JPH03135983A - １，１―ジオキソ―７―置換セフェムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４．５４７．３７１号は有用な抗炎症／抗変
性剤である強力なエラスターゼ阻害剤としてスルホン部
分を含む置換セファロスポリンを記載している。　１９
８６年１１月１２日に出願された同時係属中の米国特許
出願筒９３０．１９３号も抗炎症及び抗変性剤として置
換セファロスポリンスルホンを記載している。

この種の化合物は一般にｔ−ブチル−３−アセチルオキ
シメチル−７β〜アミノ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，Ｏ］　−オクト−２−エン−２
−カルホキ、シレー）　（７−ＡＣＡのｔ−ブチルエス
テル）から製造され、ジアゾ化及び置換により７α−ア
ルコキシ誘導体に変換される。

この７α−アルコキシ誘導体は次いでスルホン部分を含
むセファロスポリンに酸化される。　１９８６年１１月
１２日に出願された同時係属中の米国特許出願筒９３０
．１９３号に使用される方法は、塩化メチレン／水２相
系で７−ＡＣＡｔ−ブチルエステルをｂ−トルエンスル
ホン酸／亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、次にメタノー
ルとの酢酸ロジウム触媒反応を行い約２０〜３０％の所
望の７α−メトキシ挿入生成物を得ることを含む。

本発明は、式（ＩＩ）の化合物をＮ−保護せずに直接酸
化してスルホン誘導体を生成しジアゾ化により予期され
ないほど安定な中間体を生成し、適当に置換されたアル
コールと置換反応を容易に行い重要な中間体又は所望の
最終生成物を生成することを含むスルホン部分を含むセ
ファロスポリンの改良された製造方法に関する。

本発明は、 （Ａ）式（Ｉ［） （式中Ｒ３はＣ５−、アルコキシ、アリルオキシ、フェ
ニル−Ｃ，−６アルコキシ又はＣ１〜、アルコキシカル
ボニル−ＣＩ−６フルコキシである）で表される化合物
を水性過酸化水素と触媒のタングステン酸ナトリウムを
用いて酸化して代合物をトリフルオロ酢酸で又はＲ３が
アリルオキシである化合物を（ＰｈｓＰ）　ａＰｄ及び
ギ酸で処理で表され、る化合物を得、 （Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をジアゾ化標準試薬でジア
ゾ化し、ジアゾ部分をＲＨで置換して式（） で表される化合物を得、 （Ｄ）式（Ｖ）の化合物を対応する酸ハロゲン化合物に
変換しＲ’Ｈと縮合して式（１）の化合物を生成させる
ことを特徴とする式（１）で表される化合物を得、 （Ｃ）Ｒ１がＣＩ−６アルコキシ、アリルオキシ、フェ
ニル−Ｃ，−、アルコキシ又はＣｌ−４アルコキシカル
ボニル−０１〜６アルコキシ以外である場合に式（ＩＶ
）のＲ３がｔ〜ブトキシである化（式中Ｒは（１） （２） （３） Ｒ１は（１） （２） Ｃ３〜、アルコキシ Ｃｇ＋４フルケニルオキシ又は フェノキシである。

Ｃｌ−６アルコキシ アリルオキシ （３）フェニル−Ｃ３〜６アルコキシ （４）Ｃ，〜、アルコキシカルボニル ーＣ１〜、アルコキシ （５）　　ジ（Ｃ，〜、アルキル）アミノ（６）　　Ｃ
，〜、アルコキシカルボニルーＣ１〜ｈアルキルアミノ （７）　　カルボキシピロリニル （８）　　ｃ、〜６アルコキシカルポニルビロリジニル （９）アリルオキシカルボニルピロ リジニルである。

Ｒ２は（ｔ）　　Ｃ，〜、アルキル、 （２）　　Ｃ，〜、アルキルカルボニルオキシーＣ，−
６アルキルである。） で表される化合物の改良された製造方法に関する。

本発明の１実施態様は式（１）のＲがｃＩ〜、アルコキ
シである化合物の製造方法である。この実施態様の１化
合物はＲ１がカルボキシピロリニル、Ｃ４〜、アルコキ
シカルボニルピロリジニル又はアリルオキシカルボニル
ピロリジニルでアリ、Ｒ２がＣ８〜６アルキルカルポニ
ルオキシーＣ３〜６アルキルである化合物の製造方法で
ある。この方法の具体例は３−アセトキシメチル−７α
−メトキシ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２゜０１−オクト−２−エン−２−（２−（Ｓ）　
−力ルボキシビロリジノカルボキサミド）−５，５−ジ
オキシドの製造である。

本発明の第２の実施態様は式（ｎ）の化合物を水性過酸
化水素及び触媒のタングステン酸ナトリウムで直接酸化
する式（Ｉｎ）の化合物の製造方法である。この方法の
具体例はＬ−ブチル−３−アセトキシメチル−７β−ア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０１−オクト−２−エン−２−カルボキシレート−
５，５−ジオキシドの製造である。

式（ＩＩ）のＲ３がｔ−ブチルである出発物質の製造は
ステドマン（Ｓｔｅｄｍａｎ）　［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、　１９６６年、第９巻４４４頁］に記載される７−
ＡＣＡｔ−ブチルエステルの製造に類似の方法で達成さ
れ、３−置換−７β−アミノ−８−オキソ−５−チア−
ｌ−アザビシクロ［４，２，０］　−オクト−２−エン
−２−カルボキシレートとイソブチレンを硫酸のような
強酸の存在下で反応させることを含む。３−置換−７β
−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏ］　　−オクト−２−エン−２−カルボキシ
レートのカルボキシレート部分の虐〜。

アルコール又は置換Ｃ３〜、アルカノールによるエステ
ル化は標準条件下で達成される。

３−１換−７β−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］　−オクト−２−エン−２
−カルボキシレート−５，５−ジオキシドエステルの製
造は、７−ＡＣＡｔ−ブチルエステルのような３−置換
−７β−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］　−オクト−２−エン−２−カルボ
キシレートエステルの対応するスルホンへの直接酸化に
より達成される。

７−アミノ基のＮ−酸化に起こり得ることがら予想され
る問題のいくつががこの反応に見い出されないことは驚
くべきことである。Ｎ−保護のないこの直接酸化は、結
局酢酸エチル中３０％水性過酸化水素及び触媒のタング
ステン酸ナトリウムを用いて行われて高収率の所望のス
ルホンを得る。

しかしながら少量のＮ−酸化はほとんど不溶の副生成物
の生成を生じ反応媒質から結晶化される。

式（ＩＶ）の３−置換−７α−Ｒ−置換−８〜オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ−［４，２，Ｏ］オクト−
２−エン−カルボキシレートジオキシドエステルの製造
は、シス−又は７β−アミノ基の７α−Ｒ−置換基への
変換を含む。

３−１Ｆ換−７β−アミノ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，Ｏ］　　−オクト−２−エン
−２−カルボキシレートエステルのスルホン類慎体のジ
アゾ化は対応するジアゾスルホンを生成し、これは溶液
として更に安定な程度を有する種類であり、対応するシ
アスルフィドより出発物質の純度にほとんど依存しない
、更にその上、これらのスルホン類似体はジアゾ化標準
試薬、例えば亜硝酸ｉ−アミル又は亜硝酸ｉ−プロピル
（酸触媒する）との均一反応によりほぼ定量的収量で生
成される。

式（ＩＶ）の化合物の製造は、ジアゾ部分のＲＨによる
置換を含む０例えばジアゾスルホン、ｔ−ブチル３−ア
セトキシメチル−７−ジアシー８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ（４，２，０〕　−オクト−２−エン
−２−カルボキシレート−５゜５−ジオキシドを用いる
メタノールとのロジウム触媒挿入反応は対応するジアゾ
スルフィドより収率について劇的な改良を示す。ｔ−ブ
チル−３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］　　
−オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，５−
ジオキシドと同定される所望の生成物は高収率で生成さ
れる。同様に式（１）のＲ１が０１〜６アルコキシ、フ
ェニル−０１〜にアルコキシ、アリルオキシ又はＣＩ〜
、アルコキシカルボニル−Ｃ＋−ａアルコキシである化
合物は類偵の方法で製造される。

しかしながら、ジアゾスルホキシドに適用されるときで
さえもジアゾ挿入の標準方法は不十分な異性体比を持っ
た低収率を生じた。特許を請求した本発明に於ては、極
性媒質及び最低過剰量のアルコール又は試薬の使用が驚
くべきことに著しく収率を増大し、所望の異性体比を著
しく改良した。

最適結果に決定的な試薬及び触媒の：ａ縮は分取又は大
規模によるフロー反応器で行われた。

式（１）のＲ１がＣｏ、〜。アルコキシ、フェニル−０
１〜ｈアルコキシ、アリルオキシ、又はＣ１，＆アルコ
キシカルボニルー０１〜。アルコキシ以外である化合物
の製造はニートトリフルオロ酢酸を用いる式（ＩＶ）の
化合物の脱エステル化による式＜Ｖ＞の化合物の生成を
含む。この反応は一般に１〜３時間で完結するが出発物
質を塩化メチレンのような非反応性溶媒に予め溶解する
場合かなり緩慢である。

次いでカルボキシレート部分を酸ハロゲン化基に変換し
、次に適当に生成したアミン含有化合物を縮合する。酸
塩化物は、対応する酸から塩化メチレン中塩化オキサリ
ルとのＤＭＦ触媒反応によって製造される。全活性水素
（ＣｈＣＯＯＨ１Ｈｚ０１酸等）に対する塩基による滴
定は塩化オキサリルの最初の充填量を決定する。酸塩化
物生成の進行は、気体発生によって監視されｎ紅で確認
される。不充分な反応はｎｍｒに基づいて追加の塩化オ
キサリルで充填される。酸塩化物の生成はほぼ定量的で
ある。

酸塩化物は、塩化メチレンのような不活性溶媒中プロリ
ンｔ−ブチルエステル又はプロリンアリルエステルのよ
うな過剰の無水アミン含有化合物及びトリエチルアミン
のような有機アミンの予め冷却した溶液に急速に加え、
この反応は湿気、温度及び酸塩化物の添加速度に敏感で
ある。必要があれば、式（ＩＶ）の化合物の脱エステル
化と同様の方法でＣ１〜６アルコキシ力ルボニル部分を
無水トリフルオロ酢酸で脱エステル化すると対応するカ
ルボキシ含有化合物を生成する。またアリル基を（Ｐｈ
ｓＰ）ａＰｄ及びギ酸で触媒除去すると対応するカルボ
キシ含有化合物も生成する。

塩化メチレン中でプロリンと過剰のイソブチレンをこの
場で無水ベンゼンスルホン酸を用いて反応させ相移動を
行い、遊離プロリンをＮ−保護（プロトン化により可溶
化）すると８０％検定収率のプロリンｔ−ブチルエステ
ルを生成することを見い出した。この平衡反応は３日間
を必要とし、最適充填比プロリン：ベンゼンスルホン酸
：イソブチレンｌ：１．５：１２で０〜５℃に於て完結
する。

強塩基性処理は、ベンゼンスルホネート塩を中和し、中
性有機溶媒に抽出するためのｔ−ブチルエステルを遊離
した。生成物は塩化メチレン中の溶液として典型的に用
いられるかあるいは：ａ縮および真空蒸留により純粋な
形で単離された。

以下の実施例は、本発明の詳細な説明するものであるが
、特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものと
して解釈されるべきものではない。

叉施医上 ３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オクタ−２
−エン−２−（２−（Ｓ）−力ルボキシピロリジノカル
ボキサミド）−５，５−ジオキサイドの 工程Ａ：ｔ−ブチル　３−アセトキシメチル−７β−ア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，Ｏ）−オクタ−２エン−２−カルボキシレートの製
゛６ １２リットルの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で無水１
．２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、　　４リツトル）と
３−アセトキシメチル−７β−アミノ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］　−オクタ−
２−エン−２−カルボン酸（７−ＡＣＡ、４３６ｇ。

１、６モル）のスラリーを入れた。スラリーを５°Ｃに
冷却し、そして濃硫酸（４０ｈｄ！、　７．５モル）を
徐々に添加しつつ１５°Ｃ以下に維持した。均一になっ
た混合物を更に４〜６°Ｃに冷却し、そして液化イソブ
チレン（３リツトル、３２モル）をデイツプチューブか
ら約２時間に亘って水面下にゆっくりと添加し、その間
５°Ｃ近辺に維持した。反応が終了したと思われたとき
に、バッチを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１４，０
リツトル、１６．７モル）とイソプロピルアセテート（
４リツトル）とを十分に混合したものの中に、５°Ｃで
ゆっくりと入れ反応を停止ささな。ＣＯ，が激しく発泡
した。２Ｎ混合物を１０分間攪拌した後、層を分離させ
た。水性の下層を除き、それを再びイソプロピルアセテ
−）（２Ｘ４．Ｏリットル）で抽出した。合併したイソ
プロピルアセテート抽出物を硫酸ナトリウム（５００ｇ
）で乾燥し、濾過し、そしてＨＰＬＣで生成物を分析（
アッセイ）した。生成物溶液を２５°Ｃ以下で１．１リ
ツトルに真空濃縮した。濃縮の終り頃に、生成物が結晶
化した。この時点で、ヘキサン（４，１リツトル）を攪
拌しである生成物混合物にゆっくりと添加した。バッチ
を２時間熟成し、そして０〜５°Ｃに冷却し更に２〜４
時間熟成させた。生成物を濾別し、ヘキサン（１リツト
ル）で洗浄し、そして一定の重量を示すまで真空下４０
°Ｃで乾燥した。

工程Ｂ：ｔ−ブチル　３−アセトキシメチル−７β−ア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０１−オクタ−２エン−２−カルホキシレー）−５
，５−ジオキシドの ４リツトルの丸底３０フラスコで、実施例１工程Ａの化
合物（ｉ００アッセイｇ、　０．３０５モル）を酢酸エ
チル（２，Ｏリットル）に２５℃で溶解した。

その溶液を、固体タングステン酸ナトリウム２水塩（１
０，０ｇ、　０．０３０５モル）と３０％過酸化水素水
（１２５ｄ、　１．２２モル）とを添加しながら攪拌し
た。この２層混合物の温度を、冷却水で２０〜２５°Ｃ
に２時間維持した。２時間後、更に３０％過酸化水素水
（２５ｄ、　０．２５モル）を添加し、反応が実質的に
終了するまで（１０〜１８時間）バッチを熟成させた。

反応終了後、混合物を酢酸エチル（３リツトル）で希釈
し、１０°Ｃに冷却した。反応混合物を十分に攪拌しな
がら、亜硫酸ナトリウム（１００ｇ、　０．８モル）と
水（２，０リツトル）との溶液を徐々に添加し、残存し
ている過酸化水素を分解した。２層混合物を更に５°Ｃ
に冷却し、そして炭酸ナトリウム冷水溶液（５°Ｃ，２
，０リツトル、　０．１５３Ｍ、　０．３０６モル）を
、オキシム副生成物を分解するためにゆっくりと添加し
た。混合物を１０分間攪拌した。攪拌をやめ、層を分離
させた（１５分）。水性の下層を除去・廃棄した０次い
で上層の酢酸エチル生成物層を飽和食塩水（１リツトル
）で洗浄した。上層の酢酸エチル層を硫酸ナトリウム（
１００ｇ）で乾燥し、濾過し、そして濾過ケーキを酢酸
エチル（１リツトル）で洗浄した。合併した濾過液と洗
浄液とを肝ＬＣで分析したところ、アミノスルホンを含
有していた。

バッチを３０℃以下、真空下で９００ｄに濃縮した。

濃縮中に結晶化が起こった。ヘキサン（１，６リツトル
）を、攪拌した生成物のスラリーに徐々に添加し、バッ
チを２０〜２５°Ｃで２時間、０〜５°Ｃで２時間攪拌
して熟成した。生成物を濾別し、ヘキサン（５００ｍ）
ですすぎ、そして一定の重量を示すまで３０℃で真空乾
燥した。

工程Ｃａｔ−ブチル　３−アセトキシメチル７α−メト
キシ−８−オキソ−５−チア−１−アサビシクロ［４，
２，０］　−オクタ−２−エン−２−カルボキシレート
−５゜５・−ジオキシドの製゛６ 機械的攪拌機と窒素バブラーとを備えた２リツトルの３
０丸底フラスコに、酢酸エチル（７５０ｄ）の中の実施
例１工程Ｂの化合物（７５，０ｇ、　０．２０８モル）
を入れた。イソプロピルニトリル（２４，１アッセイｇ
、　０．２７１モル、２５〜５ｈｔ％（塩化メチレン溶
媒））を１５〜２０″Ｃで攪拌溶液に加え、続いて触媒
量のトリフルオロ酢酸（０，１ｍｌ！、　０．００５モ
ル）を加えた。バッチ温度が１５分で３１″Ｃに上昇し
た。バッチの反応終了を）ＩＰＬｃで監視した。　ＨＰ
ＬＣによれば、反応は通常、１時間以内に終了する。ジ
アゾ化が終了したときに、バッチを酢酸エチル（７５０
ｍｆｆｉ）で希釈し、３０°Ｃ以下、真空下で約７５０
１ｄに濃縮した。

ジアゾ化生成物の濃縮による爆発の可能性を排除するた
めに、濃縮中にフラスコの首部の近くまで生成物を結晶
化させないことが重要である。次いで必要に応じてバッ
チを濾過し不溶解物を除去し、そして新しい酢酸エチル
（約２５０ｄ）で正確に１．０リツトルに希釈した。続
いて混合物を冷却した２リツトルの反応釜に移し、−５
°Ｃに冷却し、そして窒素で３回真空パージした。上述
のジアゾセファロスポラナートの製造と平行して、オク
タン酸ロジウム２量体（１，５ｇ、　３８５ミリモル）
をメタ／Ｌ’−／Ｌｚ（１２８ｄ）　不溶解し、酢酸エ
チル（８５０−）　テ１リットルに希釈した。混合物を
、オーバーヘッド機械攪拌機、真空／窒素パーシャー制
御器及び底部排出バルブを備え、外部ジャケット冷却さ
れた２リツトル反応釜に移した。攪拌混合物を一５゛Ｃ
に冷却し、窒素で３回、真空パージした。ジアゾセファ
ロスポラナートとの反応に先立って、トリエチルアミン
（３ｍｌ　）を触媒混合物に添加した。

その溶液を５分間攪拌した。ついで触媒とジアゾセファ
ロスポラナートとの溶液を、ニクス（Ｋｅｎｉｃｓ）静
的フローリアクター（１／４−４Ｏ−１７４−０〕を通
して、反応釜の底部排出バルブから１７５ｄ／分の速度
で、攪拌されている４リツトルのオープンフラスコに移
した。上述の反応は約４．７リツトルの窒素ガスを急激
に放出するので、それを密閉容−器で行ってはならない
６次いでバッチは５分間攪拌して残存ジアゾ化合物反応
させ、そして酢酸（１０ｄ。

０、１７５モル）で中和した。続いてバッチを約１．０
リツトルに真空濃縮したのち、まずＮａＣ１（６０ｇ）
とｕｓｐｏａ（８５％、１．７ｍ）を含有する脱イオン
水（６００ｄ）　、ついで１０％塩化ナトリウム（３０
０ｍ）溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム
（２００ｇ）で乾燥し、そしてシリカゲル床（０，５ｋ
ｇ）を通過させた。）［ＰＬＣアッセイの評価により９
９％以上の生成物が回収されるまで、シリカゲルを酢酸
エチル（約３リツトル）で洗浄した。バッチと洗浄液と
を合併し、３０°Ｃ未満、真空下で４００　ｄに濃縮し
た。ヘキサン（４００ｄ）を徐々に添加した。その間に
結晶化が起こった。バッチをさらに２００ｊ１１’に濃
縮し４時間にわたってヘキサン（１，２リツトル）で希
釈した。バッチを更に、２５゛Ｃで４時間、そして０〜
５°Ｃで２４時間熟成させた。バッチを濾過し、ケーキ
をヘキサン（３００ｍ）で洗浄した。ケーキを４０°Ｃ
以下で真空乾燥した。

工程Ｄ：３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］　　−オクタ−２−エン−２−（２−（Ｓ）−１−ブ
チロキシカルボニルピロリジノカルボキサミド）−５゜
５−ジオキサイドの トリフルオロ酢酸（２００ｍ、　２９６ｇ、　２．６０
モル）を薄めずに、乾燥窒素雰囲気下で、ｌ　ＩＪット
ルの３０丸底フラスコに入れた。その酸を１０°Ｃに冷
却し、そして実施例１工程Ｃの化合物（５０，０アッセ
イｇ。

０、１３３モル）を、グロッピング（ｇｌｏｂｂｉｎｇ
）を避は且つ反応温度を２０〜２５°Ｃに維持するよう
な速度で、滴下ロートから分画添加した。温度を２０〜
２５℃に維持し、反応終了までＨＰＬＣで監視しながら
、反応を窒素雰囲気下で乾燥状態に維持した。終了の際
、反応混合物を３０℃以下、高真空下（２０ｍ■）で６
０＃ｌｅに濃縮した。混合物を塩化メチレン（１００ｄ
）で希釈し、そして混合物が６０ｄ！の容積になるまで
再度２０〜２５°Ｃ１低真空（２５０ｍｍ１ｇ）下でそ
れを濃縮した。このフラシュイング操作、即ち塩化メチ
レン（１０ｈｄりの添加、それに続く低真空下で６０−
に濃縮することを、バッチの塩基滴定が１．５：１とい
う強酸（トリフルオロ酢酸）：弱酸（３−アセチルオキ
シメチル−７α−メトキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４，２，０］　　−オクタ−２−エン
−２−カルボン酸−５，５−ジオキサイド）のモル比を
示すまで繰り返した。乾燥条件を慎重に維持し、この弱
酸を約４２．５ｇ含有するバッチを塩化メチレン（約４
００Ｉ１１）で正確に４５Ｍ！に希釈した。触媒量のジ
メチルホルムアミド（０，４ｄ、０．００５モル）を添
加し、そして混合物を十分に攪拌した。混合物を１５℃
に冷却し、塩化オキサリル（２５，６ａ＋ｊ！、　３８
．１ｇ、　０．２９４モル（９８″を純度に相当））を
１５分間で滴下した間、１５〜２０°Ｃに維持した。終
了後、バッチを２５°Ｃ以下で、２００戚に真空濃縮し
た。塩化メチレン（Ｋ、Ｆ、　　≦０．０５，２００成
）を加え２００ｄの容積にまで濃縮を続けた。このフラ
ッシュイング操作を２回（２Ｘ２００ｄ）繰り−返し、
続いて塩化メチレン（約１６０　ｎｄｌ’）で３６０ｄ
の容積にバッチを最終的に希釈し、所望の酸クロライド
を得た。実施例２で製造されたｔ−プチルプロリナート
　（３２，０アッセイｇ、　０．１８７モル）の乾燥塩
化メチレン（Ｋ、Ｆ、≦０．０５．４００ｄ）溶液を、
オーバーヘッド機械攪拌機、温度計及び窒素雰囲気バブ
ラーとを備えた乾燥３０２リツトル丸底フラスコに入れ
た。混合物を０°Ｃに冷却し、そしてトリエチルアミン
（２６ｄ、１８．９ｇ、０．１８７モル）をゆっくりと
加えながら穏やかに攪拌しつつ、０〜２°Ｃに維持した
。ついでパンチを更に一１５°Ｃに冷却し、攪拌を増し
た。十分な外部冷却をしつつ、上述の酸クロライドの冷
溶液（−１５°Ｃ）をできるだけ迅速にプロリン【−ブ
チルエステル溶液に添加しく１５分以内）、バッチ温度
を最高２５°Ｃの温度にした。添加後、バッチを１５分
間攪拌し、ついで冷（５°Ｃ）水性リン酸（ｌχｖ／ｖ
、　２　Ｘ　２２５ＩＩｌｉりで２回洗浄し、そして冷
（５℃）　りん酸カリウム（モノベイシック、１％ｗ／
ｖ、　２　ｘ２２５ＩＲ１）で２回洗浄した。塩化メチ
レン生成物層を硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥し、
ＩＩＰＬＣで分析したところ、所望の生成物の存在が判
明した。この生成物は、更に精製することな（次工程で
使用した。

工程Ｅ：３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］　−オクタ−２−エン２−　（２−（Ｓ）−を−カル
ボキシピロリジノカルボキサミド）−５，５−ジオキサ
イドの製造 実施例１工程りの化合物（５４，２アッセイｇ。

０．１１５モル）の塩化メチレン溶液を、３０℃以下の
濃厚なオイル／泡状物に真空濃縮した。反応混合物を窒
素雰囲気下に置き、そして容器を０〜５　’Ｃに外部か
ら冷却した。その濃厚物をゆっくりと撹拌しつつ、トリ
フルオロ酢酸（２００ｄ、　２．６モル）を−度に加え
た。緩慢な発熱が起こり、バッチの温度が２０°Ｃに上
昇した。生成した均一溶液を、ＨＰＬＣによる判断で脱
保護が完了するまで、２０〜２５°Ｃで１〜４時間攪拌
した。次に反応混合物を３０°Ｃ以下で、約７５ｄに真
空濃縮した。酢酸エチル（２００戚）を加え、そして約
７５ａｅの容積になるまで、再度濃縮した。このフラシ
ュイング操作（各回毎、２００ｄの酢酸エチル添加、そ
れに続く７５ｄまでに真空濃縮）を、バッチのｌｄアリ
コートの塩基滴定が２：１の強酸（トリフルオロ酢酸ρ
Ｋａ＝２．１）　：弱酸（所望の生成物ｐＫａ・５．６
）のモル比を示すまで繰り返した。粗生成物溶液を１０
０戚の容積に調節し、ただちに次の工程で使用した。所
望の生成物（約４７．３アッセイｇ＋　０．１１４モル
）を含有する上述の酢酸エチル生成物溶液を、酢酸エチ
ルでスラリー充填された５　ｃｔｎ　Ｘ　６０ｃｍのシ
リカゲル（３８０ｇ。

８〜９ｇシリカゲル／ｇ生成物）カラムにかけた。

カラムの酢酸エチルで溶出し、そして生成物についてＨ
ＰＬＣによって溶出物を監視した。約１ｂｖ（床−容積
）流出後に始まる約２リツトルの生成物に冨んだ部分（
ｃｕｔ）を集めた。この冨んだ部分を３０゛Ｃ以下で、
１６０ｄの容積に真空濃縮し、そして種晶を入れた。結
晶化混合物を２５℃で１２〜１８時間、０〜５°Ｃで２
４時間攪拌して熟成した。

生成物を濾過し、冷酢酸エチル（４０ｄ）で洗浄し、乾
燥窒素流により乾燥し、更に４０″Ｃで真空下で乾燥し
、結晶３−アセチルオキシメチル−７α−メトキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
　−オクタ−２−エン−２−（２−（Ｓ）−を−カルボ
キシピロリジノカルボキサミド）−５，５−ジオキサイ
ドを得た。所望の生成物（４０，０ｇ、０．０９６モル
）を酢酸エチル（１リツトル）中でスラリー化し、そし
て透明溶液が得られるまで、還流下で加熱した。ダルコ
（Ｄａｒｋｏ）Ｋ　Ｂ　（１０ｇ）をゆっくりと加え、
そして熱溶液（６０℃以上）で３０分間熟成した。溶液
を濾過し、ダルコＫＢケーキを熱酢酸エチル（１００ｍ
ｊりで洗浄した。

合併した濾過液と洗浄液を５０℃以下で最終容積２８０
　ｄ（７，１成／ｇ）に真空濃縮した。結晶化混合物を
冷却し、２０〜２５°Ｃで１２時間、続いて０〜５°Ｃ
で２４時間熟成した。生成物を濾別し、濾過ケーキを冷
酢酸エチル（５°Ｃ，２０７ｄりで洗浄し、乾燥窒素で
乾燥し、そして更に一定の重量が得られるまで８０°Ｃ
で真空乾燥した。融点１６０〜１６１℃（分解）。

微量分析 実測値 ６．６７ ４６．５０ ４．７８ ７．７４ 計算値 Ｎ　　　　６．７３ Ｃ４６，１５ Ｈ４，８４ Ｓ　　　　７．７０ 機械的攪拌機、高効率還流凝縮器（−１０°Ｃ以下）、
調整可能デイツプチューブ導入口、およびオーバーヘッ
ト窒素バブラーを取り付けた１２２の丸底フラスコに、
塩化メチレン（６，Ｏｆ　、　Ｋ、Ｆ、≦０．０１％）
の中のし一プロリンのスラリー（６００ｇ。

５．２２モル）を入れた。このスラリーを５°Ｃに冷却
し、ベンゼンスルホン酸（１，２４ｋｇ、　７．８３モ
ル）をゆっ（りと添加しなから２０°Ｃ以下に保持した
。均一になった反応混合物をさらに窒素下で０〜５°Ｃ
に冷却しそして液化イソブチレン（５，８６Ｎ、６７．
８モル）をデイツプチューブから水面下に２時間にわた
って添加した０次いでこのバッチを窒素下５℃で３日間
熟成した。終了の際、このバッチは十分に攪拌した冷た
い（０〜５°Ｃ）水酸化ナトリウム水溶液（１５，６ｆ
ｆｉ、１．０モル濃度（モーラ−）　、１５．６モル）
中で窒素下でゆっくりと反応停止させた。この層が分離
した後、その２層混合物を１０分間攪拌した。水層のｐ
Ｈは１２〜１３であった。

下層の塩化メチレン層を除去し廃棄した０次いで上層の
水層は塩化メチレン（２２で２回）で再抽出した。塩化
メチレン抽出物を合わせそして２５°Ｃ以下の真空下で
６１に濃縮した。このバッチを次いで水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した（４．１で２回、０．３モル濃度２．
４モル）。水性洗浄層を合わせて続いて塩化メチレン（
２２）で回収抽出した０次いでその塩化メチレン抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥し、濾過
し、そして２５°Ｃ以下の真空下で約１．５尼に濃縮し
た（ｃｆ、５０％溶液に、Ｐ、５０．０６％）。このバ
ッチは窒素下で冷保存した（０〜５°Ｃ）、１縮生成物
は発熱分解を避けるためにＯ℃〜５°Ｃに維持しなくて
はならない。

２旌炭ユニ↓立 適切な反応物を用いて実施例１０基本的製法を使用し、
以下のような式（１）の化合物を得た。

■査艷左　　且　　　　　ＲＩ　　　　　　Ｒ１３ＣＨ
ｓＯ（Ｃ１ｌｓ）　３ＣＯＣＨ＋４　　　　ＰｈＯＣＨ
ｓＯＣＨ３ ５ＣＨｚ；ＣＨＣＨｚＯＣ１ｌコＯＣＨ３６Ｃ）１３０
　　　　　（Ｃ１ｌｓ）　！ＮＨＣＨｚＯＡｃ７　　　
　ＰｈＯＣＨｓ−Ｌ−Ｐｒｏ　　ＣＩ！０ＡＣ８ＣＩＩ
ｚ＝ＩＣＨＣＨｚＯＣＨｓＣＯＣＨ！ＮＨＣｆ１ｓ９　
　　　ＣＨｓＯＬ−Ｐｒｏ　　　　Ｃｌ３１０　　　　
ＰｈＯｔ−Ｂｕ−Ｌ−Ｐｒｏ　　ＣＨｚＯＡｃｌｌ　　
　　　　　　ＣＨ３０ｙサル１−Ｌ−Ｐｒｏ　　　ＣＨ
，０ＡｃＬ−Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリニル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾３はＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、フェニル−
   Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、アリルオキシ又はＣ＿１＿
   〜＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シである）で表される化合物を水性過酸化水素と触媒の
   タングステン酸ナトリウムを用いて酸化して式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表される化合物を得、 （Ｂ）式（III）の化合物をジアゾ化標準試薬でジアゾ
   化し、ジアゾ部分をＲＨで置換して式 （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表される化合物を得、 （Ｃ）Ｒ＾１がＣ＿１＿〜＿６アルコキシ、フェニル−
   Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、アリルオキシ又はＣ＿１＿
   〜＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シ以外である場合に式（IV）のＲ＾３がｔ−ブトキシで
   ある化合物をトリフルオロ酢酸で又はＲ＾３がアリルオ
   キシである化合物を（Ｐｈ＿３Ｐ）＿４Ｐｄ及びギ酸で
   処理して式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表される化合物を得、 （Ｄ）式（Ｖ）の化合物を対応する酸ハロゲン化合物に
   変換しＲ＾１Ｈと縮合して式（ I ）の化合物を生成さ
   せることを特徴とする式（ I ）▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ） （式中Ｒは（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ（２）Ｃ＿
   ２＿〜＿６アルケニルオキシ又は（３）フェノキシであ
   る。 Ｒ＾１は （１）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ （２）アリルオキシ （３）フェニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ （４）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシ （５）ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ （６）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキルアミノ （７）カルボキシピロリニル （８）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニルピロリジニ
   ル （９）アリルオキシカルボニルピロ リジニルである。 Ｒ＾２は （１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又は （２）Ｃ＿１＿〜＿４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルである。） で表される化合物の製造方法。 ２、ＲがＣ＿１＿〜＿６アルコキシである請求項１記載
   の方法。 ３、Ｒ＾１がカルボキシピロリニル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルコキシカルボニルピロリジニル又はアリルオキシカル
   ボニルピロリジニルであり、Ｒ＾２がＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルカルボニルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであ
   る請求項２記載の方法。 ４、３−アセトキシメチル−７α−メトキシ−８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕−オク
   ト−２−エン−２−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジ
   ノカルボキサミド）−５，５−ジオキシドの製造のため
   の請求項３記載の方法。 ５、（Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表される化合物を水性過酸化水素と触媒のタングステ
   ン酸ナトリウムを用いて酸化することを特徴とする式（
   III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾２は（１）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル又は（２
   ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルである。 Ｒ＾３は （１）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ （２）アリルオキシ （３）フェニル−Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ シ又は （４）Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニ ル−Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシである。） で表される化合物の製造方法。 ６、ｔ−ブチル−３−アセトキシメチル−７β−アミノ
   −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，
   ０〕−オクト−２−エン−２−カルボキシレート−５，
   ５−ジオキシドの製造方法である請求項５記載の方法。