JPH0358352B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0358352B2 JPH0358352B2 JP10469983A JP10469983A JPH0358352B2 JP H0358352 B2 JPH0358352 B2 JP H0358352B2 JP 10469983 A JP10469983 A JP 10469983A JP 10469983 A JP10469983 A JP 10469983A JP H0358352 B2 JPH0358352 B2 JP H0358352B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- rifamycin
- phenothiazine
- type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式〔〕
（式中、R1はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基または、
低級アルコキシ基または、
一般式〔〕
（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
で示される３−ハロゲノリフアマイシンＳと一般
式〔〕 （式中、R4はハロゲン原子、低級アルキル基お
よび低級アルコキシ基である。）で示される０−
アミノチオフエノール誘導体あるいは、一般式
〔〕 （式中、R4は前記に同じ。） で示されるジスルフイド誘導体を、極性有機溶媒
中、好ましくは塩基性物質の存在下に通常０℃〜
40℃付近で反応させ、要すれば更に反応生成物に
常法に沿つて例えば二酸化マンガン等の酸化剤を
作用させる。 ３−ハロゲノリフアマイシンＳ〔〕としては
３−ブロモ、３−クロロ、３−ヨード化合物が挙
げられるが、３−ブロモ化合物が最も好ましい。 ３−ハロゲノリフアマイシンＳ〔〕に対する
Ｏ−アミノチオフエノール誘導体〔〕の使用量
は通常１対１〜1.2モル、またジスルフイド誘導
体〔〕の使用量は通常１対１〜15モルである。 本反応に用いる極性有機溶媒としては、ホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン等が挙げられる。 また塩基性物質としては、弱塩基性物質例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が適当
であり、通常水溶液として反応系に加えられる。 また、上記反応によつて生成した該目的化合物
はカラムクロマトグラフイー例えばシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて単離精製され
る。 次に一般式〔〕で示されるフエノチアジン型
リフアマイシンの中でR1が
式〔〕 （式中、R4はハロゲン原子、低級アルキル基お
よび低級アルコキシ基である。）で示される０−
アミノチオフエノール誘導体あるいは、一般式
〔〕 （式中、R4は前記に同じ。） で示されるジスルフイド誘導体を、極性有機溶媒
中、好ましくは塩基性物質の存在下に通常０℃〜
40℃付近で反応させ、要すれば更に反応生成物に
常法に沿つて例えば二酸化マンガン等の酸化剤を
作用させる。 ３−ハロゲノリフアマイシンＳ〔〕としては
３−ブロモ、３−クロロ、３−ヨード化合物が挙
げられるが、３−ブロモ化合物が最も好ましい。 ３−ハロゲノリフアマイシンＳ〔〕に対する
Ｏ−アミノチオフエノール誘導体〔〕の使用量
は通常１対１〜1.2モル、またジスルフイド誘導
体〔〕の使用量は通常１対１〜15モルである。 本反応に用いる極性有機溶媒としては、ホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、ジオキ
サン等が挙げられる。 また塩基性物質としては、弱塩基性物質例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が適当
であり、通常水溶液として反応系に加えられる。 また、上記反応によつて生成した該目的化合物
はカラムクロマトグラフイー例えばシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて単離精製され
る。 次に一般式〔〕で示されるフエノチアジン型
リフアマイシンの中でR1が
前記Ａ法に従つて製造される式〔１−ａ〕
（式中、R5は低級アルキル基である。）
で示されるフエノチアジン型リフアマイシンに、
一般式〔〕 （式中、R2，R3は前記に同じ。） で示される第２級アミンを例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒中で通常0°〜40℃付
近で10時間から７日間反応させる。 フエノチアジン型リフアマイシン〔−ａ〕に
対する第２級アミン〔Ｖ〕の使用量は通常１対１
〜2.2モルである。 また、上記反応によつて生成した該目的化合物
はカラムクロマトグラフイー例えばシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて単離精製され
る。 〔Ｃ法〕 前記Ａ法（但し一般式〔〕および〔〕で示
される化合物において、夫々R4が水素原子であ
る化合物を用いる）に従つて製造される〔−
ｂ〕〕 で示されるフエノチアジン型リフアマイシンに、
一般式〔〕で示される第２級アミンを前記Ｂ法
と同様の条件下に反応させる。 また、上記反応によつて生成した該目的化合物
はＢ法と同様にして単離精製される。 本発明の化合物〔〕は、以下のとおり、人型
結核菌（H37Rv）に対して極めて強い抗菌活性を
示し、しかも低毒性であることが確認された。 (1) 被検化合物 化合物Ａ……塩素原子置換−フエノチアジン型
リフアマイシン〔一般式〔〕でR1が塩素
原子である化合物〕 化合物Ｂ……メチル置換−フエノチアジン型リ
フアマイシン〔一般式〔〕でR1がメチル
基である化合物〕 化合物Ｃ……メトキシ置換−フエノチアジン型
リフアマイシン〔一般式〔〕でR1がメト
キシ基である化合物〕 化合物Ｄ……ジメチルアミノ置換−フエノチア
ジン型リフアマイシン〔一般式〔〕でR1
がジメチルアミノ基である化合物〕 化合物Ｅ……ピペリジノ置換−フエノチアジン
型リフアマイシン〔一般式〔〕でR1がピ
ペリジノ基である化合物〕 化合物Ｆ……モルホリノ置換−フエノチアジン
型リフアマイシン〔一般式〔〕でR1がモ
ルホリノ基である化合物〕 化合物Ｇ……４−メチル−１−ピペラジニル置
換−フエノチアジン型リフアマイシン〔一般
式〔〕でR1が４−メチル−１−ピペラジ
ニル基である化合物〕 リフアンピシン（対照化合物） リフアジン（対照化合物） (2) 最小発育阻止濃度（MIC） 人型結核菌（H37Rv）をデユボス（Dubos）
培地に２週間培養し、その10倍希釈液の0.1ml
とデユボス（Dubos）倍地を用いて、常法に従
つて液体希釈法によつて（37℃、２週間培養）
被検化合物の最小発育阻止濃度（MIC、μ
ｇ／ml）を調べて、第１表の結果を得た。な
お、被検化合物はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドに溶解して用いた。
一般式〔〕 （式中、R2，R3は前記に同じ。） で示される第２級アミンを例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の極性溶媒中で通常0°〜40℃付
近で10時間から７日間反応させる。 フエノチアジン型リフアマイシン〔−ａ〕に
対する第２級アミン〔Ｖ〕の使用量は通常１対１
〜2.2モルである。 また、上記反応によつて生成した該目的化合物
はカラムクロマトグラフイー例えばシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーによつて単離精製され
る。 〔Ｃ法〕 前記Ａ法（但し一般式〔〕および〔〕で示
される化合物において、夫々R4が水素原子であ
る化合物を用いる）に従つて製造される〔−
ｂ〕〕 で示されるフエノチアジン型リフアマイシンに、
一般式〔〕で示される第２級アミンを前記Ｂ法
と同様の条件下に反応させる。 また、上記反応によつて生成した該目的化合物
はＢ法と同様にして単離精製される。 本発明の化合物〔〕は、以下のとおり、人型
結核菌（H37Rv）に対して極めて強い抗菌活性を
示し、しかも低毒性であることが確認された。 (1) 被検化合物 化合物Ａ……塩素原子置換−フエノチアジン型
リフアマイシン〔一般式〔〕でR1が塩素
原子である化合物〕 化合物Ｂ……メチル置換−フエノチアジン型リ
フアマイシン〔一般式〔〕でR1がメチル
基である化合物〕 化合物Ｃ……メトキシ置換−フエノチアジン型
リフアマイシン〔一般式〔〕でR1がメト
キシ基である化合物〕 化合物Ｄ……ジメチルアミノ置換−フエノチア
ジン型リフアマイシン〔一般式〔〕でR1
がジメチルアミノ基である化合物〕 化合物Ｅ……ピペリジノ置換−フエノチアジン
型リフアマイシン〔一般式〔〕でR1がピ
ペリジノ基である化合物〕 化合物Ｆ……モルホリノ置換−フエノチアジン
型リフアマイシン〔一般式〔〕でR1がモ
ルホリノ基である化合物〕 化合物Ｇ……４−メチル−１−ピペラジニル置
換−フエノチアジン型リフアマイシン〔一般
式〔〕でR1が４−メチル−１−ピペラジ
ニル基である化合物〕 リフアンピシン（対照化合物） リフアジン（対照化合物） (2) 最小発育阻止濃度（MIC） 人型結核菌（H37Rv）をデユボス（Dubos）
培地に２週間培養し、その10倍希釈液の0.1ml
とデユボス（Dubos）倍地を用いて、常法に従
つて液体希釈法によつて（37℃、２週間培養）
被検化合物の最小発育阻止濃度（MIC、μ
ｇ／ml）を調べて、第１表の結果を得た。な
お、被検化合物はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドに溶解して用いた。
主薬（実施例７の化合物） 150ｇ
乳 糖 20〃
タルク 10〃ステアリン酸マグネシウム ３〃
183ｇ
〔操作〕
上記の成分を充分混合し、１カプセル当たり主
薬150mgを含む様にカプセルに充填してカプセル
剤とした。 実施例 ９ （顆粒剤） 〔処法〕 主薬（実施例８の化合物） 30ｇ 乳 糖 40〃 トウモロコシデンプン 19〃ヒドロキシプロピルセルロース １〃 90ｇ 〔操作〕 主薬、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水20
mlに溶解して加え充分に練合した。この練合物を
20メツシユのふるいを通して造粒し乾燥した後整
粒を行つて顆粒剤を得た。 実施例 10 （錠剤） 〔処法〕 主薬（実施例７の化合物） 30.0ｇ 乳 糖 12.0〃 トウモロコシデンプン 8.0〃 結晶セルロース 8.6〃 ヒドロキシプロピルセルロース 0.8〃ステアリン酸マグネシウム 0.6〃 60.0ｇ 〔操作〕 主薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶
セルロースを混合し、これにヒドロキシプロピル
セルロースを水16mlに溶解して加え充分に練合し
た。この練合物を20メツシユのふるいを通して顆
粒状に造粒し乾燥した後、得られた顆粒にステア
リン酸マグネシウムを混合し、一錠300mgに打錠
した。
薬150mgを含む様にカプセルに充填してカプセル
剤とした。 実施例 ９ （顆粒剤） 〔処法〕 主薬（実施例８の化合物） 30ｇ 乳 糖 40〃 トウモロコシデンプン 19〃ヒドロキシプロピルセルロース １〃 90ｇ 〔操作〕 主薬、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロースを水20
mlに溶解して加え充分に練合した。この練合物を
20メツシユのふるいを通して造粒し乾燥した後整
粒を行つて顆粒剤を得た。 実施例 10 （錠剤） 〔処法〕 主薬（実施例７の化合物） 30.0ｇ 乳 糖 12.0〃 トウモロコシデンプン 8.0〃 結晶セルロース 8.6〃 ヒドロキシプロピルセルロース 0.8〃ステアリン酸マグネシウム 0.6〃 60.0ｇ 〔操作〕 主薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶
セルロースを混合し、これにヒドロキシプロピル
セルロースを水16mlに溶解して加え充分に練合し
た。この練合物を20メツシユのふるいを通して顆
粒状に造粒し乾燥した後、得られた顆粒にステア
リン酸マグネシウムを混合し、一錠300mgに打錠
した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 （式中R1はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基または、【式】基である。 但しR2、R3は同一または、異なる低級アルキル
基であるか、または窒素原子と共に異項環基を形
成し、該異項環基は更に置換基を有していてもよ
い。） で示されるフエノチアジン型リフアマイシン。 ２ 一般式〔〕でR1が塩素原子である特許請
求の範囲第１項記載のフエノチアジン型リフアマ
イシン。 ３ 一般式〔〕でR1がメチル基である特許請
求の範囲第１項記載のフエノチアジン型リフアマ
イシン。 ４ 一般式〔〕でR1がメトキシ基である特許
請求の範囲第１項記載のフエノチアジン型リフア
マイシン。 ５ 一般式〔〕でR1がジメチルアミノ基であ
る特許請求の範囲第１項記載のフエノチアジン型
リフアマイシン。 ６ 一般式〔〕でR1がピペリジノ基である特
許請求の範囲第１項記載のフエノチアジン型リフ
アマイシン。 ７ 一般式〔〕でR1がモルホリノ基である特
許請求の範囲第１項記載のフエノチアジン型リフ
アマイシン。 ８ 一般式〔〕でR1が４−メチル−１−ピペ
ラジニル基である特許請求の範囲第１項記載のフ
エノチアジン型リフアマイシン。 ９ 一般式〔〕 （式中R1はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基または、【式】基である。 但しR2、R3は同一または、異なる低級アルキル
基であるか、または窒素原子と共に異項環基を形
成し、該異項環基は更に置換基を有していてもよ
い。） で示されるフエノチアジン型リフアマイシンを有
効成分とする抗結核剤。 １０ 一般式〔〕でR1が塩素原子である特許
請求の範囲第９項記載の抗結核剤。 １１ 一般式〔〕でR1がメチル基である特許
請求の範囲第９項記載の抗結核剤。 １２ 一般式〔〕でR1がメトキシ基である特
許請求の範囲第９項記載の抗結核剤。 １３ 一般式〔〕でR1がジメチルアミノ基で
ある特許請求の範囲第９項記載の抗結核剤。 １４ 一般式〔〕でR1がピペリジノ基である
特許請求の範囲第９項記載の抗結核剤。 １５ 一般式〔〕でR1がモルホリノ基である
特許請求の範囲第９項記載の抗結核剤。 １６ 一般式〔〕でR1が４−メチル−１−ピ
ペラジニル基である特許請求の範囲第９項記載の
抗結核剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10469983A JPS59231092A (ja) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10469983A JPS59231092A (ja) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59231092A JPS59231092A (ja) | 1984-12-25 |
| JPH0358352B2 true JPH0358352B2 (ja) | 1991-09-05 |
Family
ID=14387724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10469983A Granted JPS59231092A (ja) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | フエノチアジン型リフアマイシンおよびその医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59231092A (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1304363C (en) * | 1988-11-01 | 1992-06-30 | Takehiko Yamane | 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same |
| US5981522A (en) * | 1995-09-01 | 1999-11-09 | Kaneka Corporation | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter |
| CA2204007A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Katsuji Yamashita | Remedy for diseases caused by infection with helicobacter |
| ES2237809T3 (es) * | 1997-02-28 | 2005-08-01 | Kaneka Corporation | Medicina curativa para la enfermedad causada por infeccion de helicobacter. |
| MXPA06002088A (es) | 2003-08-22 | 2006-08-11 | Activbiotics Inc | Analogos de rifamicina y usos de los mismos. |
| AU2004298983A1 (en) | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Activbiotics, Inc. | Rifamycin analogs and uses thereof |
| CN1918172B (zh) | 2003-12-23 | 2011-09-14 | 活跃生物工艺学公司 | 利福霉素类似物及其用途 |
| WO2020132483A1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Rifamycin analogs and antibody-drug conjugates thereof |
-
1983
- 1983-06-11 JP JP10469983A patent/JPS59231092A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59231092A (ja) | 1984-12-25 |
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