JPH0358932A

JPH0358932A - 眼内圧低下性９，１１―ジアシルプロスタグランジン

Info

Publication number: JPH0358932A
Application number: JP2201045A
Authority: JP
Inventors: Ming F Chan; ミン　ファイ　チャン; Charles Gluchowski; チャールズ　グルチョースキ; David F Woodward; ディヴィッド　フレデリック　ウッドワード
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1990-07-27
Publication date: 1991-03-14
Also published as: EP0410787A2; AU635294B2; EP0410787A3; IE902722A1; AU5979190A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は眼内圧を低下または維持する方法に関する。よ
り詳しくは本発明は９．１１−ジアシルプロスタグラン
ジンを眼に許容できる担体中に含む組成物の投与を含む
眼内圧を低下または維持する方法および組成物に関する
。

本発明の方法および組成物は緑内障、高い眼内圧に特徴
がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因学
に基づいて、緑内障は原発または続発として分類された
。例えば、成人における原発緑内障、先天性緑内障、は
慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞であるこ
とができる。

続発緑内障は先夜する眼の疾患例えばぶどう膜炎、眼内
腫瘍または拡大白内障に起因する。

原発緑内障の基礎原因はまだ十分に知られていない。高
い眼圧は眼房水流出の閉塞のためである。

慢性開放隅角緑内障において、前眼房およびその解剖構
造は正常に思われるが、しかし眼房水の排出が妨げられ
る。急性および慢性隅角閉塞緑内障において前眼房か浅
く、濾過膜か狭められ、釘形かシュレム管への入口で小
柱綱を閉塞することかできる。瞳孔の拡張は釘形の根を
隅角に対して前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉
塞を生じ、従って急性発作を起こすことかできる。狭い
前眼房隅角をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅角閉塞
緑内障発作の素因を与える。

続発緑内障は後眼房から前眼房中への、従ってシュレム
管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前置の
炎症性疾患は釘形ボンベ中の完全な虹彩後癒着を生ずる
ことにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排出
路を塞ぐことかできる。他の普通の原因は眼内腫瘍、拡
大白内障、中心網膜静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。

すべての型を一緒に考えると、緑内障は４０才を越える
すべての人の約２％に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることかできる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬か伝統
的に緑内障の治療に選ばれる薬物であった。

一定のプロスタグランジンの炭素−■エステルか眼の低
液圧（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ）活性を有することが報
告された。しかし、プロスタグランジン眼低液圧薬は一
般に種々の重さおよび持続の結膜充血、痛み、および異
物感の誘発、並びに一定の眼に有利な担体中の溶解度問
題の提起の不利益に悩まされる。

本発明は薬学的に許容できるビヒクル中に配合された既
知プロスタグランジンの誘導体、およびこれらのプロス
タグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は従来
技術に関して、眼低液圧活性の保持とともに前記の好ま
しくない副作用の低下により有利である。

発明の概要本発明の一観点によれば、９．１１−ジアシルプロスタ
グランジン、式１、の化合物、を眼窩液圧（ｏｃｕｌａｒ　ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｏｎ）の治療に十分な量、眼に適用することを含
む眼窩液圧を治療する方法が提供される。式１中、破線
付結合は単結合あるいはシスまたはトランス配置にある
ことができる二重結合を示し：Ａは−ＯＨまたはその薬
学的に許容できる塩あるいは−ＯＲ。

（式中、Ｒ＋は低級アルキルである）であり；２つのＲ
基は独立に１〜２０個の炭素原子をもつ飽和または不飽
和の非環式炭化水素であるか、あるいはＲは−（ＣＨ２
）、Ｒ２（式中、ｎは０〜ｌＯであり、Ｒ１は脂肪族炭
化水素あるいは芳香族または複素芳香族環である）であ
る。

本発明の他の観点によれば、眼の表面に対する局所適用
のだ袷の眼に許容できる賦形剤中に存在する少くとも１
種の前記９．１１−ジアシルプロスタグランジンを含む
眼窩液圧を低下する眼に許容できる組成物が提供される
。そのような賦形剤は普通の治療法で使用するときに眼
に有害または不適当な作用を有しない。

本発明の他の特徴および利点は例示実施例と一緒に考え
ると発明の詳細な説明から明らかになろう。

一定のプロスタグランジンが、眼に局所的に適用したと
きにヒトおよび他の哺乳動物における眼内圧を低下する
ことが見出された。正確な機構はまだ知られていないけ
れども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して正
常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プロ
スタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば結膜充
血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者および
十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によって
程度か好ましくないから容認できないまての範囲内にあ
る。本発明の一観点によれば、式ｌの化合物を眼に投与
することを含む眼窩液圧を治療する方法が提供される。

さらに、これらのエステルが活性の程度および持続の両
方に関してＰＧＦ、αより有効であることが見出された
。さらに、これらのエステルを含む配合物で処理した動
物はＰＧＦ、αおよびＰＧＦ２α−Ｉ−イソプロビルエ
ステルに対して報告されたものに比較して不利な副作用
、殊に眼の表面の充血の有意な低下を経験する。

前記例示および後記において、波状線結合はアルファ（
α）またはベータ（β）の配置を示す。

炭素５と６の間（Ｃ−５）、炭素１３と１４の間（Ｃ−
１３）　、および炭素１７と１８の間（Ｃ−１７）の結
合上の点線は単結合あるいはシスまたはｌ・ランス配置
にあることができる二重結合を示す。２実線かＣ−５、
Ｃ−１３またはＣ−１７に使用されれば、それはその二
重結合に対する指示配置を示す。位［Ｃ−９、Ｃ−１１
およびＣ−１５に用いたハツチ線はα−配置を示す。β
配置を画こうとすれば実三角線かこれらの３位置のいず
れにも使用されよう。

ＰＧＦ２αの天然に存在する立体化学はＣ−９、Ｃ−１
１およびＣ−１５５位置ヒドロキシル基をα配置で含む
。しかし、本発明の組成物においてＣ−９、Ｃ−１１ま
たはＣ−１５ヒドロキシル基をβ配置にもつプロスタグ
ランジンのエステルもまた意図される。

本発明における使用に適する９、１１−ジアシルプロス
タグランジンは９および１１の位置に種々のアシル置換
基を含むことができる。式１のとおり、いずれのＲ基も
１〜２０個の炭素原子（包括）をもつ脂肪族非環式炭化
水素であることができる。好ましくは各Ｒ基は１〜１０
個の炭素原子をもつ。最も好ましくは各Ｒ基は同一てあ
ってメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ま
たはそれらの異性体形態である。好ましい異性体形態は
イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル
異性体である。

あるいは各Ｒ基は環式成分を含むことができる。

殊にとのＲ基も（ＣＨ２）、Ｒ２（式中、ｎは０〜１０
てあり、Ｒ２は飽和または不飽和、環、好ましくは３〜
７個（包括）の炭素原子をもつ飽和環、あるいは５〜７
個の炭素原子の、複素芳香族環の場合に酸素、窒素また
は硫黄をもつ芳香族または複素芳香族環である）である
ことができる。好ましくはｎは０〜４である。

ここに与えたすべての式において、シクロペンタン環に
対する破線結合はα配置における置換基を示す。シクロ
ペンタン環に対する太い実線結合はβ配置における置換
基を示す。例えばＰＧＦβ化合物はＣ−９位置における
ヒドロキシルがβ配置にあることを除いて前記ＰＧＦα
化合物と同じ構造を有する。また、Ｃ−１５炭素原子に
対するヒドロキシル基の破線結合はα配置を意味し、従
ってＣ−１５におけるヒドロキシル基に対してエビ配置
をもつ化合物は１５βの使用により示され、β配置の指
示がなければ配置はα形態である。

本発明の好ましい化合物は次の構造を有するものである
。

１０この好ましい群内で、最も好ましい化合物は両Ｒ基が同
一であってメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、およびｔ−ブチルであるものである。

Ａが一〇Ｈである場合に酸は塩０−Ｘ“（式中、Ｘ＋は
種々の薬学的に許容できる塩のカチオン成分である）に
転化することができる。薬学的に許容できる塩はそのよ
うな塩を形成できる官能性、殊にこ＼に開示した９、１
１−ジアシルプロスタグランジンのＣ３にカルボン酸基
、をもつこの開示中の任意の化合物に対して製造できる
。薬学的に許容できる塩は親化合物の活性を保持し、そ
れが投与される患者に、それが投与される関係で、有害
または好ましくない作用を与えない任意の塩である。

酸の薬学的に許容できる塩は有機または無機塩基から誘
導することができる。そのような塩は一価または多価イ
オンであることができる。殊に重要なものは無機イオン
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムお
よび亜鉛である。有機アンモニウム塩はアミン例えばモ
ノ−ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノール
アミン類で形成することができる。塩はまたカフェイン
、トロメタミンおよび類似の分子で形成することができ
る。

他の観点において、本発明は眼内圧を低下するために眼
に局所適用できる組成物に関する。この組成物はその中
に１種またはそれ以上の前記９゜ｌｌ−ジアシルプロス
タグランジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られ
ているように種々の眼に許容できる担体を含むことがで
きる。適用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所配
合物中で局所であろう。そのような担体は塩類液および
（または）洗浄剤からなり、薬学的に必要または有利な
アジュバント並びに有効量の眼内圧低下剤を含むことが
できる。

本発明の好ましい態様によれば、担体はポリソルベー）
８０−１０ｍＭ）リスを約０．０５〜１．０重量％の範
囲内で、好ましくは約０．１％を有する溶液を含み、そ
れは液体点眼剤の形態の投与に殊に適する。この担体は
さらに薬学的に有利なアジュバント例えば保存剤、抗生
／抗真菌物質、ｐＨ緩衝剤または滲透圧平衡剤を含むこ
とができる。本発明の好ましい態様において眼内圧低下
剤はＰＧＦ、αの誘導体、好ましくはＰＧＦ、αの９゜
１１−ジアセチル、９．１１−ジイソブチリル、９．１
１−ジイソバレリルまたは９，１１−ジピバロイル誘導
体の１つまたは組合せを含む。

プロスタグランジン誘導体の最適濃度は種々の因子例え
ば適用の所望頻度および作用の持続、不利な副作用のレ
ベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の関
数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる担
体に関して重量で約０．０００１〜１％、好ましくは０
．００１〜０．１％の範囲内に意図される。

次の実施例は本発明の範囲の例示のために示され、それ
を限定するためではない。温度はすべて摂氏度である。

実施例ｌＰＧＦ２α１５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの
製造ＰＧＦｚｚ（６９，６ｍｇ１０．１９７ミリモル）およ
び１−ブタンホウ酸（２２ｍｇ、０．２２ミリモル）を
ジクロロメタン（１ｍｌ）中でアルゴン下に２０分間加
熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を２時間高
真空下に保持した。

先行段階の残留物を乾燥ジクロロメタン（０，５ｍｆ）
中に吸収させ、０°に冷却した。２．６−ルチジン（６
９μＡ、０．５９ミリモル）およびｔ−ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホナート（１１３μｍ、
０．４９ミリモル）をかくはんしながら加えた。水浴を
除き、溶液を２５゜で２時間かくはんした。２，６−ル
チジンおよびｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホナートの新バッチを加え、さらに５時間かく
はんを続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。

有機層を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、減圧で濃
縮した。残留油状物質をメタノール（１ｍｊ？）中に溶
解し、２５°で２時間かくはんした。溶媒を蒸発させる
と粗ＰＧＦ、α１５−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルが得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａ）　：
δ０．０１（３ｆｌ、　ｓ）、　０．０２（３Ｎ、　ｓ
）、　０．８６（１２）１．アンダニースシグナルを有
する大−重線）、　１．２−２．４（２０Ｈ，、ｍ）、
　３．９７（１Ｎ、変形三重線、　Ｊ＝４　Ｈｚ）。

４．０５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．２　Ｈｚ）、　４．１
９（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５．３−５．４
（２１ｍ）、　５．４０および５．５２ｐｐｍ（２Ｈ，
ＡＢＸ、　Ｊ＝１５．４．８．４および５，９　ｆｌｚ
）。

実施例２９．１１−ジアセチルＰＧＦ、αの製造実施例１で製造
された粗シリルエーテルにＯ。

でピリジン（０，７５ｍ！り、無水酢酸（９９μＡ、０
．８９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（
２■、０．１６ミリモル）を加えた。溶液を０°で３時
間かくはんした。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エ
チル中に吸収させた。有機相を１０％クエン酸およびブ
ラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮すると淡黄色油状物質が得られた。シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤として０．５％酢酸を有するヘキ
サン中の３０％酢酸エチル）により精製すると９．１１
−ジアセチルＰＧＦ、α１５−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルが得られた。

ジアセチルシリルエーテル（８０■、０．１４４ミリモ
ル）を８０％水性酢酸（１ｍｊ７）中で２５゜で１４時
間激しくかくはんした。溶媒を真空で蒸発させて無色油
状物質を残し、それをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、０．５％酢酸を有するヘキサン中の３５〜４０
％酢酸エチル）により精製すると９，１１−ジ−アセチ
ルＰＧＦ、αが得られた。

スペクトルデータ： ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　：
６０．８５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６　Ｈｚ）、　１．２−
２Ｊ（１２Ｈ，ｍ）。

２．０Ｉ（３Ｈ，ｓ）、　２．０６（３１（、ｓ）、　
２ＪＯ（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｊ　Ｈｚ）、　２．４５−
２．６（２）１．　ｍ）、　４．１５（ＬＨ，Ｑ、　Ｊ
＝６１１ｚ）、　４．８９（ＬＨ，ｄｔ、　Ｊ＝８．４
．５　Ｈｚ）、　５．１０（Ｉｌｌ、　　ｔ、　　Ｊ＝
４．５　Ｈｚ）、　　５．１−５．４（２）１．タイト
ＡＢ）　。

５．５２および５．６ｐｐｍ　（２Ｈ，八〇Ｘ　Ｊ＝１
５．７．７および５．８　ｆｌｚ）。

’ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ（：１３）　’
δＨ，９６，２１，０６，２１，１７，２２，５６，２
４，４１，２４，４Ｂ。

２４．９６．２６．２２．３１．６７、３２．９０．３
６．８５．３８．８８゜４７．８９．５１．９１．７２
．２６．７４．０５．７７．８５，１２７．９８゜１２
９．８８，１２９．９３．　Ｈ５，３８，１７０，５３
，１７０，８５，および１７７、５５９ＰｍａＩＲ（フィルム）：　２４００−３６００．　２９３０
．２８６０．　１？１０゜１４３０、１３７０．１２５
０．１０４０．１０２５．　９７０．　９１５および７
３５　ｃｌ’ ＭＳ　（Ｅｌ、１５−トリメチルシリルエーテルメチル
エステル）　　：　　ｍ／ｚ　５２４（１，４，Ｍ”）
。

３９３（２６）、３３３（１００）、３３２（１７）、
３１４（１２）。

１９９（１３）、　１１７（１３）、　７５（１５）お
よび７３（３３）。

実施例３９．１１−ジイソブチリルＰＧＦ２αの製造実施例１に
おいて製造された粗シリルエーテルに０８でピリジン（
０，７ｍＩり、イソ酪酸無水物（１３５μ！、０．８１
ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２■、
０．０２ミリモル）を加えた。溶液を２５°で１６時間
かくはんした。

溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル中に吸収させ
た。有機相を１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると淡黄色油
状物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
１０２．２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製する
と９．１１−ジイソブチリルＰＧＦ２α１５−１−ブチ
ルジメチルシリルエーテルが得られた。

ジイソブチリルシリルエーテル（８９■、０．１２８ミ
リモル）を８０％水性酢酸（０，３ｍ！り中で２５゜で
１８時間激しくかくはんした。溶媒を真空で蒸発させる
と無色油状物質が残り、それをカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると９．１１−ジイソブチリルＰＧＦ２
αが得られた。

スペクトルデータＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１２ｚ）δ０，８
５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６　Ｈｚ）、　１．１１（６Ｈ，
ｄｄ、　Ｊ＝２．８゜７．１　　Ｈｚ）、　　１．１６
（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７　）１ｚ）、１．２−２．３（
１８Ｈ。

ｍ）、　　２．４−２．６（２Ｈ，ｍ）、　　２．２９
（２１（、ｔ、　　Ｊ＝６．５　Ｈｚ）４、１６（１）
１．変形ｑ、　Ｊ＝４　Ｈｚ）、　４．９２（ＩＮ、　
ｄｄｄ。

Ｊ＝４．７．５および９Ｈｚ）、　５゜１３（ＩＩ−１
，ｔ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５．３−５．４５（２Ｈ
，タイトＡＢ）および５，５５５、６５ｐｐｍ（２Ｈ，
タイトＡＢ）。

１″’ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５ＭＨｚ、　Ｃ’ＤＣｆｆｉ　
、）：δ１３．９８．１８．７６、１８．８７．２２．
５５．２４．４２．２４．９５゜２６．１６．３１．６
７、３２．８０゜３３．８６．３４．２２．３Ｇ、８９
゜３９．０５．４８．３２．５２．２７．７２．２１．
７３．７４，１２７．９６゜１２９、．８９．　１２９
．９４．　１３４．９７．　１７６．３４．　１７６．
８４および　＋７７．２７ｐＩ）ｍ　０ＩＲ（フィルム’）：　２４００−３６００．２９６０
．２９２０．２８６０゜１７１０、１４５５．１３８２
．１３３２．１２９０．１２５０．１１９０゜１１５０
、１０７０．　ＩＱＩｏ、　　９６５．　９１５．　８
４５および７３０ｃｍ−’ ＭＳ　（Ｅ　１．　１５−　トリメチルシリルエーテル
メチルエステル）　　：　　ｍ／ｚ　５８１（１，Ｍ”
）、　４２１（１７）。

３３４（２５＞、　３３：３（１００）、　３３２（１
２）、　　１９９（１３）、　　１４５（１２＞、　７
５（１６）、　７３（３７）および７１（２３）。

実施例４９．１１−ジイソバレリルＰ　Ｇ　Ｆ　２αの製造実施
例１により製造された粗シリルエーテル（５２，５ｍｇ
、０．１１２ミリモル）に０°でピリジン（０，７ｍｅ
）　、塩化イソバレリル＜３４μｊ２゜０．２８ミリモ
ル）および４−ジメチルアミノピリジン（１，２１ｍｇ
、　０．０１ミリモル）を加えた。溶液を０°で６時間
かくはんした。次いで溶媒を真空で除去し、残留物を酢
酸エチル＜５　　＋＋＋４り中に吸収させた。有機相を
水２ｘ５ｍｊ！、次にブラインで洗浄し、次いで無水硫
酸す）　ＩＪウム上で乾煙し、減圧で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると９，１１−シ
イソバＬ／　＋Ｊ　Ｊｌ／ＰＧＦ２α１５−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルが得られた。

前記の製造されたジイソバレラートシリルエーテルバッ
チを合わせて８０％水性酢酸（１ｍＩｌ）中で２５°で
１６時間激しくかくはんした。溶媒を真空で蒸発させ、
酢酸エチル５　ｍｌ中に吸収させた。次いで酢酸エチル
溶液を水２Ｘ７ｍｊ？、次いてブライン７　ｍｊ？て洗
浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮すると粗ジイソバレリル誘導体か得られた。それを逆
相薄層クロマトグラフィー（７：　Ｉ　ＣＨｚｌｚ　、
ＭｅＯＨニア　：　３　ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ）により精製
すると９，１１−ジイソバレリルＰＧＦ２αが得られた
。

スペクトルデータ：ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｆ（Ｚ、　ＣＤＣｌ　３）　：
δ０．８７（３Ｈ，部分遮蔽ｔ、　Ｊ＝６　）１ｚ）、
　０．９３（６Ｈｄ。

Ｊ＝６．５　Ｈｚ）、　０．９７（６８，ｄ、　Ｊ＝６
．５　Ｈｚ）、　１．２−２．３５（２０）１　ｍ＞、
　２．３１（２１（、ｔ、　Ｊ＝５．２　Ｈｚ）、２．
５−２．６（２Ｈ，ｍ）、　４．２２（ＩＨ，ｍ）、−
４，９６（ＩＨ，ｍ）。

５．１９（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝４．９　Ｈｚ）、　５．３
−５．５（２Ｈ，ｒｎ）。

５、５５−５．６５ｐｐｍ（２Ｈ，タイトＡＢ）。

”ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：δ１４．
０２．　２２Ｊ５．　２２．５７．　２４．３７．　２
４．４６．　２５．０１゜２５．５３．　２５．７７、
　２５．８９．　２６．０９．　３１．６８．　３２，
６９゜３６．９８．　３９．２１．　４３．４７．　４
３．６９．　４８．２９．　５２．１３゜７２．２６．
　７３．８１．　７７．２１．　７７．５４，１２７．
９８，１２９．８３゜１２９．９１．　１３４゜７４．
　１７２．５４．　１７２．８４および１７６．６８ｐ
ｐｍ　。

ＭＳ　（Ｅ　１．１５−　）　リメチルシリルエーテル
メチルエステル）　　：　　ｍ／ｚ　　６０Ｂ（０，７
Ｍ”）４３５（１１）、　４２３（１１）、　３３４（
２０＞、　３３３（７６）。

３３２（１４Ｌ　３１９（１８）、　３１４（１０）、
　１９９（１８＞。

１６７（２２）、　１５９（１９）、　１４９（５３）
、　１２９（１６）。

１１３（１１）、　　９９（１３）、　　９０１１）、
　　８５（４１）。

８３（１７）、　　８１（２１）、　　７７（：３１）
、　　７５（３５）。

７４（１３）、　　７３（８０）、　　７１（３７）、
　　７０（１６）。

６９（２９）、　　５ｇ（１０）、　　５７（１００）
、　５６（１１）および５５（３１）。

当業者により理解されるように、前記操作を改変して本
発明のすべての９．１１−デアシルＰＧＦ、α化合物を
製造することができる。

実施例５ウサギにおける眼内圧低下効果実施例１〜４の操作により製造された実験量の示した９
、１１−ジアシルプロスタグランジンを次のように試験
した。生じた９、１１−ジアシルＰＧＦ２αをポリソル
ベート担体に、各エステルの０．０１％、０．１％また
は１％溶液を生ずる量加えた。８匹の実験ウサギの群を
、眼の表面に各溶液約１滴を投与することにより処理し
、眼内圧を圧平ニューマドツメトリー（ａｐｐｌａｎａ
ｔｉｏｎｐｎｅｕｍａ１０ｎｏｍｅｔｒｙ）　［：ジギ
ラブ（Ｄｉｇｉｌａｂ）により製造されたモデル３０Ｒ
Ｔ］により、投与のときおよびその後２．３．４．６．
８、または１０時間の間隔で測定した。次のデータが得
られた。

本発明はゴ定の好ましい態様について記載されているけ
れども、当業者に明らかな他の態様もまた本発明の範囲
内にある。これらの態様は発明の例示のために示され、
発明を限定するためてはない。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）眼の高液圧を治療する方法であって、化合物：▲
数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、破線付結合は単結合あるいはシスまたはトラン
ス配置にあることができる二重結合を示し；Ａは−ＯＨ
、またはその薬学的許容できる塩あるいは、−ＯＲ＿１
（式中、Ｒ＿１は低級アルキルである）であり；２つの
Ｒ基は独立に１〜２０個の炭素原子をもつ飽和または不
飽和の非環式炭化水素であるか、あるいはＲは −（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿２（式中、ｎは０〜１０であり
、Ｒ＿２は脂肪族炭化水素環、芳香族または複素芳香族
環である）である〕を眼の高液圧の治療に十分な量、眼に許容できる賦形剤
中で眼に適用することを含む方法。
（２）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、請
求項（１）記載の方法。
（３）Ｃ−５およびＣ−１３結合がそれぞれシスおよび
トランス二重結合であり、Ｃ−１７結合が単結合であり
、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５置換基がα配置にあ
り、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（２）記載の方法。
（４）Ｒ基がメチルであり、化合物がジアセチル化合物
である、請求項（３）記載の方法。
（５）Ｒ基が−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、化合物が
ジイソブチリル化合物である、請求項（３）記載の方法
。
（６）Ｒ基が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、
化合物がジイソバレリル化合物である、請求項（３）記
載の方法。
（７）Ｒ基が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３であり、化合物がジ
ピバロイル化合物である、請求項（３）記載の方法。
（８）Ｃ−５およびＣ−１７がシス二重結合であり、Ｃ
−１３がトランス二重結合であり、Ｃ−９、Ｃ−１１お
よびＣ−１５における置換基がα配置にあり、化合物が
次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
（９）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、請
求項（８）記載の方法。
（１０）Ｃ−５およびＣ−１７結合が単結合であり、Ｃ
−１３結合がトランス二重結合であり、Ｃ−９、Ｃ−１
１およびＣ−１５における置換基がα配置にあり、化合
物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
（１１）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
請求項（１０）記載の方法。
（１２）眼に許容できる賦形剤および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、破線付結合は単結合あるいはシスまたはトラン
ス配置にあることができる二重結合を示し；Ａは−ＯＨ
、またはその薬学的に許容できる塩あるいは−ＯＲ＿１
（式中、Ｒ＿１は低級アルキルである）であり；２つの
Ｒ基は独立に１〜２０個の炭素原子をもつ飽和または不
飽和の非環式炭化水素であるか、またはＲは −（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿２（式中、ｎは０〜１０であり
、Ｒ＿２は脂肪族炭化水素環、芳香族または複素芳香族
環である）である〕の少なくとも１種の化合物を含む、眼の高液圧を低下す
るための眼に許容できる組成物。
（１３）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
請求項（１２）記載の組成物。
（１４）Ｃ−５およびＣ−１３結合がそれぞれシスおよ
びトランス二重結合であり、Ｃ−１７結合が単結合であ
り、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５における置換基が
α配置にあり、化合物が次式、▲数式、化学式、表等が
あります▼ を有する、請求項（１３）記載の化合物。
（１５）Ｒ基がメチルであり、化合物がジアセチル化合
物である、請求項（１４）記載の組成物。
（１６）Ｒ基が−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２である、請求項
（１４）記載の組成物。
（１７）Ｒ基が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿２）＿２であり
、化合物がジイソバレリル化合物である、請求項（１４
）記載の組成物。
（１８）Ｒ基が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３であり、化合物が
ジピバロイル化合物である、請求項（１４）記載の組成
物。
（１９）Ｃ−５およびＣ−１７結合がシス二重結合であ
り、Ｃ−１３結合がトランス二重結合であり、基がα配
置にあり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１２）記載の組成物。
（２０）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
請求項（１９）記載の組成物。
（２１）Ｃ−５結合およびＣ−１７結合が単結合であり
、Ｃ−１３結合がトランス二重結合であり、Ｃ−９、Ｃ
−１１およびＣ−１５における置換基がα配置にあり、
化合物が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１２）記載の組成物。
（２２）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
請求項（２１）記載の組成物。