JPH0361674B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はセフアロスポリン酸系抗生物質の中間
体として有用な７−アミノ−３−置換チオメチル
セフエム−４−カルボン酸類又はそれらの塩類を
高収率かつ高純度で工業的に容易な操作によつて
安全に製造することを目的とするものである。

〔従来の技術〕

従来７−アミノセフアロスポラン酸類またはそ
れらの塩類は上記一般式（）で表されるチオ−
ル化合物を反応せしめ、３位のアセトキシ基を変
換する方法は種々あるが、本発明者等が従来法に
ついて詳細に追試して検討したところ、従来法に
はそれぞれ次のような欠点があることが判明し
た。

(イ) 特公昭49−45880号に見られるように、水或
いは含水有機溶媒中PH６〜７で反応を行つた場
合、収率が40〜50％で着色した純度の低いもの
しか得られない。

(ロ) 特開昭53−98987号におけるように、有機溶
媒中三弗化硼素もしくはその錯化合物の存在下
で反応させた場合、目的物である７−アミノ−
３−置換チオメチルセフエムカルボン酸類が70
〜90％の高い収率で、比較的純度が高いものが
得られるが、使用物質の蒸気有害性や引火等の
危険性が高く、工業的な実施は困難である。

(ハ) 特開昭55−139387号及び特開昭55−153790号
に見られるように硫酸又はメタンスルホン酸な
どの低級アルキルスルホン酸の存在下又はハロ
スルホン酸またはハロメタンスルホン酸の存在
下で反応させた場合は目的生成物の収率は比較
的高いがその着色が大で純度が低く、精製が困
難である。

(ニ) 特開昭57−82392号および特開昭57−209292
号における如く、水と有機溶媒中、四塩化ジホ
スホリル又はジクロル燐酸等のハロゲン化燐化
合物存在下で反応させた場合は廃液処理が困難
で実際的ではない。

(ホ) 更に特開昭55−49383号に見られるように有
機溶媒中アリールスルホン酸又はアルキルスル
ホン酸の存在下で反応を行う場合はかなり多量
のスルホン酸を使用しなければ収率および純度
が挙らず、かなり多量のスルホン酸を使用した
場合は反応後の後処理工程で過に時間を要し
たり、廃液処理に多量の薬剤や時間能を要す
る、数々の欠点があつた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者等は上記従来法の欠点に鑑み、本発明
の前記目的を達成するために鋭意研究した結果逐
に本発明を完成するに至つたもので、本発明は、
一般式 （ここにR₁は水素原子又はアルコキシ基、ま
たセフエム環中の点線は３〜４位間又は２〜３位
間が２重結合であることを示す。） で表わされる７−アミノセフアロスポラン酸類ま
たはその塩類と一般式 R₂−SH （） （ここにR₂は有機基を示す。） で表わされるチオール化合物またはその塩類とを
有機溶媒中メタンポリスルホン酸の存在下で反応
させて、 で表わされる７−アミノ−３−置換チオメチルセ
フエム−４−カルボン酸類またはその塩の製造法
を提供するものである。

（この場合、本発明においてはメタンポリスル
ホン酸とはメタンジスルホン酸又はメタントリス
ルホン酸の総称である。） 〔問題点を解決するための手段〕 本発明に使用の化合物（）としては７−アミ
ノセフアロスポラン酸、７−α−メトキシセフア
ロスポラン酸であり、化合物（）及び（）の
塩としては塩酸、硫酸、クエン酸等の塩または４
位のカルボキシル基の水素原子がNa、Ｋ等のア
ルカリ金属で置換されたものである。

化合物（）および（）におけるR₂はフエ
ニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチ
アゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、テトラゾリル基能であり、これらの基はメチ
ル基、エチル基、フエニル基等のアルキル基また
はアリール基、カルボキシメチル基、カルボキシ
エチル基等のカルボキシアルキル基、アミノ基、
メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のアルキル
アメミノ基、、アミノメチル基、アミノエチル基
等のアミノアルキル基、ジメチルアミノメチル
基、ジエチルアミノエチル基等のアルキルアミノ
アルキル基等で置換されていてもよい。

化合物（）に対する化合物（）の使用量は
1.0〜2.0倍モルであり、好まましくは1.0〜1.5倍
モルである。

使用量が1.0倍モル未満では生成物中に化合物
（）が混入して製品純度が低下し、2.0倍モルを
超過すると廃液中の混入量が多くなり、その処理
に問題を生ずるため共に好ましくない。

反応に使用される有機溶媒としてはアセトニト
リル、マロンジニトリル等のニトリル類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢
酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類、ニトロ
メタン、ニトロエタン等のニトロアルカン類、塩
化メチレンジクロルエタン等のハロゲン化炭化水
素類が好適である。

本発明に使用のメタンポリスルホン酸はメタン
ジスルホン酸（メチオン酸）またはメタントリス
ルホン酸で、メタンジスルホン酸は例えば米国特
許第2842589号記載の方法、メタントリスルホン
酸は例えば米国特許第2333701号に記載の方法に
よつて製造することができる。

何れも融点が高く、通常状態では固体であるの
で好ましくは30〜70％の有機溶媒溶液として使用
に供するほうが取扱いやすい。

化合物（）に対するメタンポリスルホン酸の
使用量は１〜５倍モルであり、好ましくはメタン
ジスルホン酸が2.0〜4.5倍モル、メタントリスル
ホン酸が1.3〜3.0倍モルである。

１倍モル未満では反応が円滑に進行せず、生成
物中に化合物（）が混入して製品純度が低下
し、５倍モルを超過すると生成物の分解がおこ
り、製品の色調がわるくなり純度が低下する。

反応温度は通常20〜70℃で行なわれるが、好ま
しくは35〜50℃である。温度が低すぎて20℃未満
の場合には反応が円滑に進行せず。また反対に高
すぎて70℃を超過すると、分解反応が進み、共に
好ましくない。

さらに反応時間は溶媒の種類およびその量、酸
の種類およびその量、反応温度等によつて異なり
通常0.5〜20時間であり、工業的に操作のしやす
さからは１〜10時間程度で反応が完結する条件を
選ぶのが好ましい。

反応終了後に目的化合物（）は常法によつて
反応混合物から分離される。例えば反応混合物に
水を加えて濃アンモニア水等でPHを調整し、目的
化合物（）を析出させて分離し、更に水および
有機溶媒で洗浄し、乾燥して得られる。

かくて得られた目的化合物（）はすでに純度
が相当高く、精製の必要がなく、次の反応にその
まま使用に供することができるが、必要ならば再
沈澱法等の常法によつて更に精製することができ
る。

〔効果〕

本発明にメタンスルホン酸を使用することによ
つて、 (i) 比較的少ない酸の使用量で工業的に容易な操
作によつて高収率、高純度で化合物（）が得
られる。

(ii) エネルギー使用量が少なく比較的温和な反応
条件で反応後の処理工程に問題がなく工業的実
施が容易である。

(iii) 廃液処理で簡易で容易に行うことができる。

〔作用〕

本発明が上記のような優れた効果を奏する理由
は、本発明がメタンポリスルホン酸の存在下に反
応を行なわせたことによるもので、本発明者の研
究結果によると、未だ充分解明されていないが、
メタンポリスルン酸酸が有機基を有すること、単
位重量あたりの酸の含有量が高いこと、（無機
性／有機性）の比が当該反応に極めて有効である
こと、また廃液処理時においては酸化剤等により
容易に分解することなどの総合的作用によると考
えられる。

次に実施例によつて本発明を説明する。

実施例 １ ７−アミノセフアロスポラン酸27.2ｇおよび５
−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール
12.7ｇを酢酸140mlに懸濁し、これに50％メタン
ジスルホン酸酢酸溶液116ｇを加えて溶解させる。

この溶液を40℃で３時間加熱反応させたのち、
冷却し、水210mlを加え、水冷下で28％アンモニ
ア水を用いてPH4.0に調整する。析出した結晶を
取し、水200mlおよびメチルアルコール200mlで
順次洗浄したのち、乾燥すると融点218〜220℃
（分解）を示す白色結晶固体の７−アミノ−３−
〔５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリ
ル）チオメチル〕セフエム−４−カルボン酸27.9
ｇ（収率85.1％）を得た。

高速液体クロマトグラフによる面積純度：98.1
％であつた。

IR（KBr）νc＝Ｏ、cm^-1：1802、1620、1540 NMR（D₂O＋CF₃CO₂D）δ、ppm値： 3.57 （2H：Ｓ：２−CH₂） 4.12 （3H：Ｓ：Ｎ−CH₃） 4.38 （2H：Ｓ：３−CH₂） 5.24 （1H：ｄ、Ｊ＝5cps：６−Ｈ） 5.36 （1H：ｄ、Ｊ＝5cps：７−Ｈ） 実施例 ２ ７−アミノセフアロスポラン酸27.2ｇおよび５
−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール
13.9ｇを酢酸140mlに懸濁し、これに50％メタン
トリスルホン酸酢酸溶液101ｇを加えて溶解させ
る。

この溶液を45℃で３時間加熱反応させたのち、
冷却し、水210mlを加え、水冷下で28％アンモニ
ア水を用いて、PH4.0に調整する。析出した結晶
を取し、水200mlおよびアセトニトリル200mlで
順次洗浄したのち、乾燥すると、白色結晶固体の
７−アミノ−３−〔５−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾリル）チオメチル〕セフエム−
４−カルボン酸26.9ｇ（収率82.0％）を得た。本
品の融点、IRおよびNMR値は標品と一致した。

高速液体クロマトグラフによる面積純度：98.3
％であつた。

実施例 ３ ７−アミノセフアロスポラン酸27.2ｇおよび５
−メルカプト−１−フエニル−1H−テトラゾー
ル19.6ｇをアセトニトリル140mlに懸濁し、これ
に50％メタンジスルホン酸アセトニトリル溶液
116ｇを加えて溶解させる。この溶液を40℃で３
時間加熱反応させたのち、冷却し、水210mlを加
え、水冷下で28％アンモニア水を用いてPH3.7に
調整した。析出した結晶を取し、水200mlおよ
びアセトニトリル200mlで順次洗浄したのち、乾
燥すると淡黄色固体の融点196〜197℃（分解）を
示す７−アミノ−３−〔５−（１−フエニル−１，
２，３，４−テトラゾリル）チオメチル〕セフエ
ム−４−カルボン酸34.8ｇ（収率89.2％）を得
た。

高速液体クロマトグラフによる面積純度：97.9
％ IR（KBr）νc＝ｏ、cm^-1：1805、1619、1543 NMR（D₂O＋CF₃CO₂D）δppm値： 3.80 （2H：Ｓ：２−CH₂） 4.39、4.69（2H：ABg、Ｊ＝14cps、３−CH₂） 5.28 （2H：ｍ：６−Ｈ、７−Ｈ） 7.626 ２（5H：Ｓ：フエニル） 実施例 ４ ７−アミノセフアロスポラン酸27.2ｇおよび５
−メルカプト−１−フエニル−1H−テトラゾー
ル19.6ｇを酢酸140mlに懸濁し、これに50％メタ
ントリスルホン酸酢酸溶液105mlを加えて溶解さ
せる。

この溶液を40℃で３時間加熱反応させたのち、
冷却し、水210mlを加え、水冷下で28％アンモニ
ア水を用いてPH3.7に調整した。析出した結果を
取し、水200mlおよびメチルアルコール200mlで
順次洗浄したのち、乾燥すると微黄色固体の７−
アミノ−３−〔５−（１−フエニル−１，２，３，
４−テトラゾリル）チオメチル〕セフエム−４−
カルボン酸33.2ｇ（収率82.6％）を得た。本品の
融点、IRおよびNMR値は標品と一致した。

高速液体クロマトグラフによる面積純度：98.2
％であつた。

実施例 ５ ７−アミノセフアロスポラン酸27.2ｇおよび２
−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジ
アゾール14.5ｇを酢酸140mlに懸濁し、これに50
％メタンジスルホン酸酢酸溶液123ｇを加えて溶
解させた。

この溶液を40℃で３時間加熱反応させたのち、
冷却し、水210mlを加え、水冷下で、28％アンモ
ニア水を用いてPH4.0に調整した。析出した結晶
を取し、水200mlで順次洗浄したのち、乾燥す
ると、微黄色固体の融点206〜208℃（分解）を示
す７−アミノ−３−〔５−（２−メチル−１，３，
４−チアゾリル）チオメチル〕セフエム−４−カ
ルボン酸25.8ｇ（収率75.0％）を得た。

高速液体クロマトグラフによる 面積純度：96.7％であつた。

IR（KNr）νc＝ｏ、cm^-1：1801、1621、1542、 NMR（D₂O＋CF₃CO₂D）δppm値 2.98 （3H：Ｓ：２−CH₃） 3.80 （2H：Ｓ：２−CH₂） 4.43、4.70（2H：ABg、Ｊ＝14cps：３−
CH₂） 5.29 （2H：ｍ：６−Ｈ、７−Ｈ） 実施例 ６ ７−アミノセフロスポラン酸27.2ｇおよびチオ
フエノール12.1ｇをアセトニトリル140mlに懸濁
し、これに50％メタンジスルホン酸アセトニトリ
ル溶液97ｇを加えて溶解させる。この溶液を45℃
で３時間加熱反応させたのち、冷却し、水210ml
を加え、水冷下で28％アンモニア水を用いてPH
3.5に調整した。

析出した結晶を取し、水200mlおよびメチル
アルコール200mlで順次洗浄したのち、乾燥する
と白色結晶固体の融点、225℃（分解）を示す７
−アミノ−３−フエニルチオメチルセフエム−４
−カルボン酸27.4ｇ（収率85.1％）を得た。

高速液体クロマトグラフによる面積純度：98.1
％であつた。

IR（KBr）νc＝ｏ、cm^-1：1800、1619、1540 NMR（D₂O＋CF₃CD₂D）δppm値 3.50 （2H：Ｓ：２−CH₂） 3.75、4.30（2H：ABg、Ｊ＝14cps：３−
CH₂） 5.05 （2H：ｍ：６−Ｈ、７−Ｈ） 7.35 （5H：ｍ：フエニル）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ここにR₁は水素原子又はアルコキシ基、ま
   たセフエム環中の点線は３〜４位間又は２〜３位
   間が２重結合であることを示す。） で表わされる７−アミノセフアロスポラン酸類ま
   たはその塩類と一般式 R₂−SH （） （ここにR₂は有機基を示す） で表わされるチオール化合物またはその塩類とを
   有機溶媒中、メタンポリスルホン酸の存在下で反
   応させることを特徴とする一般式 で表わされる７−アミノ−３−置換チオメチルセ
   フエム−４−カルボン酸類またはその塩類の製造
   法。 （ここに本発明においてはメタンポリスルホン
   酸とはメタンジスルホン酸又はメタントリスルホ
   ン酸の総称である。） ２ 化合物（）に対して化合物（）を1.0〜
   2.0倍モル使用する特許請求の範囲第１項記載の
   ７−アミノ−３−置換チオメチルセフエム−４−
   カルボン酸類またはその塩類の製造法。 ３ 化合物（）に対してメタンポリスルホン酸
   を1.0〜5.0倍モル使用する特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の７−アミノ−３−置換チオメ
   チルセフエム−４−カルボン酸類またはその塩類
   の製造法。 ４ 反応温度を20〜70℃で行う特許請求の範囲第
   １項または第２項または第３項記載の７−アミノ
   −３−置換チオメチルセフエム−４−カルボン酸
   類またはその塩類の製造法。