても本物質
の作用が評価された。 それらの実験は、体重約30ｇの雄のスイスマウ
スを使用して行なわれた。 毒 性 C8生成物の急性毒性作用はまた、ヒソスチグ
ミンの作用と比較して評価された。投与量の範囲
（最小量５mg／Kg，最大量50mg／Kg）に基づいて、
致死量50（LD50）が35mg／Kgであり、また致死量
100（LD100）が45mg／Kgであることが示された。
ヒソスチグミンに比較して、C8生成物の致死量
50は、ヒソスチグミンに対する致死量が0.6mg／
Kgであるから、約60倍大きい。LD50値は、注射
から２時間以内に測定された。この時間を超過す
ると、明らかな効果は観察できなかつた。 本発明による他の誘導体のLD50値が同じ方法
で評価され、その結果は下記のとおりであつた。
ｎ−ブチル誘導体（Ｒ＝ｎ−ブチル）＝６mg／Kg
ｎ−ノニル誘導体（Ｒ＝ｎ−ノニル）＝50mg／Kg 自発的移動活性 自発的移動活性を測定するため用いられる試験
は、２つ部分に分割されたケージを使用する試験
であつた。この試験は、中枢神経系へ作用する物
質の行動効果を証明することにとくに有用である
ことが証明されている。 C8誘導体は、0.1mg／Kgと３mg／Kgとの間の投
与量で自発的活性に影響を与えない。より多い投
与量で効果の低下が観察され、５mg／Kgの投与量
で、対照標準に較べて移動活性の25％の低下をも
たらす。類似の作用は、0.1と0.3mg／Kgの間の投
与量でヒソスチグミンによつて発生する。 コリン抑制性の中枢刺激 作用に対する拮抗作用 中枢コリン性拮抗質が自発的活性へ刺激作用を
及ぼすので、C8誘導体によつてスコポラミン
（中枢水準で作用する代表的コリン抑制性薬剤）
の刺激作用に対する拮抗作用の研究を実施した。 投与量１mg／Kgで、スコポラミンは明瞭な刺激
作用を誘発（基本移動活性の100％増加）し、こ
れは３mg／Kg（それ自身では無効である量）の
C8を投与することによつて拮抗され、対照標準
値に対する活性を回復した。 これらの活性は、C8誘導体の中枢作用を示す
スコポラミンの中枢作用に対する拮抗作用の存在
を示している。 皮質脳波抽写活性 さらにC8誘導体の中枢作用を証明するため、
頭頂電極を移植した皮質性電気活性に関してC8
誘導体によつて誘発される変態が研究された。 心電図はベツクマン（Beckmann）・ポリグラ
フで記録された。 C8誘導体10mg／Kgを投与してから15分後に、
皮質脳波描写速度の減速が、その振幅の増加とと
もに認められた。 これらの結果は、この物質の中枢作用の別の証
明である。 前述の結果は、C8誘導体が、試験される動物
の各種の行動パラメータおよび皮質脳波図へ明瞭
な影響を及ぼすことを示している。さらに脳の
AchEの抑制について中枢作用の直接および明瞭
な証明は、別の実験で提供され、それらの実験で
はこの化合物によるAchEの抑制が比色計の組織
学的技術（Lynch）を用いて評価された。 脳のAchEは、通常有機燐エステルによつて抑
制され、それらのエステルが不可逆抑制を決定
し、したがつてそれらは、作用が可逆性であるヒ
ソスチグミンよりも強力である。 この実験では、ジイソプロピルフルオロフオス
フエート（DFP）、ヒソスチグミンおよびC8誘導
体の作用は、対照標準製法に対して相関された。
ヒソスチグミンが投与量0.4および0.5mg／Kg
（LD50に近い量）で明瞭な作用を示さないのに対
して、DFPによるAchE抑制は、脳組織の着色の
明らかな減少をもたらした。投与量20mg／Kgで
C8誘導体は、犠性にされる15分前にこの物質の
溶液で注射されたマウスの脳組織の着色の明瞭な
減少をもたらした。投与量30mg／Kgで、この作用
は著しくなり、C8誘導体の注射後１時間以上も
残留した。 この後者の結果は、C8誘導体が脳レベルで
AchE抑制を行なうことを明瞭に示し、そして行
動へのこの物質の作用が、可能な抹消作用のみに
は関連しないことを示している。 脳および血清内でのアセチルコリンエステラー
ゼ（AChE）抑制が、ヘプチル誘導体について、
ヒソスチグミンと比較してテストされた。ヒソス
チグミンおよびヘプチル誘導体は、サルチル酸塩
の形態で使用され、カルボキシメチルセルソース
のナトリウム塩とともに２％で蒸留水に溶解され
た。表および示された結果から、10分後に測
定されたヒソスチグミンの活性は、ヘプチル誘導
体のそれよりも高いが、活性の持続期間は著しく
短く、120分後ではほとんどなくなつていること
が分かる。
【表】
【表】 メチル基ではなくて、アルキルまたはシクロア
ルキルもしくはアルル基の存在のために小さい極
性を有することによつて特徴づけられる本発明の
ヒソスチグミン誘導体は、その抑制作用は低い
が、表から明らかなように、ヒソスチグミンよ
りもきわめて長い抑制活性期間を示す。 以下に本発明の実施例を示すが、実施例は本発
明を限定するものでない。。 薄層クロマトグラフイー（TLC）は、厚さ0.2
mmのアルミニウム板60枚を有するF254タイプ
（Merck）で行なわれた。 UVスペクトル波長はナノメートルで表わさ
れ、その吸収はかつこ内に∈で表されている。 IRスペクトル値はcm-1で表わされる。NMRス
ペクトルは、内部基準としてTMSを使用して、
分光計を用いて60MHzで測定された。δ値は百万
分の１部（p.p.m.）で表される。 質量スペクトルはAEI 12分光計で測定された。 融点は、手動コフラー装置で測定され、また
［α］25 D回転力は、パーキンエルマー253偏光計で
測定された。 実施例 １ トリメチル−１，3a，８−ヘキサヒドロ−１，
２，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］イン
ドール−５（3aS，8aR）プロピルカルバメートの
製法：C3E。ヒソスチグミン550mg（２ｍモル）
およびナトリウムメトキシド108mg（２ｍモル）
が、５から10mmＨｇの真空にされているフラスコ
（50ml）へ仕込まれる。 ついで無水エタノール70mlが、環境温度で攪拌
しながら、２時間にわたつて少量づつ添加され
る。エタノールが除去されたのち、同じ条件で操
作しながらベンゼン50mlを添加し、溶媒が25から
35℃の温度範囲で操作することによつて除去され
る。次にこの残留物に対して、プロピルイソシア
ネート４ｍモルを含むベンゼン溶液50mlが徐々に
添加され、ついで反応混合物が３時間放置され、
必要に応じてベンゼンが添加される。この間にエ
ゼロリンはカルバメートに転化される。ベンゼン
が蒸発されたのち、石油エーテル（20ml）が反応
残留物に添加され、ついで10-3M塩酸10mlが添加
される。この時点で真空が解除され、重炭酸ナト
リウムで予め飽和させたのち、粗反応生成物がジ
エチルエーテルで抽出される。このエーテル溶液
は、0.05N塩酸50mlで急速に抽出される。重炭酸
ナトリウムで飽和された水性酸溶液は、再び、た
だし石油エーテルで抽出され、ついで有機層が水
で反復洗浄されてから硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れる。最終的に溶媒が真空で除去される。必要に
応じて、抽出物は溶離剤としてクロロホルム／メ
タノール（98／２）を使用して、シリカゲルカラ
ムを介してクロマトグラフイー処理されて純粋な
カルバメートを生じ、カルバメートがTLC（クロ
ロホルム／メタノール＝９／１）処理され、沃素
検出を用いてヒソスチグミンのRFに実際上等し
いRFをもつ褐色染色を生ずる。 最後に、この生成物はベンゼンで溶解され、ヘ
プタンが添加され、この溶液が冷却される。残留
物は徐々に結晶して、融点83゜ないし86℃をもつ
結晶を生じる。 メタノールのUVスペクトル：C3E：311（3350）、
253（14200）。 クロロホルムのIRスペクトル：C3E：3450（ｍ）、
3200（ｍ）、2950（ｍ）、1720（ｓ）、1480（ｓ）、
1330（ｍ）、1250（ｓ）、1200（ｓ）、1170（ｍ）、
1120（ｍ）、1110（ｍ）、950（ｍ）。 ジユーテリウム置換クロロホルムのNMRスペク
トル：C3E：1.00（ｔ）、1.20−1.80（ｍ）、1.50
（ｓ）、2.00（ｔ）、2.60（ｓ）、2.90（ｓ）、2.90−
3.50（ｍ）、4.15（ｓ）、4.80−5.20（ｍ）、6.30
（dd）、6.70(d)、6.75（dd）。 質量スペクトル；iC3CE：303（20）、218（100）、
174（45）、161（43）、160（42）。 ［α］25 D−81゜（ｃ＝1.7メタノールで）。 実施例 ２ トリメチル１−１，3a，８−ヘキサヒドロ−
１，２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−
ｂ］インドール−５（3aS，8aR）イソプロピルカ
ルバメートの製造：iC3E：実施例１の手順が反
復される。 メタノールのUVスペクトル；iC3E；30（3300）、
251（14100）。 臭化カリウムのIRスペクトル；iC3E；3200（ｍ）、
2900（ｍ）、1720（ｓ）、1600（ｍ）、1550（ｍ）、
1480（ｍ）、1430（ｍ）、1330（ｍ）、1250（ｓ）、
1200（ｓ）、1160（ｓ）、1110（ｓ）、1030（ｍ）、
930（ｓ）、870（ｍ）。 ジユテリウス置換ベンゼンのNMRスペクトル；
iC3E：0.90(d)、1.30（ｓ）、1.80（ｔ）、2.30（ｓ）
、
2.50（ｔ）、2.55（ｓ）、3.90（ept）、4.50（ｓ）、
4.40−4.70（ｍ）、6.25(d)、7.00(d)、7.05(d)。 質量スペクトル；iC3E：303(10)、218（100）、174
（40）161、（31）、160（33）。 実施例 ３ トリメチル−１，3a，８−ヘキサヒドロ−１，
２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］
インドール−５（3aS，8aR）ｔ−ブチルカルバメ
ートの製法；実施例１の手順が反復される；残留
物がヘプタンから結晶化される：融点69〜73℃。 メタノールのUVスペクトル；tC4E：310（3300）、
253（14000）。 クロロホルムのIRスペクトル；tC3E；3440（ｍ）、
2920（ｍ）、2860（ｍ）、1720（ｓ）、1550（ｍ）、
1480（ｓ）、1420（ｍ）、1330（ｍ）、1250（ｍ）、
1180（ｍ）、1100（ｓ）、950（ｍ）、900（ｓ）。 ジユーテリウム置換ベンゼンのNMRスペクト
ル；tC4E：1.25（ｓ）、1.35（ｓ）、1.80（ｔ）、1.30
（ｓ）、2.45（ｔ）、2.60（ｓ）、3.30（ｓ）、3.95
（ｓ）、6.15(d)、6.65(d)、6.77（dd）、8.75−9.10
（ｍ）。 質量スペクトル；tC4E：317（15）、218（100）、
174、（43）、161（30）、160（36）。 ［α］25 D−71゜（ｃ＝1.5メタノールで）。 実施例 ４ トリメチル−１，3a，８−ヘキサヒドロ−１，
２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］
インドール−５（3aS，8aR）フエニルカルバメー
トの製法；第１例の手順が反復される：残留物が
ヘプタンから結晶化される；融点92〜96℃。 メタノールのUVスペクトル：PhE：284（13000）
クロロホルムのIRスペクトル：PhE：3430
（ｍ）、2920（ｍ）、1740（ｓ）、1600（ｍ）、1520
（ｍ）、1330（ｍ）、1180（ｓ）、1110（ｍ）、900
（ｓ）。 ジユーテリウム置換クロロホルムのNMRスペク
トル；PhE：1.40（ｓ）、1.95（ｔ）、2.55（ｓ）、2.7
0
（ｔ）、2.90（ｓ）、3.40−3.70（ｍ）、4.10（ｓ）、
6.30(d)、6.75(d)、6.90(d)、7.00−7.40（ｍ）。 質量スペクトル：PhE：337（10）、218（100）、174
（46）、162（10）、161（31）、160（38）。 実施例 ５ トリメチル−１，3a，８−ヘキサヒドロ−１，
２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］
インドール−５（3aS，8aR）シクロヘキシルカル
バメートの製法；cC6E；実施例１の手順が反復
される。 メタノールのUVスペクトル：cC6E：308（2800）、
251（11500）。 クロロホルムのIRスペクトル：cC6E：3450（ｍ）、
3200（ｓ）、2930（ｓ）、2850（ｍ）、1730（ｓ）、
1660（ｍ）、1480（ｓ）、1250（ｓ）、1200（ｓ）、
1100（ｍ）。 ジユーテリウム置換クロロホルムのNMRスペク
トル；cC6E：1.15−1.85（ｍ）、1.45（ｓ）、2.00
（ｔ）、2.60（ｔ）、2.80（ｔ）、2.90（ｓ）、3.30−
3.70（ｍ）、4.15（ｓ）、4.50−5.00（ｍ）、6.35(d)
、
6.75（ｓ）、6.85（dd）。 質量スペクトル：cC6E：343（23）、218（100）、
188(10)、175（20）、173（64）、162（17）、161（58
）、
160（56）。 実施例 ６ トリメチル−１，3a8−ヘキサヒドロ−１，
２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］
インドール−５（3aS，8aR）ヘプチルカルバメー
トの製法；C7E；実施例１の手順が反復される。
総ての溶媒が真空蒸発によつて除去されされたと
きに、油状残留物が低温条件でヘプタンから徐々
に結晶化される：融点60−64℃。 メタノールのUVスペクトル：C7E：303（3300）、
253（14200）。 クロロホルムのIRスペクトル：C7E：3460（ｍ）、
2920（ｓ）、1720（ｓ）、1670（ｓ）、1600（ｓ）、
1490（ｓ）、1240（ｓ）、1200（ｓ）、1120（ｍ）、
2860（ｍ）。 ジユーテリウム置換クロロホルムのNMRスペク
トル；C7E：0.90（ｔ）、1.25（ｓ）、1.35（ｓ）、1.8
0
（ｔ）、2.40（ｓ）、2.50（ｔ）、2.69（ｓ）、3.35
（ｑ）、4.00（ｓ）、5.30−5.70（ｍ）、6.20(d)、7.0
0
（ｓ）、7.05（dd）。 実施例 ７ トリメチル−１，3a，８−ヘキサヒドロ−１，
２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］
インドールウンデシルカルバメートの製法
（C11E：実施例１の手順が反復される。溶媒の蒸
発時に油状残留物が残るが、しかし結晶化されな
かつた。 メタノールのUVスペクトル：C11E：305（330）、
251（14150）。 クロロホルムのIRスペクトル：C11E：3450（ｍ）、
2850（ｍ）、1725（ｓ）、1485（ｓ）、1200（ｍ）、
1100（ｍ）、2920（ｍ）。 ジユーテリウム置換NMRスペクトル；C11E：
0.90（ｔ）、1.25（ｓ）、1.40（ｓ）、2.00（ｔ）、2.
50
（ｓ）、2.80（ｔ）、2.90（ｓ）、2.95−3.30（ｍ）、
4.30（ｓ）、5.00−5.30（ｍ）、6.25（dd）、6.65(d)
、
6.75（dd）。 質量スペクトル：C11E：41（31）、219（25）、218
（100）、174（28）、161（24）、160（30）。 実施例 ８ トリメチル−１，3a，８−ヘキサヒドロ−１，
２，３，3a，８，8a−ピロール［２，３−ｂ］
インドール−５−（3aS，8aR）ペンタデシルカル
バメートの製法：C15E：実施例１の手順が反復
されるが、しかし塩酸の代りに硫酸を使用したこ
とが異なる。油状残留物が得られる。 メタノールのUVスペクトル：C15E：303（2760）、
253（11550）。 クロロホルムのIRスペクトル：C15E：3450（ｗ）、
2920（ｓ）、2840（ｍ）、1720（ｓ）、1400（ｓ）、
1200（ｍ）、1100（ｍ）。 四塩化炭素のNMRスペクトル；C15E：0.90
（ｔ）、1.25（ｓ）、1.40（ｓ）、1.90（ｔ）、2.40
（ｓ）、2.35−2.80（ｍ）、2.85（ｓ）、2.85−3.30
（ｍ）、4.05（ｓ）、5.50−5.70（ｍ）、6.15（ｓ）、
6.60（ｓ）、6.50−6.75（ｍ）。 質量スペクトル：C15E：471(3)、218（100）、174
（26）、161（22）、160（23）。 本発明は、若干の特定の実施例をとくに参照し
て説明したが、特許請求の範囲を逸脱することな
く、当業者によつて本発明に対する各種の変更が
なされることは自明である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式 （式中、Ｒは、ｎが１〜19の整数である一般式
    −（CH2）o−CH3の直鎖アルキル、分枝鎖アルキ
    ル、環状アルキルあるいはアリール）で表される
    アセチルコリンエステラーゼ抑制を有するヒソス
    チグミン誘導体。 ２ 下記の一般式 （式中、Ｒは、ｎが１〜19の整数である一般式
    −（CH2）o−CH3の直鎖アルキル、分枝鎖アルキ
    ル、環状アルキルあるいはアリール）で表される
    アセチルコリンエステラーゼ抑制を有するヒソス
    チグミン誘導体を製造する方法であつて、 ａ） ヒソスチグミンが反応性溶媒としてのアル
    キルアルコール中でナトリウムアルコキシド
    NaOX（Ｘはアルキルである）と反応される工
    程、 ｂ） 工程ａ）で得られたエゼロリンが、芳香族
    炭化水素溶媒中で、アルキルイソシアネートＲ
    −Ｎ＝CO（Ｒは前述のアルキルである）と反応
    される工程、 ｃ） 得られたヒソスチグミン誘導体が前記反応
    液から石油エーテルで抽出される工程、 を備えた方法。 ３ Ｘがメチルである請求項２に記載の方法。 ４ 前記芳香族炭化水素溶媒がベンゼンである請
    求項２に記載の方法。 ５ 前記アルキルアルコールがエタノールである
    請求項２に記載の方法。
JP60038994A 1984-03-01 1985-03-01 アセチルコリンエステラーゼ抑制特性を有するヒソスチグミン誘導体およびその製造方法 Granted JPS60208982A (ja)

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