JPH036127B2

JPH036127B2 -

Info

Publication number: JPH036127B2
Application number: JP63176940A
Authority: JP
Inventors: Ryoji Noyori; Masaaki Suzuki; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1988-07-18
Publication date: 1991-01-29
Also published as: JPS6445331A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は隣接置換ケトン類の製造法に関する。
更に詳細には、本発明はα，β−不飽和カルボニ
ル化合物にトリ炭化水素ホスフインの存在下、有
機銅化合物を反応させて該α，β−不飽和カルボ
ニル化合物のβ位に有機基を導入し、引き続い
て、該反応において生じるエノレートをルイス酸
の存在下にアルデヒド類で捕捉することにより、
α，β−不飽和カルボニル化合物のα位に、更に
種々の有機基を導入して医薬品、農薬、香料とし
て、あるいはこれらの中間体として有用な隣接置
換ケトン類を高収率で有利に製造する方法に関す
る。従来、α，β−不飽和カルボニル化合物に有機
銅化合物を反応させて、α，β−不飽和カルボニ
ル化合物のβ位に有機基を導入する方法として以
下の如き方法が知られている。すなわち、 (1) R₂CuLi（Ｒは１価の有機基）で表わされる如
きホモcuprateを用いる方法（ジエー・エフ・
ノーマンら，シンセシス，63（1972））。 (2) （CH₃）₂ CuLiなどのR₂CuLiで表わされるホ
モcuprateとトリ有機ホスフインの錯体を用い
る方法（エツチ・オー・ハウスら，ジヤーナ
ル・オブ・オルガニツク・ケミストリー，33，
949（1968））。 (3) ｎ−C₃HC≡CCun−C₄H₉LiなどのRR′CuLi
（Ｒ，R″は異なる１価の有機基）で表わされる
混合cuprateを用いる方法（イー・ジエー・コ
ーリーら，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテイー，94，7210（1972））。 (4) Ph SCuRLi，PhOCuRLi，tBuOCuRLiの如
きcuprateを用いる方法（ジエー・エツチ・ポ
ズナーら，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテイー，95，7788（1973））等が
知られている。しかしながら、これらの方法において、(1)の方
法で好適な収率を得るためには過剰のcuprateを
用いなければならない点、(2)の方法では１当量の
アルキルリチウムの損失がある点、(3)，(4)の方法
では反応の再現性が乏しく、収率が低い点等の欠
点があり、これらの方法のいずれも工業的に満足
すべきものではない。また、α，β−不飽和カルボニル化合物に有機
銅化合物を反応させ、次いで該反応によつて生じ
たエノレートを種々の反応剤で捕捉することによ
つて、α，β−不飽和カルボニル化合物のα位、
β位に置換基を有するケトン類を得る方法として
は以下の如き方法が知られている。すなわち、 (5) R₂CuLiで表わされる如きホモcuprateを反応
させ、次いで生じるエノレートを１度シリル化
剤で捕捉し、これをふたたびリチウムアミド等
の塩基でエノレートとし、次いでハロゲン化ア
ルキルを反応させてエノレートを捕捉して得る
方法（ジエー・エツチ・フリードら，ジヤーナ
ル・オブ・オルガニツク・ケミストリー，39，
2506（1974））。 (6) R₂CuLiあるいはRR′CuLiで表わされる如き
ホモcuprateあるいは混合cuprateを反応させ、
次いで生じるエノレートをハロゲン化アルキル
で直接捕捉する方法（ジエー・エツチ・ポズナ
ーら，ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエテイー，97，107，（1975））。 (7) R₂CuLiで表わされる如きホモcuprateとトリ
有機ホスフインの錯体を反応させ、次いで生じ
るエノレートをホルムアルデヒドで直接捕捉す
る方法（ジエー・ストークら，ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー，
97，6260（1975））。 (8) R₂CuLiで表わされる如きホモcuprateとトリ
有機ホスフインとの錯体を反応させ、次いで生
じるエノレートを酸クロライドで捕捉する方法
（エス・クロズミら，テトラヘドロンレターズ，
1535（1975））等が知られている。しかしながらこれらの方法はいずれも収率が低
く、またエノレートの系が非常に複雑で続く捕捉
反応に大きな制限があるなどの欠点を有してお
り、工業的に満足すべき方法とは言えない。本発明者らは、上記諸方法の欠点を克服し、
α，β−不飽和カルボニル化合物に、高収率でし
かも有利に有機銅化合物を共役付加させ、更に該
反応によつて生じるエノレートを効率よく捕捉し
て、高収率で医薬、農薬、香料あるいはこれらの
中間体として有用な隣接置換ケトン類を得る方法
を見い出すべく鋭意研究した結果、第１銅塩と有
機リチウムとが等モル量反応して得られるR_ACu
（R_Aは保護された水酸基を有していてもよい炭素
数１〜20のアルキル又はアルケニル）で表わされ
る有機銅化合物を、３価のリン化合物の存在下
に、α，β−不飽和カルボニル化合物に共役付加
せしめれば、α，β−不飽和カルボニル化合物の
β位に高収率で有機基を導入し得、更に該反応に
よつて生じるエノレートに、ルイス酸の存在下、
アルデヒド類を反応せしめることによつて、α，
β−不飽和カルボニル化合物のα位、β位に種々
の有機基を有する隣接置換ケトン類を高収率で、
しかも有利に製造し得ることを見出し本発明に到
達したものである。すなわち本発明は、下記式［］〔式中、Ｑは水素原子又は保護された水酸基、
R₂′，R₄′は同一又は異なり、水素原子又は低級ア
ルキル基を表わす。〕で表わされるα，β−不飽和カルボニル化合物
に、非プロトン性不活性有機媒体中でトリ炭化水
素ホスフインの存在下、下記式［］ R_ACu ……［］〔式中、R_Aは保護された水酸基を有していて
もよい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニルを
表わす。〕で表わされる有機銅化合物を反応せしめ、次いで
ルイス酸の存在下に、更に下記式［］ R_CCHO ……［］〔式中、R_Cは水素原子又は炭素数１〜20の保
護されている水酸基又はカルボキシル基を有して
いてもよい炭化水素基を表わす。〕で表わされるアルデヒド類を反応せしめることを
特徴とする下記式［］〔式中、R₂′，R₄′，R_A，R_C及びＱは上記定義
に同じ。〕で表わされる隣接置換ケトン類の製造法である。本発明において原料として用いられるα，β−
不飽和カルボニル化合物は前記式［］で表わさ
れる２−シクロペンテノン類であるが、前記式
［］中Ｑは水素原子又は保護された水酸基、
R₂′，R₄′は同一もしくは異なり、水素原子又は
（好ましくはC₁〜C₄）低級アルキル基を表わす。
Ｑで表わされる保護された水酸基の例としてはト
リ（C₁〜C₇）炭化水素シリルオキシ基又は１−
アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキルオキシ基が
挙げられる。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基のようなトリ（C₁〜C₄）アルキルシリル、
ジフエニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニル
シリル基のようなジフエニル（C₁〜C₄）アルキ
ルシリル、フエニルジメチルシリルのようなフエ
ニルジ（C₁〜C₄）アルキルシリル又はトリベン
ジルシリル基などを好ましいものとして挙げるこ
とができる。これらのうち、ｔ−ブチルジメチル
シリル基が特に好ましい。１−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキル基と
しては、例えば、メトキシメチル、１−エトキシ
エチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−
エトキシ−１−メチルエチル、（２−メトキシエ
トキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テ
トラヒドロピラニル又は２−テトラヒドロフラニ
ルを挙げることができる。これらのうち、２−テ
トラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニ
ル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メ
チルエチル又は（２−メトキシエトキシ）メチル
が特に好ましい。 R₂′，R₄′で表わされる低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はｔ−ブチ
ル基が挙げられる。かかる化合物の典型的な例としては、例えば下
記の化合物が挙げられる。シクロペント−２−エン−１−オン、３，４−
ジメチルシクロペント−２−エン−１−オン、
３，４，４−トリメチルシクロペント−２−エン
−１−オン、２−メチルシクロペント−２−エン
−１−オン、３−メチルシクロペント−２−エン
−１−オン、４−メチルシクロペント−２−エン
−１−オン、３−イソプロピルシクロペント−２
−エン−１−オン、２，３，４−トリメチルシク
ロペント−２−エン−１−オン、４−イソプロピ
ル−２，３−ジメチルシクロペント−２−エン−
１−オン、３−エチル−２−メチルシクロペント
−２−エン−１−オン、２，３−ジメチルシクロ
ペント−２−エン−１−オン、３−メチル−２−
アミルシクロペント−２−エン−１−オン、１(8)
−ヒドロインデン−２−オン、８(9)−ヒドロイン
デン−１−オン、２−ヒドロインデン−１−オ
ン、４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−シクロペ
ント−２−エン−１−オンなどの化合物である。本発明においては、上述したα，β−不飽和カ
ルボニル化合物に、非プロトン性不活性有機媒体
中でトリ炭化水素ホスフインの存在下、下記式［］ R_A−Cu ……［］〔式中、R_Aは保護された水酸基を有していて
もよい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニルを
表わす。〕で表わされる有機銅化合物を反応せしめる。本発明で用いられる有機銅化合物を示す上記式
［］におけるR_Aは保護された水酸基を有してい
てもよい炭素数１〜20のアルキル又はアルケニル
であり、R_Aの炭素数１〜20のアルキル又はアル
ケニルとしては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル基の
如きアルキルもしくはビニル、１−プロペニル、
１−ブテニル、１−ヘキセニル、１−オクテニ
ル、１−デセニル基の如きアルケニルが挙げら
れ、これらのアルキル又はアルケニルには保護さ
れた水酸基や炭素数１〜４の低級アルキル基を置
換基として有いていてもよい。かかる保護された
水酸基としてはＱに対して例示した基と同様の基
が好ましく挙げられる。このような有機銅化合物は、対応する有機リチ
ウム化合物と第１銅塩とを等モル量用いて、有機
リチウム化合物あるいは第１銅塩に対して２倍モ
ル量の３価のリン化合物の存在下に、該有機リチ
ウム化合物と該第１銅塩とを非プロトン性不活性
有機媒体中で反応せしめることによつて容易に製
造される。従つて、本発明の如く前述したα，β−不飽和
カルボニル化合物に、非プロトン性不活性有機媒
体中でトリ炭化水素ホスフインの存在下、前記式
［］で表わされる有機銅化合物を反応せしめる
には、上記した如く、対応する有機リチウム化合
物と第１銅塩とを、トル炭化水素ホフリンの存在
下に反応させて有機銅化合物を製造し、この反応
系内に出発原料であるα，β−不飽和カルボニル
化合物を添加せしめればよい。ここで用いられる有機リチウム化合物として
は、以下の如き化合物を挙げることができる。すなわち、例えばメチルリチウム、エチルリチ
ウム、ｎ−プロピルリチウム、iso−プロピルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ
ム、ｎ−ペンチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウ
ム、シクロヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチ
ウム、ｎ−オクチルリチウム、ｎ−ノニルリチウ
ムの如きアルキルリチウム類、ビニルリチウム、
１−リチオ−プロプ−シス−１−ｒン、１−リチ
オ−プロプ−トランス−１−エン、１−リチオ−
オクト−シス−５−エン、１−リチオ−オクト−
トランス−５−エン、１−リチオ−オクト−シス
−１−エン、１−リチオ−オクト−トランス−１
−エンの如きアルケニルリチウム類、１−リチオ
−３−テトラヒドロピラニロキシ−オクタン、１
−リチオ−ビス（３，７−テトラヒドロピラニロ
キシ）−オクタンの如きアルコキシアルキルリチ
ウム類、１−リチオ−３−テトラヒドロピラニロ
キシ−オクト−トランス−１−エン、１−リチオ
−ビス（３，７−テトラヒドロピラニロキシ）−
オクト−トランス−１−エン、１−リチオ−３−
テトラヒドロピラニロキシ−オクト−トランス−
１−シス−５−ジエンの如きアルコキシアルケニ
ルリチウム類、１−リチオ−３−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−オクト−トランス−１−エンの如
きシロキシアルケニルリチウム類などである。また第１銅塩としては、塩化第１銅、臭化第１
銅、ヨウ化第１銅、シアン化第１銅が好ましく用
いられる。かかる第１銅塩を実際に使用する際の使用割合
は上記有機リチウム化合物に対して、0.6〜1.5当
量、好ましくは0.9〜1.2当量である。またトリ炭化水素ホスフインとしては、トリエ
チルホスフイン、トリｎ−ブチルホスフイン等の
トリアルキルホスフイン、トリフエニルホスフイ
ン等のトリアリールホスフイン等があげられ、特
にトリｎ−ブチルホスフインが好ましく用いられ
る。かかるトリ炭化水素ホスフインの実際の使用量
は上記有機リチウム化合物に対して１〜３当量、
好ましくは1.9〜2.2当量である。非プロトン性不活性有機媒体としては例えば、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン
の如き飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエー
テルの如きエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチ
ルホスホリツクトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピ
ロリドンの如きいわゆる非プロトン性極性溶媒等
である。また、これらの混合溶媒であつてもよ
い。このような有機リチウム化合物と第１銅塩及び
トリ炭化水素ホスフインから有機銅化合物を製造
するには例えば次のようにして行なう。非プロトン性不活性有機媒体中で、有機リチウ
ム化合物と第１銅塩とを、窒素又はアルゴン雰囲
気下で、トリ炭化水素ホスフインの存在下に室温
〜−100℃、好ましくは−40℃〜−78℃で数時間
反応せしめることにより行なわれる。かくして前記式［］で表わされる有機銅化合
物が生成し、この有機銅化合物はトリ炭化水素ホ
スフインと錯体を形成している。この反応系内に
α，β−不飽和カルボニル化合物を添加すること
によつて、本発明の隣接置換ケトン類の製造が開
始される。有機銅化合物の錯体とα，β−不飽和カルボニ
ル化合物とは化学量論的には等モル反応を行なう
が、通常有機銅化合物に対して0.5〜２当量、好
ましくは0.8〜1.2当量の割合でα，β−不飽和カ
ルボニル化合物を用にる。反応は窒素、アルゴン
等の雰囲気下で、室温〜−100℃、好ましふは５
℃〜−78℃で数時間行なうことにより進行する。かくしてα，β−不飽和カルボニル化合物のβ
位に置換基が導入される。上記反応後に系内には
エノレートが精製しているが、このエノレート
を、ルイス酸の存在下、直接アルデヒド類で捕捉
することによつてα，β−不飽和カルボニル化合
物のα位、β位に有機基が導入された隣接置換ケ
トン類が製造される。すなわち、本発明の製造方法は次の実施態様に
より完結される。前記式［］で表わされるα，
β−不飽和カルボニル化合物に、非プロトン性不
活性有機媒体中で、トリ炭化水素ホスフインの存
在下、前記式［］で表わされる有機銅化合物を
反応せしめ、次いでルイス酸の存在下に更に下記
式［］ R_CCHO ……［］〔式中、R_Cは水素原子又は保護されている水
酸基又はカルボキシル基を有してしてもよい炭素
数１〜20の炭化水素基を表わす。〕で表わされるアルデヒド類を反応応せしめること
により下記式［］〔式中、R₂′，R₄′，R_A，R_C及びＱは上記定義
に同じ。〕で表わされる隣接置換ケトン類が製造される。本発明の製造法での捕捉反応においては前述し
たように生成したエノレートをさらに活性化し次
の反応に供するために助剤としてルイス酸、例え
ば、３フツ化ホウ素又はそのエーテル錯体を使用
することが必要である。なお、かかるルイス酸の添加時期は、前述した
如き有機銅化合物を製造した直後に添加してもよ
く、また有機銅化合物を製造し、次いでα，β−
不飽和カルボニル化合物を加えた後に添加しても
よい。かかる助剤の使用割合は、有機銅化合物
［］に対して0.7〜1.3当量、好ましくは0.9〜1.1
当量がよい。上記式［］で表わされるアルデヒド化合物に
おいて、R_Cは水素原子又は保護されている水酸
基又はカルボキシル基を有していてもよい炭素数
１〜20の炭化水素基である、かかる炭素数１〜20
の炭化水素基としてはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、オクチル基などのアルキ
ル基、ビニル、１−プロピル、１−ペンテニル、
１−ヘキセニル基などのアルケニル基などが挙げ
られ、これらの基に炭素数１〜４の低級アルキル
基やフエニル基が置換していてもよい。保護され
ている水酸基としてはＱで例示した基と同様の基
が好ましく挙げられ、保護されているカルボキシ
ル基としては炭素数１〜４の低級アルキル基が結
合したエステル誘導体が好ましいものとして挙げ
られる。かかるアルデヒドの代表例としては例えば、ホ
ルムアルデヒド、アセトアルデヒド、クロトンア
ルデヒド、ｎ−ヘキサナル、ｎ−ノナナル、ｎ−
デカナル、ｉ−ペンタナル、シクロペンチルアル
デヒド、シクロヘキシルアルデヒド、２−プロペ
ナル、２−ブテナル、３−ペンテナル、３−オク
テナル、２−プロピナル、２−ブチナル、ベンツ
アルデヒド、シンナムアルデヒド、α−フエニル
アセトアルデヒド、β−フエニルプロパナル、α
−メトオキシアセトアルデヒド、マロンジアルデ
ヒドモノエチレンアセタル、β−ベンデルオキシ
プロピオンアルデヒド、ω−エトキシカルボニル
ペンタナル、ω−メトキシカルボニル−３−ペン
テナル、６−テトラピラニロキシヘキサナル、６
−テトラピラニロキ−３−ヘキセナル、３−オキ
ソブタナル、ｎ−ブチルクリオサラート等が挙げ
られる。以上のように上記式［］で表わされるアルデ
ヒドのルイス酸存在下エノレートとの反応は、反
応温度50℃〜−100℃、好ましくは室温〜−78℃
で数時間行なうことによつて進行する。この捕捉
反応は通常は化学量論的に進行するが、使用する
アルデヒド類［］の割合は、エノレートに対し
て0.6〜２当量、好ましくは0.9〜1.2当量がよい。
反応の進行状態は薄層クロマトグラフイー等によ
り反応を追跡することにより反応の終点を判定す
ることができる。かくして生成した上記式［］
で表わされる隣接置換ケトン類は、反応後に水又
は塩化アンモニウム水溶液の如き強電解質水溶液
で、0.1〜１時間程度処理し、次いで通常の方法
により抽出、洗浄、濃縮して粗生成物を得、これ
をさらに蒸留、クロマトグラフイー等の手段によ
り精製することによつて、目的とする前記式
［］で表わされる隣接置換ケトン類が有利に高
収率で製造される。このように本発明方法によつて得られる隣接置
換ケトン類は具体例に示されている様にそれ自体
医薬としての生理活性が期待されるプロスタグラ
ンジン類であり、またその他の化合物は医薬、農
薬、香料の合成中間体として幅広い用途が考えら
れる有用な化合物である。例えば上記式［］の
如くホルムアルデヒドの捕捉反応によつて得られ
たβ−置換−α−ヒドロキシメチル−ケトン類は
脱水反応によりα−メチレノケトン体に変換する
ことができ、このものはそれ自体、制癌活性、抗
菌活性が期待される薬物として有用な化合物であ
り、またこのものから上述したプロスタグランジ
ン及び類縁体へ導く方法も知られており、有用な
化合物である。さらに生成物のあるものは、例え
ば、α−置換基をさらに化学修飾することにより
近年医薬として注目されているプロスタサイクリ
ン類を合成する中間体として利用することもでき
る有用な化合物である。以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明する。実施例１３−ｎ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）−シ
クロペンタノン 100mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのち、トリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（1.86Mヘキサン溶液）0.91ml（1.7mmol）
をゆつくり滴下した。−78℃で30分間撹拌したの
ち三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）
を加え５分間撹拌した。次いで２−シクロペンテ
ノン123mg（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液
をゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で20
分間次いで−40℃で10分間撹拌した。次にこれに
無水THF20mlを加えたのち、ホルムアルデヒド
120mg（4mmol）をアルゴン気流下に吹き込ん
だ。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化アン
モニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニ
ア処理、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）に供し、３−ｎ−ブチル−２−（ヒドロ
キシメチル）シクロペンタノン217mg（85％）を
得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）３−ｎ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロペンタノンシリカゲルTLC；Rf0.40（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１）。 IR（液膜）；3400cm^-1（OH）、1730cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.1−2.4（ｍ，12H，CH₂とCH）， 2.92（br.s，1H，OH）， 3.4−3.9（ｍ，2H，CH₂OH）．実施例２３−ｎ−ブチル−２−（フエニルヒドロキシメ
チル）シクロペンテノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのち、トリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（1.49Mヘキサン溶液）1.14ml（1.7mmol）
をゆつくり滴下した。−78℃で15分間撹拌したの
ち三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）
を加え５分間撹拌した。次いで、２−シクロペン
テノン123mg（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶
液をゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で
30分間次いで−40℃で20分間撹拌した。次にこれ
に無水THF5mlを加えたのち、ベンツアルデヒド
212mg（2mmol）の無水THF10ml溶液を加えた。
徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニア処
理、10ｇ、溶出溶媒ベンゼン）に供し、３−ｎ−
ブチル−２−（フエニルヒドロキシメチル）シク
ロペンテノン306mg（83％、立体異性体の混合物）
を得た。スペクトルデータ３−ｎ−ブチル−２−（フエニルヒドロキシメ
チル）シクロペンタノン低極性物質シリカゲルTLC；Rf0.43（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝８：１）。 IR（液膜）；3440cm^-1（OH），1735cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.6−1.5（ｍ，12H，CH₃，CH₂とOH）， 1.9−2.4（ｍ，3H，α位CH₂とOH）， 3.53（br.s，1H，OH）， 4.71（ｄ，Ｊ＝７Hz，1H，CHOH）， 7.24（ｓ，5H，C₆H₅）。 Mass（ｍ／ｅ）；246（M⁺），228（M⁺−18）。高極性物質シリカゲルTLC；Rf0.35（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝８：１）。 IR（液膜）；3400cm^-1（OH），1735cm^-1（Ｃ＝Ｏ） NMR（CCl₄.）；δ 0.6−2.6（ｍ，15H），CH₃，CH₂とOH）， 4.43（br.s，1H，OH）， 5.16（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H，CHOH）， 7.24（ｍ，5H，C₆H₅）。 Mass（ｍ／ｅ）；246（M⁺），228（M⁺−18）。実施例３３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシｎ−ブ
チル）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのち、トリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。つぎにこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（1.49Mヘキサン溶液）1.14ml
（1.7mmol）をゆつくり滴下した。−78℃で15分間
撹拌したのち三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg
（1.7mmol）を加え５分間撹拌した。次いで２−
シクロペンテノン123mg（1.5mmolの無水エーテ
ル５ml溶液をゆつくり滴下した。−78℃で10分間、
−55℃で30分間次いで−40℃で20分間撹拌した。
次にこれに無水THF5mlを加えたのち、１−ブタ
ナール144mg（2mmol）の無水THF10ml溶液を
加えた。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化
アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（12
ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝20：１）に
供し、３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシｎ
−ブチル）シクロペンタノン270mg（85％、立体
異性体の混合物）を得た。スペクトルデータ３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシｎ−ブ
チル）シクロペンタノン低極性物質シリカゲルTLC；Rf0.39（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝20：１）。 IR（液膜）；3400cm^-1（OH），1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，6H，CH₃） 1.2−2.0（ｍ，13H，CH₂とOH）， 2.0−2.4（ｍ，4H，α位CH₂，CHとOH）， 3.3−3.7（ｍ，1H，CHOH）。 Mass（ｍ／ｅ）；212（M⁺），194（M⁺−18）。高極性物質シリカゲルTLC；Rf0.31（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝20：１）。 IR（液膜）；3410cm^-1（OH），1730cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，6H，CH₃）， 1.2−2.4（ｍ，16H，CH₂とOH）， 2.53（ｓ，1H，OH）， 3.7−3.9（ｍ，1H，CHOH）。 Mass（ｍ／ｅ）；212（M⁺），994（M⁺−18）。実施例４３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−
プロペニル）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのち、トリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol）を室温で加え、10分間撹拌した。次
にこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（1.48Mヘキサン溶液）1.14ml（1.7mmol）をゆつ
くり滴下した。−78℃で15分間撹拌したのち三フ
ツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）を加
え５分間撹拌した。次いで２−シクロペンテノン
123mg（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液をゆ
つくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で30分間
次いで−40℃で20分間撹拌した。次にこれに無水
THF5mlを加えたのち、アクロレイン112mg
（2mmol）の無水THF10ml溶液を加えた。徐々
に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニウム
水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、エバ
ポレーターで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（アンモニア処理、
10ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）
に供し、３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ
−２−プロペニル）シクロペンタノン205mg（70
％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−
プロペニル）シクロペンタノンシリカゲルTLC；Rf0.25（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝10：１）。 IR（液膜）；3440cm^-1（OH），1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ），
990cm^-1と920cm^-1（CH＝CH₂）。 NMR（CCl₄）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.1−2.4（ｍ，12HmCH₂とCH）， 2.7−2.9（ｍ，1H，OH）， 4.1−4.5（ｍ，1H，CHOH）， 5.0−5.4（ｍ，2H，CH＝CH₂）， 5.6−6.1（ｍ，1H，CH＝CH₂）。実施例５３−ｎ−ブチル−２−（３−フエニル−１−ヒ
ドロキシ−２−プロペニル）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（1.86Mヘキサン溶液）0.91ml（1.7mmol）
をゆつくり滴下した。−78℃で30分間撹拌したの
ち三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）
を加え10分間撹拌した。次いで２−シクロペンテ
ノン123mg（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液
をゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で20
分間次いで−40℃で10分間撹拌した。次にこれに
無水THF5mlを加えたのち、シンナムアルデヒド
264mg（2mmol）の無水THF10ml溶液を加えた。
徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニア処
理、10ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝20：
１）に供し、３−ｎ−ブチル−２−（３−フエニ
ル−１−ヒドロキシ−２−プロペニル）シクロペ
ンタノン371mg（9159を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）シリカゲルTLC；Rf0.33、Rf0.28（立体異性体、
展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝８：１）。 IR（液膜）；3380cm^-1（OH）、1730cm^-1（Ｃ＝Ｏ）、
965cm^-1（Ｃ＝Ｃ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.2−2.4（ｍ，12H，CH₂とCH）， 3.14（br.s，1H，OH）， 4.3−4.8（ｍ，1H，CHOH）， 6.1−6.7（ｍ，2H，CH＝CH）， 7.25（br.s，5H，C₆H₅）。実施例６３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−
ケト−３−オキサヘプチル）−シクロペンタノ
ン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（1.47Mヘキサン溶液）1.14ml（1.7mmol）
をゆつくり滴下した。−78℃で15分間撹拌したの
ち三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）
を加え５分間撹拌した。次いで２−シクロペンテ
ノン123mg（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液
をゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で30
分間次いで−40℃で20分間撹拌した。次にこれに
無水THF5mlを加えたのち、ｎ−ブチルグリオキ
サラート260mg（2mmol）の無水THF10ml溶液
を加えた。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩
化アンモニウム水溶液で加水分解し、エーテルで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、エバポレーターで減圧濃縮した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニ
ア処理、10ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
10：１）に供し、３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒ
ドロキシ−２−ケト−３−オキサヘプチル）シク
ロペンタノン115mg（28％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−
ケト−３−オキサヘプチル）シクロペンタノンシ
リカゲルTLC；Rf0.29（展開溶媒ベンゼン：酢酸
エチル＝10：１）。 IR（液膜）；3440cm^-1（OH）、1735cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，6H，CH₃）， 1.1−2.5（ｍ，16H，CH₂とCH）， 3.9−4.3（ｍ，3H，CHOHとOCH₂CH₂）。 Mas（ｍ／ｅ）；270（M⁺），252（M⁺−18）。実施例７２−（ヒドロキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オ
クテニル］シクロペンタノン 100mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部にア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル10mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスホフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、１−ヨード−
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１
−trans−オクテンから調製したビニルリチウム
体を加えた。−78℃で30分間撹拌したのち、２−
シクロペンテノン123mg（1.5mmol）の無水エー
テル５ml溶液をゆつくり滴下した。−78℃で10分
間撹拌したのち三フツ化ホウ素エーテル錯体194
mg（1.7mmol）を加え、−78℃で10分間、−55℃で
20分間次いで−40℃で10分間撹拌した。次にこれ
に無水THF25mlを加えたのち、ホルムアルデヒ
ド120mg（4mmol）をアルゴン気流下にふき込ん
だ。徐々に室温まで昇温したのち、飽和塩化アン
モニウム水溶液で加水分解し、エーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、エバポレーターで減圧濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（アンモニア処理、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１）に供し、２−ヒドロキシメチ
ル）−３−［３−（テトラヒドロピレン−２−イル
オキシ）−１−trans−オクテニル］シクロペンタ
ノン231mg（47％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）２−（ヒドロキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オク
テニル］シクロペンタノンシリカゲルTLC；Rf0.32（展開溶媒ベンゼン：酢
酸エチル＝１：１）。 IR（液膜）；3420cm^-1（OH）、1735cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.2−2.9（ｍ，21H，CH₂，CHとOH）， 3.2−4.1（ｍ，5H，OCH₂CH₂，CH₂OHと
CHOTHP）， 4.5−4.7（ｍ，1H，OCHO）， 6.3−6.8（ｍ，2H，CH＝CH）。実施例８２−（ヒドロキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オ
クテニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）シクロペンタノン 100mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル10mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、実施例７で用
いたビニルリチウム体を加えた。−78℃で30分間
撹拌したのち４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−２−シクロペンテノン273mg
（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液をゆつくり
滴下した。−78℃で10分間撹拌したのち、三フツ
化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）を加え
−78℃で10分間、−55℃で20分間次いで−40℃で
10分間撹拌した。次にこれに無水THF25mlを加
えたのち、ホルムアルデヒド120mg（4mmol）を
アルゴン気流下にふき込んだ。徐々に室温まで昇
温したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水
分解し、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥したのち、エバポレーターで
減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（アンモニア処理、15
ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）に
供し、２−ヒドロキシメチル）−３−［３−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−
オクテニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）シクロペンタノン324mg（52％）を得
た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）２−（ヒドロキシメチル）−３−［３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オク
テニル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）シクロペンタノンシリカゲルTLC；Rf0.40，Rf0.31とRr0.26（立体
異性体、展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）。 IR（液膜）；3440cm^-1（OH）、1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CDCl₃，）；δ 0.8−1.0（ｍ，3H，CH₃）， 1.2−3.0（ｍ，25H，CH₂，CHとOH）， 3.3−4.3（ｍ，8H，OCH₂CH₂，CTCTHPと
CH₂OH）， 4.6−4.8（ｍ，2H，OCHO）， 5.4−5.8（ｍ，2H，CH＝CH）。実施例９３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−７−
ケト−８−オキサノニル）シクロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル20mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリ
チウム（1.86Mヘキサン溶液）0.91ml（1.7mmol）
をゆつくり滴下した。−78℃で30分間撹拌したの
ち三フツ化ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）
を加え５分間撹拌した。次いで２−シクロペンテ
ノン123mg（1.5mmol）の油水エーテル５ml溶液
をゆつくり滴下した。−78℃で10分間、−55℃で20
分間、次いで−40℃で10分間撹拌した。次にこれ
に無水THF5mlを加えたのち、メチル６−ホルミ
ルヘキサノエート316mg（2mmol）の無水
THF10ml溶液を加えた。徐々に室温まで昇温し
たのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解
し、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、エバポレーターで減圧
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（アンモニア処理、10ｇ、溶出溶媒ベ
ンゼン：酢酸エチル＝10：１）に供し、３−ｎ−
ブチル−２−（１−ヒドロキシ−７−ケト−８−
オキサノニル）シクロペンタノン285mg（79％）
を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）３−ｎ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−７−
ケト−８−オキサノニル）シクロペンタノンシリカゲルTLC；Rf0.12，（展開溶媒ベンゼ
ン：酢酸エチル＝８：１）。 IR（液膜）；3460cm^-1（OH），1735cm_× ¹（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.1−1.9（ｍ，17H，CH₂とCH）， 1.9−2.3（ｍ，5H，α位CH₂とCH）， 2.5−2.7（ｍ，1H，OH）， 3.5−3.8（ｍ，1H，CHOH）， 3.58（ｓ，3H，OCH₃）。実施例 10 ２−（１−ヒドロキシ−７−ケト−８−オキサ
ノニル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１−trans−オクテニル］シク
ロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル10mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、実施例７で用
いたビニルリチウム体を加えた。−78℃で30分間
撹拌したのち、２−シクロペンテノン123mg
（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液をゆつくり
滴下した。−78℃で10分間撹拌したのち三フツ化
ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）を加え、−
78℃で10分間、−55℃で20分間次いで−40℃で10
分間撹拌した。次にこれに無水THF5mlを加えた
のち、メチル６−ホルミルヘキサノエート316mg
（2mmol）の無水THF10ml溶液を加えた。徐々
に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニウム
水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、エバ
ポレーターで減圧濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニ
ア処理、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
３：１）に供し、２−（１−ヒドロキシ−７−ケ
ト−８−オキサノニル）−３−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−１−trans−オクテ
ニル］シクロペンタノン322mg（47％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）２−（１−ヒドロキシ−７−ケト−８−オキサ
ノトル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１−trans−オクテニル］シクロペ
ンタノンシリカゲルTLC；Rf0.40，（展開溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１）。 IR（液膜）；3440cm^-1（OH），1735cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.2−2.9（ｍ，31H，CH₂，CHとOH）， 3.2−4.1（ｍ，4H，OCH₂CH₂，CHOTHPと
CHOH）， 3.60（ｓ，3H，OCH₃）， 4.5−4.7（ｍ，1H，OCHO）， 5.3−5.8（ｍ，2H，CH＝CH）。実施例 11 ２−（１−ヒドロキシ−７−ケト−８−オキサ
ノニル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）−１−trans−オクテニル］−４
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シ
クロペンタノン 50mlのフラスコにヨウ化第１銅325mg
（1.7mmol）をはかりとり、フラスコの内部をア
ルゴンで置換した。これに無水エーテル10mlを加
えたのちトリｎ−ブチルホスフイン687mg
（3.4mmol，0.85ml）を室温で加え、10分間撹拌
した。次にこれを−78℃に冷却し、実施例３で用
いたビニルリチウム体を加えた。−78℃で30分間
撹拌したのち、４−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−２−シクロペンテノン273mg
（1.5mmol）の無水エーテル５ml溶液をゆつくり
滴下した。−78℃で10分間撹拌したのち三フツ化
ホウ素エーテル錯体194mg（1.7mmol）を加え、−
78℃で10分間、−55℃で20分間次いで−40℃で10
分間撹拌した。次にこれに無水THF5mlを加えた
のち、メチル６−ホルミルヘキサノエート316mg
（2mmol）の無水THF10ml溶液を加えた。徐々
に室温まで昇温したのち、飽和塩化アンモニウム
水溶液で加水分解し、エーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、エバ
ポレーターで減圧濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（アンモニ
ア処理、15ｇ、溶出溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）に供し、２−（１−ヒドロキシ−７−ケ
ト−８−オキサノニル）−３−［３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキ）−１−trans−オクテニ
ル］−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）シクロペンタノン423mg（53％）を得た。スペクトルデータ（立体異性体の混合物）２−（１−ヒドロキシ−７−ケト−８−オキサ
ノニル）−３−［３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−１−trans−オクテニル］−４−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペン
タノンシリカゲルTLC；Rf0.43，（展開溶媒ベンゼン：
酢酸エチル＝１：１）。 IR（液膜）；3440cm^-1（OH），1740cm^-1（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（CCl₄，）；δ 0.8−1.1（ｍ，3H，CH₃）， 1.1−2.8（ｍ，35H，CH₂，CHとOH）， 3.2−4.2（ｍ，7H，OCH₂CH₂，OHOTHPと
CHOH）， 3.62（ｓ，3H，OCH₃）， 4.4−4.8（ｍ，2H，OCHO）， 5.4−5.8（ｍ，2H，CH＝OH）。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing vicinally substituted ketones.
More specifically, the present invention involves reacting an α,β-unsaturated carbonyl compound with an organic copper compound in the presence of a trihydrocarbon phosphine to introduce an organic group into the β-position of the α,β-unsaturated carbonyl compound. , by subsequently capturing the enolate produced in the reaction with aldehydes in the presence of a Lewis acid,
Advantageously producing in high yield vicinal substituted ketones useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, or intermediates thereof by further introducing various organic groups into the α-position of α,β-unsaturated carbonyl compounds. Regarding the method. Conventionally, the following method is known as a method for introducing an organic group into the β position of an α,β-unsaturated carbonyl compound by reacting the α,β-unsaturated carbonyl compound with an organic copper compound. That is, (1) A method using a homocuprate such as R ₂ CuLi (R is a monovalent organic group) (G.F.
Norman et al., Synthesis, 63 (1972)). (2) A method using a complex of a homocuprate represented by R ₂ CuLi such as (CH ₃ ) ₂ CuLi and a triorganophosphine (H.O. House et al., Journal of Organic Chemistry, 33 ,
949 (1968)). (3) RR′CuLi such as n−C ₃ HC≡CCun−C ₄ H ₉ Li
(R, R'' are different monovalent organic groups) (E. J. Coley et al., Journal of American Chemical Society, 94 , 7210 (1972)). (4) Methods using cuprates such as Ph SCuRLi, PhOCuRLi, and tBuOCuRLi (J. E. Posner et al., Journal of the American Chemical Society, 95 , 7788 (1973)) are known. However, in these methods, , in method (1), an excess of cuprate must be used to obtain a suitable yield; in method (2), there is a loss of 1 equivalent of alkyl lithium; (3), (4) These methods have drawbacks such as poor reaction reproducibility and low yield, and none of these methods are industrially satisfactory. The α-position of an α,β-unsaturated carbonyl compound is
The following methods are known as methods for obtaining ketones having a substituent at the β-position. That is, (5) a homocuprate as represented by R ₂ CuLi is reacted, the resulting enolate is captured once with a silylating agent, this is converted into an enolate again with a base such as lithium amide, and then an alkyl halide is reacted. (J. E. Fried et al., Journal of Organic Chemistry, 39 ,
2506 (1974)). (6) React homocuprates or mixed cuprates such as R ₂ CuLi or RR′CuLi,
A method in which the resulting enolate is directly captured with an alkyl halide (J. E. Posner et al., Journal of the American Chemical Society, 97 , 107, (1975)). (7) A method in which a homocuprate such as R ₂ CuLi is reacted with a triorganophosphine complex, and then the resulting enolate is directly captured with formaldehyde (J. Stork et al., Journal of the American Chemical Society,
97, 6260 (1975)). (8) A method in which a complex of homocuprate, such as represented by R ₂ CuLi, and triorganophosphine is reacted, and the resulting enolate is then captured with acid chloride (S. Kurosumi et al., Tetrahedron Letters,
1535 (1975)) etc. are known. However, all of these methods have drawbacks such as low yields, very complex enolate systems, and large limitations on subsequent trapping reactions, and cannot be said to be industrially satisfactory methods. The inventors have overcome the drawbacks of the above methods and
It is possible to conjugately add an organocopper compound to an α,β-unsaturated carbonyl compound in a high yield and advantageously, and furthermore, to efficiently capture the enolate produced by the reaction, it can be used for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, etc. in a high yield. As a result of intensive research to find a method to obtain vicinal substituted ketones useful as these intermediates, R _A Cu obtained by reacting equimolar amounts of cuprous salt and organolithium was found.
(R _A is an alkyl or alkenyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a protected hydroxyl group) is mixed with an α,β-unsaturated carbonyl compound in the presence of a trivalent phosphorus compound. By conjugate addition to the compound, an organic group can be introduced into the β-position of the α,β-unsaturated carbonyl compound in high yield, and the enolate produced by the reaction can be added to the enolate in the presence of a Lewis acid.
By reacting aldehydes, α,
Contiguously substituted ketones having various organic groups at the α and β positions of β-unsaturated carbonyl compounds are produced in high yields.
Furthermore, we have discovered that it can be manufactured advantageously and have arrived at the present invention. That is, the present invention provides the following formula [] [Wherein, Q is a hydrogen atom or a protected hydroxyl group,
R ₂ ' and R ₄ ' are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. ] In the presence of a trihydrocarbon phosphine in an aprotic inert organic medium, an α,β-unsaturated carbonyl compound represented by the following formula [] R _A Cu ...[] [where R _A is a protected represents an alkyl or alkenyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a hydroxyl group. [] [In the formula, R _C _is a hydrogen atom or a protected group having 1 to 20 carbon atoms]. represents a hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or a carboxyl group. ] The following formula is characterized by reacting aldehydes represented by [] [In the formula, R ₂ ′, R ₄ ′, R _A , R _C and Q are the same as defined above. ] This is a method for producing vicinal substituted ketones represented by: α, β- used as raw materials in the present invention
The unsaturated carbonyl compound is a 2-cyclopentenone represented by the above formula [], where Q in the above formula [] is a hydrogen atom or a protected hydroxyl group,
_R2 ' and _R4 ' are the same or different and represent a hydrogen atom or a (preferably _C1 to _C4 ) lower alkyl group.
Examples of the protected hydroxyl group represented by Q include tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyloxy group or 1-
Examples include alkoxy-substituted ( _C1 - _C5 ) alkyloxy groups. As a tri(C ₁ - C ₇ ) hydrocarbon silyl group,
tri( _C1 - _C4 )alkylsilyl, such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl,
Diphenyl(C 1 -C ₄ )alkylsilyl such as diphenylmethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, phenyldi(C ₁ _-C ₄ )alkylsilyl or tribenzylsilyl such as phenyldimethylsilyl, etc. These can be listed as preferred. Among these, t-butyldimethylsilyl group is particularly preferred. Examples of the 1-alkoxy-substituted ( _C1 - _C5 ) alkyl group include methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, 1-
Mention may be made of ethoxy-1-methylethyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydropyranyl or 2-tetrahydrofuranyl. Among these, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl, 1-methoxy-1-methylethyl or (2-methoxyethoxy)methyl is particularly preferred. Lower alkyl groups represented by R ₂ ′ and R ₄ ′ include methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Mention may be made of butyl, isobutyl, sec-butyl or t-butyl groups. Typical examples of such compounds include the following compounds. Cyclopent-2-en-1-one, 3,4-
dimethylcyclopent-2-en-1-one,
3,4,4-trimethylcyclopent-2-en-1-one, 2-methylcyclopent-2-en-1-one, 3-methylcyclopent-2-en-1-one, 4-methylcyclo Pent-2-en-1-one, 3-isopropylcyclopent-2
-en-1-one, 2,3,4-trimethylcyclopent-2-en-1-one, 4-isopropyl-2,3-dimethylcyclopent-2-ene-
1-one, 3-ethyl-2-methylcyclopent-2-en-1-one, 2,3-dimethylcyclopent-2-en-1-one, 3-methyl-2-one
Amylcyclopent-2-en-1-one, 1(8)
-hydroinden-2-one, 8(9)-hydroinden-1-one, 2-hydroinden-1-one, 4-t-butyldimethylsiloxy-cyclopent-2-en-1-one, etc. be. In the present invention, the above-mentioned α,β-unsaturated carbonyl compound is treated with the following formula [] R _A −Cu ...[] [wherein, R _A represents an alkyl or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a protected hydroxyl group. ] An organic copper compound represented by the following is reacted. R _A in the above formula [] representing the organocopper compound used in the present invention is an alkyl or alkenyl having 1 to 20 carbon atoms which may have a protected hydroxyl group, and R _A has 1 to 20 carbon atoms. Examples of alkyl or alkenyl include alkyl or vinyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, octyl, decyl, 1-propenyl,
Alkenyls such as 1-butenyl, 1-hexenyl, 1-octenyl, and 1-decenyl groups are mentioned, and these alkyls or alkenyls have a protected hydroxyl group or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as a substituent. You can stay there. As such a protected hydroxyl group, the same groups as those exemplified for Q are preferably mentioned. Such an organocopper compound can be prepared by using equimolar amounts of the corresponding organolithium compound and cuprous salt in the presence of a trivalent phosphorous compound in an amount twice the molar amount of the organolithium compound or cuprous salt. It is easily produced by reacting the organolithium compound and the cuprous salt in an aprotic inert organic medium. Therefore, as in the present invention, in order to react the above-mentioned α,β-unsaturated carbonyl compound with the organocopper compound represented by the above formula [] in the presence of a trihydrocarbon phosphine in an aprotic inert organic medium, As mentioned above, an organocopper compound is produced by reacting the corresponding organolithium compound and a cuprous salt in the presence of the tolu hydrocarbon Hoflin, and the starting materials α,β- An unsaturated carbonyl compound may be added. Examples of the organic lithium compound used here include the following compounds. That is, for example, methyllithium, ethyllithium, n-propyllithium, iso-propyllithium, n-butyllithium, t-butyllithium, n-pentyllithium, n-hexyllithium, cyclohexyllithium, n-heptyllithium, n-octyllithium. Lithium, alkyllithiums such as n-nonyllithium, vinyllithium,
1-lithio-prop-cis-1-rn, 1-lithio-prop-trans-1-ene, 1-lithio-
Oct-cis-5-ene, 1-lithio-oct-
trans-5-ene, 1-lithio-oct-cis-1-ene, 1-lithio-oct-trans-1
alkenyl lithiums such as -ene, 1-lithio-3-tetrahydropyraniloxy-octane, 1
-lithio-bis(3,7-tetrahydropyraniloxy)-octane, alkoxyalkyllithiums such as 1-lithio-3-tetrahydropyraniloxy-oct-trans-1-ene, 1-lithio-bis(3,7- Tetrahydropyranyloxy)-
Octo-trans-1-ene, 1-lithio-3-
Tetrahydropyranyloxy-octo-trans-
These include alkoxyalkenyllithiums such as 1-cis-5-diene, siloxyalkenyllithiums such as 1-lithio-3-t-butyldimethylsiloxy-oct-trans-1-ene, and the like. In addition, examples of cuprous salts include cuprous chloride and cuprous bromide.
Copper, cuprous iodide, and cuprous cyanide are preferably used. The proportion of the cuprous salt used in practice is 0.6 to 1.5 equivalents, preferably 0.9 to 1.2 equivalents, relative to the organic lithium compound. Examples of the trihydrocarbon phosphine include trialkylphosphines such as triethylphosphine and tri-n-butylphosphine, and triarylphosphines such as triphenylphosphine, with tri-n-butylphosphine being particularly preferred. It will be done. The actual amount of such trihydrocarbon phosphine used is 1 to 3 equivalents based on the above organolithium compound,
Preferably it is 1.9 to 2.2 equivalents. Examples of aprotic inert organic media include:
Saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, and dimethyl ether, and hexamethyl. These include so-called aprotic polar solvents such as phosphoric triamide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, and N-methylpyrrolidone. Moreover, a mixed solvent of these may be used. An organic copper compound can be produced from such an organic lithium compound, a cuprous salt, and a trihydrocarbon phosphine, for example, as follows. The organolithium compound and the cuprous salt are mixed in an aprotic inert organic medium under a nitrogen or argon atmosphere in the presence of a trihydrocarbon phosphine at room temperature to -100°C, preferably from -40°C to -78°C. This is carried out by reacting at ℃ for several hours. In this way, an organic copper compound represented by the above formula [] is produced, and this organic copper compound forms a complex with the trihydrocarbon phosphine. By adding the α,β-unsaturated carbonyl compound into this reaction system, the production of the vicinal substituted ketones of the present invention is started. The complex of an organocopper compound and the α,β-unsaturated carbonyl compound react in equimolar terms stoichiometrically, but usually at a ratio of 0.5 to 2 equivalents, preferably 0.8 to 1.2 equivalents to the organocopper compound. An α,β-unsaturated carbonyl compound is used. The reaction is carried out in an atmosphere of nitrogen, argon, etc. at room temperature to -100°C, preferably at 5°C.
The process proceeds for several hours at a temperature of -78°C. Thus, β of α,β-unsaturated carbonyl compounds
A substituent is introduced at the position. After the above reaction, enolate is purified in the system, and this enolate is directly captured with aldehydes in the presence of a Lewis acid to be transferred to the α- and β-positions of α,β-unsaturated carbonyl compounds. Contiguously substituted ketones into which organic groups have been introduced are produced. That is, the manufacturing method of the present invention is completed by the following embodiment. α expressed by the above formula [],
A β-unsaturated carbonyl compound is reacted with an organocopper compound represented by the above formula [] in an aprotic inert organic medium in the presence of a trihydrocarbon phosphine, and then further reacted with the following formula in the presence of a Lewis acid. [] R _C CHO ... [] [In the formula, R _C represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a protected hydroxyl group or carboxyl group. ] By reacting aldehydes represented by the following formula [] [In the formula, R ₂ ′, R ₄ ′, R _A , R _C and Q are the same as defined above. ] Contiguously substituted ketones are produced. In the capture reaction in the production method of the present invention, a Lewis acid such as boron trifluoride or its ether complex may be used as an auxiliary agent to further activate the enolate produced as described above and use it for the next reaction. is necessary. The Lewis acid may be added immediately after producing the organocopper compound as described above, or may be added after producing the organocopper compound and then adding α,β-
It may be added after adding the unsaturated carbonyl compound. The proportion of the auxiliary agent used is 0.7 to 1.3 equivalents, preferably 0.9 to 1.1 equivalents to the organocopper compound [].
Good equivalent weight. In the aldehyde compound represented by the above formula [], R _C is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a protected hydroxyl group or carboxyl group.
Hydrocarbon groups include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, and octyl groups, vinyl, 1-propyl, 1-pentenyl,
Examples include alkenyl groups such as 1-hexenyl, and these groups may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group. Preferred examples of the protected hydroxyl group include the same groups as those exemplified for Q, and preferred examples of the protected carboxyl group include ester derivatives to which a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is bonded. Representative examples of such aldehydes include formaldehyde, acetaldehyde, crotonaldehyde, n-hexanal, n-nonanal, n-
decanal, i-pentanal, cyclopentylaldehyde, cyclohexylaldehyde, 2-propenal, 2-butenal, 3-pentenal, 3-octenal, 2-propinal, 2-butinal, benzaldehyde, cinnamaldehyde, α-phenylacetaldehyde, β- Phenylpropanal, alpha
-Methoxyacetaldehyde, malondialdehyde monoethylene acetal, β-benderoxypropionaldehyde, ω-ethoxycarbonylpentanal, ω-methoxycarbonyl-3-pentenal, 6-tetrapyranyloxyhexanal, 6
-tetrapyraniloki-3-hexenal, 3-oxobutanal, n-butyl cryosalate and the like. As described above, the reaction of the aldehyde represented by the above formula [] with the enolate in the presence of a Lewis acid is carried out at a reaction temperature of 50°C to -100°C, preferably room temperature to -78°C.
Progress is made by doing this for several hours. Although this scavenging reaction normally proceeds stoichiometrically, the proportion of the aldehyde used is preferably 0.6 to 2 equivalents, preferably 0.9 to 1.2 equivalents, relative to the enolate.
The progress of the reaction can be monitored by thin layer chromatography or the like to determine the end point of the reaction. The above formula thus generated []
After the reaction, the vicinal substituted ketone represented by By further purifying it by means such as distillation and chromatography, the target vicinal substituted ketones represented by the above formula [] can be advantageously produced in high yield. As shown in the specific examples, the vicinal substituted ketones obtained by the method of the present invention are themselves prostaglandins that are expected to have physiological activity as pharmaceuticals, and the other compounds are pharmaceuticals, It is a useful compound that can be used in a wide range of applications as a synthetic intermediate for agricultural chemicals and fragrances. For example, β-substituted-α-hydroxymethyl-ketones obtained by the formaldehyde scavenging reaction as shown in the above formula [] can be converted into α-methylenoketones by dehydration reaction, and this itself can be It is a useful compound as a drug expected to have cancer activity and antibacterial activity, and methods for deriving the above-mentioned prostaglandins and analogs from this compound are also known, making it a useful compound. Furthermore, some of the products are useful compounds that can be used, for example, as intermediates for synthesizing prostacyclins, which have recently attracted attention as pharmaceuticals, by further chemically modifying the α-substituent. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 3-n-Butyl-2-(hydroxymethyl)-cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 100 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78℃, and 0.91ml (1.7mmol) of n-butyllithium (1.86M hexane solution) was added.
I dripped it slowly. After stirring at -78℃ for 30 minutes, boron trifluoride ether complex 194mg (1.7mmol)
was added and stirred for 5 minutes. Then, a solution of 123 mg (1.5 mmol) of 2-cyclopentenone in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. -78℃ for 10 minutes, -55℃ for 20 minutes
The mixture was stirred for 10 minutes at −40° C. for 10 minutes. Next, after adding 20ml of anhydrous THF to this, formaldehyde
120 mg (4 mmol) was bubbled under a stream of argon. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 15 g, eluent: benzene: ethyl acetate =
5:1) to obtain 217 mg (85%) of 3-n-butyl-2-(hydroxymethyl)cyclopentanone. Spectral data (mixture of stereoisomers) 3-n-butyl-2-(hydroxymethyl)cyclopentanone silica gel TLC; Rf 0.40 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 1:1). IR (liquid film); 3400 cm ^-1 (OH), 1730 cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8−1.1 (m, 3H, CH ₃ ), 1.1−2.4 (m, 12H, CH ₂ and CH), 2.92 (br.s, 1H, OH), 3.4−3.9 (m , 2H, CH ₂ OH). Example 2 3-n-butyl-2-(phenylhydroxymethyl)cyclopentenone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78°C, and 1.14 ml (1.7 mmol) of n-butyllithium (1.49 M hexane solution) was prepared.
I dripped it slowly. After stirring at -78℃ for 15 minutes, boron trifluoride ether complex 194mg (1.7mmol)
was added and stirred for 5 minutes. Then, a solution of 123 mg (1.5 mmol) of 2-cyclopentenone in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. -78℃ for 10 minutes, -55℃
Stirred for 30 minutes and then at -40°C for 20 minutes. Next, add 5ml of anhydrous THF to this, and then add benzaldehyde.
A solution of 212 mg (2 mmol) in 10 ml of anhydrous THF was added.
After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether.
After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate,
It was concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 10 g, eluent benzene), and 3-n-
Butyl-2-(phenylhydroxymethyl)cyclopentenone 306 mg (83%, mixture of stereoisomers)
I got it. Spectral data 3-n-butyl-2-(phenylhydroxymethyl)cyclopentanone low polar substance silica gel TLC; Rf 0.43 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 8:1). IR (liquid film): 3440cm ^-1 (OH), 1735cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.6−1.5 (m, 12H, CH ₃ , CH ₂ and OH), 1.9−2.4 (m, 3H, α-position CH ₂ and OH), 3.53 (br.s, 1H, OH ), 4.71 (d, J=7Hz, 1H, CHOH), 7.24 (s, 5H, C ₆ H ₅ ). Mass (m/e); 246 (M ⁺ ), 228 (M ⁺ -18). Highly polar substance silica gel TLC; Rf0.35 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 8:1). IR (liquid film); 3400 cm ^-1 (OH), 1735 cm ^-1 (C=O) NMR (CCl ₄ .); δ 0.6-2.6 (m, 15H), CH ₃ , CH ₂ and OH), 4.43 (br .s, 1H, OH), 5.16 (d, J=3Hz, 1H, CHOH), 7.24 (m, 5H, C ₆ H ₅ ). Mass (m/e); 246 (M ⁺ ), 228 (M ⁺ -18). Example 3 3-n-butyl-2-(1-hydroxy n-butyl)cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78℃, and 1.14ml of n-butyllithium (1.49M hexane solution) was added.
(1.7 mmol) was slowly added dropwise. After stirring at -78℃ for 15 minutes, 194 mg of boron trifluoride ether complex was obtained.
(1.7 mmol) was added and stirred for 5 minutes. Then 2-
A solution of 123 mg (1.5 mmol) of cyclopentenone in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise at -78°C for 10 minutes.
Stirred at -55°C for 30 minutes and then at -40°C for 20 minutes.
Next, 5 ml of anhydrous THF was added to this, and then a solution of 144 mg (2 mmol) of 1-butanal in 10 ml of anhydrous THF was added. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (12
g, elution solvent benzene:ethyl acetate=20:1), and 3-n-butyl-2-(1-hydroxy
270 mg (85%, mixture of stereoisomers) of cyclopentanone (butyl) were obtained. Spectral data 3-n-Butyl-2-(1-hydroxy n-butyl)cyclopentanone Low polar substance silica gel TLC; Rf 0.39 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 20:1). IR (liquid film): 3400cm ^-1 (OH), 1740cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8-1.1 (m, 6H, CH ₃ ) 1.2-2.0 (m, 13H, CH ₂ and OH), 2.0-2.4 (m, 4H, α-position CH ₂ , CH and OH) , 3.3−3.7 (m, 1H, CHOH). Mass (m/e); 212 (M ⁺ ), 194 (M ⁺ −18). Highly polar substance silica gel TLC; Rf0.31 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 20:1). IR (liquid film): 3410cm ^-1 (OH), 1730cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8−1.1 (m, 6H, CH ₃ ), 1.2−2.4 (m, 16H, CH ₂ and OH), 2.53 (s, 1H, OH), 3.7−3.9 (m, 1H , CHOH). Mass (m/e); 212 (M ⁺ ), 994 (M ⁺ −18). Example 4 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-2-
Propenyl) cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78°C, and 1.14 ml (1.7 mmol) of n-butyllithium (1.48 M hexane solution) was slowly added dropwise. After stirring at -78°C for 15 minutes, 194 mg (1.7 mmol) of boron trifluoride ether complex was added and stirred for 5 minutes. Then 2-cyclopentenone
A solution of 123 mg (1.5 mmol) in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. The mixture was stirred at -78°C for 10 minutes, at -55°C for 30 minutes, and at -40°C for 20 minutes. Next, add water to this
After adding 5ml of THF, 112mg of acrolein
(2 mmol) in 10 ml of anhydrous THF was added. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment,
10g, elution solvent benzene: ethyl acetate = 10:1)
205 mg (70 mg) of 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-2-propenyl)cyclopentanone
%) was obtained. Spectral data (mixture of stereoisomers) 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-2-
(propenyl) cyclopentanone silica gel TLC; Rf0.25 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 10:1). IR (liquid film); 3440cm ^-1 (OH), 1740cm ^-1 (C=O),
990 cm ^-1 and 920 cm ^-1 (CH=CH ₂ ). NMR ( _CCl4 ); δ 0.8-1.1 (m, 3H, _CH3 ), 1.1-2.4 (m, _12HmCH2 and CH), 2.7-2.9 (m, 1H, OH), 4.1-4.5 (m, 1H, CHOH), 5.0-5.4 (m, 2H, CH= _CH2 ), 5.6-6.1 (m, 1H, CH= _CH2 ). Example 5 3-n-Butyl-2-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78℃, and 0.91ml (1.7mmol) of n-butyllithium (1.86M hexane solution) was added.
I dripped it slowly. After stirring at -78℃ for 30 minutes, boron trifluoride ether complex 194mg (1.7mmol)
was added and stirred for 10 minutes. Then, a solution of 123 mg (1.5 mmol) of 2-cyclopentenone in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. -78℃ for 10 minutes, -55℃ for 20 minutes
The mixture was stirred for 10 minutes at −40° C. for 10 minutes. Next, add 5ml of anhydrous THF to this, and then add cinnamaldehyde.
A solution of 264 mg (2 mmol) in 10 ml of anhydrous THF was added.
After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether.
After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate,
It was concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 10 g, elution solvent benzene: ethyl acetate = 20:
1) to obtain 371 mg (9159) of 3- n -butyl-2-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)cyclopentanone. Spectral data (mixture of stereoisomers) Silica gel TLC; Rf0. 33, Rf0.28 (stereoisomer,
Developing solvent benzene:ethyl acetate=8:1). IR (liquid film); 3380cm ^-1 (OH), 1730cm ^-1 (C=O),
965cm ^-1 (C=C). NMR ( _CCl4 ,); δ 0.8-1.1 (m, 3H, _CH3 ), 1.2-2.4 (m, 12H, _CH2 and CH), 3.14 (br.s, 1H, OH), 4.3-4.8 (m , 1H, CHOH), 6.1-6.7 (m, 2H, CH=CH), 7.25 (br.s, 5H, _C6H5 ) _. Example 6 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-2-
Keto-3-oxaheptyl)-cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78°C, and 1.14 ml (1.7 mmol) of n-butyllithium (1.47 M hexane solution) was prepared.
I dripped it slowly. After stirring at -78℃ for 15 minutes, boron trifluoride ether complex 194mg (1.7mmol)
was added and stirred for 5 minutes. Then, a solution of 123 mg (1.5 mmol) of 2-cyclopentenone in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. -78°C for 10 min, -55°C for 30 min
The mixture was stirred for 20 minutes at −40° C. for 20 minutes. Next, 5 ml of anhydrous THF was added thereto, and then a solution of 260 mg (2 mmol) of n-butylglyoxalate in 10 ml of anhydrous THF was added. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 10 g, eluent: benzene: ethyl acetate =
10:1) to obtain 115 mg (28%) of 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-2-keto-3-oxaheptyl)cyclopentanone. Spectral data (mixture of stereoisomers) 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-2-
Keto-3-oxaheptyl) cyclopentanone silica gel TLC; Rf 0.29 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 10:1). IR (liquid film); 3440 cm ^-1 (OH), 1735 cm ^-1 (C=O). NMR ( _CCl4 , ); δ 0.8-1.1 (m, 6H, _CH3 ), 1.1-2.5 (m, 16H, CH2 and CH), 3.9-4.3 (m, _3H , CHOH and _OCH2CH2 ₎ . Mas (m/e); 270 (M ⁺ ), 252 (M ⁺ −18). Example 7 2-(Hydroxymethyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-octenyl]cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 100 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 10 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphofine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78℃ and 1-iodo-
3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
Vinyllithium prepared from -trans-octene was added. After stirring at -78℃ for 30 minutes, 2-
A solution of 123 mg (1.5 mmol) of cyclopentenone in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. After stirring at -78℃ for 10 minutes, boron trifluoride ether complex 194
mg (1.7 mmol) at -78°C for 10 min, then at -55°C.
Stirred for 20 minutes and then at -40°C for 10 minutes. Next, 25 ml of anhydrous THF was added thereto, and then 120 mg (4 mmol) of formaldehyde was blown in under an argon stream. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 15 g, eluent benzene:ethyl acetate = 1:1) to obtain 2-hydroxymethyl)-3-[3-(tetrahydropyren-2-yloxy). )-1-trans-octenyl] 231 mg (47%) of cyclopentanone were obtained. Spectral data (mixture of stereoisomers) 2-(hydroxymethyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-octenyl]cyclopentanone silica gel TLC; Rf0.32 (developing solvent benzene: ethyl acetate = 1:1). IR (liquid film); 3420 cm ^-1 (OH), 1735 cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8−1.1 (m, 3H, CH ₃ ), 1.2−2.9 (m, 21H, CH ₂ , CH and OH), 3.2−4.1 (m, 5H, OCH ₂ CH ₂ , CH ₂ OH and
CHOTHP), 4.5-4.7 (m, 1H, OCHO), 6.3-6.8 (m, 2H, CH=CH). Example 8 2-(Hydroxymethyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-octenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanone Iodinated in a 100 ml flask Cuprous 325mg
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 10 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78°C, and the vinyllithium body used in Example 7 was added. After stirring at -78℃ for 30 minutes, 273 mg of 4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-cyclopentenone
(1.5 mmol) in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. After stirring at -78°C for 10 minutes, 194 mg (1.7 mmol) of boron trifluoride ether complex was added, followed by heating at -78°C for 10 minutes, -55°C for 20 minutes, and -40°C.
Stir for 10 minutes. Next, 25 ml of anhydrous THF was added thereto, and then 120 mg (4 mmol) of formaldehyde was blown in under an argon stream. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 15
2-hydroxymethyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-
324 mg (52%) of octenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanone were obtained. Spectral data (mixture of stereoisomers) 2-(hydroxymethyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-trans-octenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanone Silica gel TLC; Rf0.40, Rf0.31 and Rr0.26 (stereoisomers, developing solvent benzene: ethyl acetate = 1:
1). IR (liquid film); 3440cm ^-1 (OH), 1740cm ^-1 (C=O). NMR ( _CDCl3 , ); δ 0.8-1.0 (m, 3H, _CH3 ), 1.2-3.0 (m, 25H, _CH2 , CH and OH), 3.3-4.3 (m, 8H, _OCH2CH2 _, CTCTHP and
_CH2OH ), 4.6-4.8 (m, 2H, OCHO), 5.4-5.8 (m, 2H, CH=CH). Example 9 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-7-
Keto-8-oxanonyl) cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 20 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78℃, and 0.91ml (1.7mmol) of n-butyllithium (1.86M hexane solution) was added.
I dripped it slowly. After stirring at -78℃ for 30 minutes, boron trifluoride ether complex 194mg (1.7mmol)
was added and stirred for 5 minutes. Then, a solution of 123 mg (1.5 mmol) of 2-cyclopentenone in 5 ml of oil/water ether was slowly added dropwise. -78℃ for 10 minutes, -55℃ for 20 minutes
minutes, then at -40°C for 10 minutes. Next, after adding 5 ml of anhydrous THF to this, 316 mg (2 mmol) of methyl 6-formylhexanoate was added to the anhydrous solution.
A 10ml THF solution was added. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 10 g, eluent benzene:ethyl acetate = 10:1), and 3-n-
Butyl-2-(1-hydroxy-7-keto-8-
oxanonyl) cyclopentanone 285 mg (79%)
I got it. Spectral data (mixture of stereoisomers) 3-n-butyl-2-(1-hydroxy-7-
Keto-8-oxanonyl) cyclopentanone Silica gel TLC; Rf 0.12, (developing solvent benzene: ethyl acetate = 8:1). IR (liquid film); 3460 cm ^-1 (OH), 1735 cm _× ¹ (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8-1.1 (m, 3H, CH ₃ ), 1.1-1.9 (m, 17H, CH ₂ and CH), 1.9-2.3 (m, 5H, α-position CH ₂ and CH), 2.5-2.7 (m, 1H, OH), 3.5-3.8 (m, 1H, CHOH), 3.58 (s, 3H, _OCH3 ). Example 10 2-(1-hydroxy-7-keto-8-oxanonyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2
-yloxy)-1-trans-octenyl]cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 10 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78°C, and the vinyllithium body used in Example 7 was added. After stirring at -78℃ for 30 minutes, 123mg of 2-cyclopentenone was added.
(1.5 mmol) in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. After stirring at −78°C for 10 minutes, 194 mg (1.7 mmol) of boron trifluoride ether complex was added.
78°C for 10 min, -55°C for 20 min, and -40°C for 10 min.
Stir for a minute. Next, after adding 5 ml of anhydrous THF to this, 316 mg of methyl 6-formylhexanoate was added.
(2 mmol) in 10 ml of anhydrous THF was added. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 15 g, eluent: benzene: ethyl acetate =
3:1) and 322 mg (47% ) was obtained. Spectral data (mixture of stereoisomers) 2-(1-hydroxy-7-keto-8-oxanotol)-3-[3-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-1-trans-octenyl]cyclopentanone silica gel TLC; Rf0.40, (developing solvent benzene:
ethyl acetate = 1:1). IR (liquid film): 3440cm ^-1 (OH), 1735cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8−1.1 (m, 3H, CH ₃ ), 1.2−2.9 (m, 31H, CH ₂ , CH and OH), 3.2−4.1 (m, 4H, OCH ₂ CH ₂ , CHOTHP and
CHOH), 3.60 (s, 3H, _OCH3 ), 4.5-4.7 (m, 1H, OCHO), 5.3-5.8 (m, 2H, CH=CH). Example 11 2-(1-hydroxy-7-keto-8-oxanonyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2
-yloxy)-1-trans-octenyl]-4
-(Tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanone 325 mg cuprous iodide in a 50 ml flask
(1.7 mmol) was weighed out, and the inside of the flask was replaced with argon. After adding 10 ml of anhydrous ether to this, 687 mg of tri-n-butylphosphine was added.
(3.4 mmol, 0.85 ml) was added at room temperature and stirred for 10 minutes. Next, this was cooled to -78°C, and the vinyllithium body used in Example 3 was added. After stirring at -78℃ for 30 minutes, 4-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-2-cyclopentenone 273mg
(1.5 mmol) in 5 ml of anhydrous ether was slowly added dropwise. After stirring at −78°C for 10 minutes, 194 mg (1.7 mmol) of boron trifluoride ether complex was added.
78°C for 10 min, -55°C for 20 min, and -40°C for 10 min.
Stir for a minute. Next, after adding 5 ml of anhydrous THF to this, 316 mg of methyl 6-formylhexanoate was added.
(2 mmol) in 10 ml of anhydrous THF was added. After gradually raising the temperature to room temperature, the mixture was hydrolyzed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure using an evaporator. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (ammonia treatment, 15 g, eluent: benzene: ethyl acetate =
5:1) and 2-(1-hydroxy-7-keto-8-oxanonyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-ylox)-1-trans-octenyl]-4-(tetrahydropyran- 423 mg (53%) of 2-yloxy)cyclopentanone was obtained. Spectral data (mixture of stereoisomers) 2-(1-hydroxy-7-keto-8-oxanonyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-1-trans-octenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopentanone silica gel TLC; Rf0.43, (developing solvent benzene:
ethyl acetate = 1:1). IR (liquid film); 3440cm ^-1 (OH), 1740cm ^-1 (C=O). NMR (CCl ₄ , ); δ 0.8−1.1 (m, 3H, CH ₃ ), 1.1−2.8 (m, 35H, CH ₂ , CH and OH), 3.2−4.2 (m, 7H, OCH ₂ CH ₂ , OHOTHP and
CHOH), 3.62 (s, 3H, _OCH3 ), 4.4-4.8 (m, 2H, OCHO), 5.4-5.8 (m, 2H, CH=OH).

Claims

[Claims] 1 The following formula ['] [Wherein, Q is a hydrogen atom or a protected hydroxyl group,
R ₂ ' and R ₄ ' are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. ] In an aprotic inert organic medium, an α,β-unsaturated carbonyl compound represented by the following formula [] R _A Cu ...[] [where R _A is Represents an alkyl or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a protected hydroxyl group. [] [In the formula, R _C _is a hydrogen atom or a protected group having 1 to 20 carbon atoms]. represents a hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or a carboxyl group. ] The following formula is characterized by reacting aldehydes represented by [] [In the formula, R ₂ ′, R ₄ ′, R _A , R _C and Q are the same as defined above. ] A method for producing vicinal substituted ketones represented by 2. The method for producing vicinally substituted ketones according to claim 1, wherein the trihydrocarbon phosphine is trialkylphosphine or triarylphosphine. 3. The method for producing vicinally substituted ketones according to claim 1 or 2, wherein the Lewis acid is boron trifluoride or an ether complex thereof.