JPH0363226A - アドリアマイシン内包リポソーム製剤 - Google Patents
アドリアマイシン内包リポソーム製剤Info
- Publication number
- JPH0363226A JPH0363226A JP20085889A JP20085889A JPH0363226A JP H0363226 A JPH0363226 A JP H0363226A JP 20085889 A JP20085889 A JP 20085889A JP 20085889 A JP20085889 A JP 20085889A JP H0363226 A JPH0363226 A JP H0363226A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adriamycin
- liposome
- phospholipid
- cholin
- phosphatidyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、アドリアマイシン内包リポソーム製剤に関す
る。アドリアマイシンは、悪性腫瘍治療薬として汎用さ
れている。
る。アドリアマイシンは、悪性腫瘍治療薬として汎用さ
れている。
従来の技術
アドリアマイシン内包リポソーム製剤としては、酸性糖
脂質であるサルファタイドをリポソームの構成脂質とし
て含むアドリアマイシン内包リポソーム製剤（特開昭６
２−１２９２２１号）が知られている。
脂質であるサルファタイドをリポソームの構成脂質とし
て含むアドリアマイシン内包リポソーム製剤（特開昭６
２−１２９２２１号）が知られている。
アドリアマイシンは、中性ＰＨにおいて正電荷を有して
いるので、リポソームを構成するリン脂質に負電荷を有
する酸性糖脂質や酸性リン脂質を添加することにより、
アドリアマイシンが効率よく内包されることが期待され
ている。酸性リン脂質としてホスファチジルセリンを添
加した例が特開昭６２−１２９２２１号公報に記載され
ているが、内包率が低く実用的ではない。
いるので、リポソームを構成するリン脂質に負電荷を有
する酸性糖脂質や酸性リン脂質を添加することにより、
アドリアマイシンが効率よく内包されることが期待され
ている。酸性リン脂質としてホスファチジルセリンを添
加した例が特開昭６２−１２９２２１号公報に記載され
ているが、内包率が低く実用的ではない。
また、水溶液中のリポソームは、リポソームからの薬物
の漏出およびリポソーム同志の凝集が起こるため、水溶
液中では不安定である。従って、リポソームの安定性を
向上させるために、リポソーム懸濁液から水を取り除く
ことが有用であり、例えば、リポソームを凍結乾燥する
ことが知られている（特開昭６１−１１９３１号）。し
かし、アドリアマイシン内包リポソームについての示唆
はない。
の漏出およびリポソーム同志の凝集が起こるため、水溶
液中では不安定である。従って、リポソームの安定性を
向上させるために、リポソーム懸濁液から水を取り除く
ことが有用であり、例えば、リポソームを凍結乾燥する
ことが知られている（特開昭６１−１１９３１号）。し
かし、アドリアマイシン内包リポソームについての示唆
はない。
発明が解決しようとする課題
従来のリポソームのｇＲ製法では、一般に水溶性薬物の
内包率は低く、またこれを凍結乾燥し、腹水するとさら
に内包率が低下することが知られている。
内包率は低く、またこれを凍結乾燥し、腹水するとさら
に内包率が低下することが知られている。
悪性腫瘍治療薬として汎用されている水溶性薬物の１つ
であるアドリアマイシンを、高内包率で含有し、かつ安
定なリポソーム製剤の開発が求められている。
であるアドリアマイシンを、高内包率で含有し、かつ安
定なリポソーム製剤の開発が求められている。
課題を解決するための手段
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を製造する場合、
リポソームの構成リン脂質としてホスファチジルコリン
と、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸お
よびジパルミトイルホスファチジン酸から選ばれる少な
くとも１種の酸性リン脂質とから構成されるリン脂質を
用いることにより、高内包率でアドリアマイシンが内包
されたリポソーム製剤を提供することができる。
リポソームの構成リン脂質としてホスファチジルコリン
と、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸お
よびジパルミトイルホスファチジン酸から選ばれる少な
くとも１種の酸性リン脂質とから構成されるリン脂質を
用いることにより、高内包率でアドリアマイシンが内包
されたリポソーム製剤を提供することができる。
さらに、該リポソーム製剤を凍結乾燥することにより、
保存安定性が非常に良好な粉末のアドリアマイシン内包
リポソーム製剤を提供することができる。
保存安定性が非常に良好な粉末のアドリアマイシン内包
リポソーム製剤を提供することができる。
以下に本発明の詳細な説明する。
ホスファチジルコリンとしては、卵黄や大豆由来のもの
などいずれのものでもよい。具体的には、シミリストイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリンまたはジステアロイルホスファチジルコリンな
どが用いられる。
などいずれのものでもよい。具体的には、シミリストイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリンまたはジステアロイルホスファチジルコリンな
どが用いられる。
ホスファチジルコリンと、ホスファチジルイノシトール
、ホスファチジン酸およびジパルミトイルホスファチジ
ン酸から選ばれる少なくとも１種の酸性リン脂質とをリ
ポソームの構成脂質とし、従来知られているリポソーム
の調製法に従って、アドリアマイシン内包リポソームを
調製することができる。
、ホスファチジン酸およびジパルミトイルホスファチジ
ン酸から選ばれる少なくとも１種の酸性リン脂質とをリ
ポソームの構成脂質とし、従来知られているリポソーム
の調製法に従って、アドリアマイシン内包リポソームを
調製することができる。
リポソームの調製法としては、一般に行われているハイ
ドレーション法、ＲＥ Ｖ （Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａ
ｓｅｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｖｅｓｉｃｌｅ）法、凍
結融解法、界面活性剤法など種々の方法があげられる。
ドレーション法、ＲＥ Ｖ （Ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｈａ
ｓｅｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｖｅｓｉｃｌｅ）法、凍
結融解法、界面活性剤法など種々の方法があげられる。
ハイドレーション法では、リポソームの構成脂質を有機
溶媒に溶解した後、溶媒を減圧乾燥して脂質の薄膜を得
、これに内包させるアドリアマイシンの水溶液を加えて
、攪拌法、圧力法、超音波照射法などにより混合してリ
ポソームを調製することができる。
溶媒に溶解した後、溶媒を減圧乾燥して脂質の薄膜を得
、これに内包させるアドリアマイシンの水溶液を加えて
、攪拌法、圧力法、超音波照射法などにより混合してリ
ポソームを調製することができる。
有機溶媒としては、リポソームの構成脂質を溶解するも
のであれば特に限定されないが、たとえばクロロホルム
、エーテル類、アルコール類ナトの１種または２種以上
の混合溶媒があげられる。
のであれば特に限定されないが、たとえばクロロホルム
、エーテル類、アルコール類ナトの１種または２種以上
の混合溶媒があげられる。
リポソームを調製する際のアドリアマイシンの溶液の濃
度は０．５〜２．５ｍｇ／−で、この濃度になるように
アドリアマイシンを水、生理食塩水または各種緩衝液に
溶解する。
度は０．５〜２．５ｍｇ／−で、この濃度になるように
アドリアマイシンを水、生理食塩水または各種緩衝液に
溶解する。
ホスファチジルコリンに添加する酸性リン脂質の量は特
に限定されないが、ホスファチジルコリンに対して５〜
ｌＯモル％添加すればよい。
に限定されないが、ホスファチジルコリンに対して５〜
ｌＯモル％添加すればよい。
アドリアマイシンの溶液には、一般に注射剤を始めとす
る液体製剤に加えることが許される種々の添加物を加え
ることができる。添加物としては、たとえば、無痛化剤
、防腐剤、浸透圧調整剤、着色剤、安定化剤、溶解補助
剤、甘味剤、滑沢剤、消泡剤、キレート化剤等があげら
れる。
る液体製剤に加えることが許される種々の添加物を加え
ることができる。添加物としては、たとえば、無痛化剤
、防腐剤、浸透圧調整剤、着色剤、安定化剤、溶解補助
剤、甘味剤、滑沢剤、消泡剤、キレート化剤等があげら
れる。
本発明方法で得られるアドリアマイシン内包リポソーム
液は、このままの形で最＃製品とすることも可能である
し、また、予めＳ＊された希釈液で調整することも可能
である。一方、リポソーム内部に封入されなかった薬物
等を除去したい場合には、透析法、ろ適法、遠心分離法
等により処理する。また、これらの操作の前後において
、メンブランフィルタ−等によるサイジングや無菌化が
可能である。
液は、このままの形で最＃製品とすることも可能である
し、また、予めＳ＊された希釈液で調整することも可能
である。一方、リポソーム内部に封入されなかった薬物
等を除去したい場合には、透析法、ろ適法、遠心分離法
等により処理する。また、これらの操作の前後において
、メンブランフィルタ−等によるサイジングや無菌化が
可能である。
さらに、水溶液中のアドリアマイシン内包リポソームは
不安定なので、安定性を向上させるために、得られたア
ドリアマイシン内包リポソーム液を凍結乾燥し、粉末の
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得ることができ
る。この際の凍結乾燥法は従来用いられている方法に従
って行う。具体的には、−５３℃での急速予備凍結、−
４０℃での１次乾燥および０℃での２次乾燥の３段階の
工程で凍結乾燥することにより、粉末のアドリアマイシ
ン内包リポソーム製剤を得ることができる。
不安定なので、安定性を向上させるために、得られたア
ドリアマイシン内包リポソーム液を凍結乾燥し、粉末の
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得ることができ
る。この際の凍結乾燥法は従来用いられている方法に従
って行う。具体的には、−５３℃での急速予備凍結、−
４０℃での１次乾燥および０℃での２次乾燥の３段階の
工程で凍結乾燥することにより、粉末のアドリアマイシ
ン内包リポソーム製剤を得ることができる。
以下に本発明の実施例および比較例を示す。
実施例１
ジパルミトイルホスファチジルコリン９４．８ ｒｔｒ
ｇと、ホスファチジルイノシ！・−ル１０．２ ｆｆ１
ｇを３００猶のナス型フラスコ中でクロロホルムに溶解
させた。ロータリーエバポレータを用いて、クロロホル
ムを除去し、フラスコ底部にリン脂質の薄膜を形成させ
た。これを充分減圧下で乾燥させた。ここへ１．５ｍｇ
／ｍのアドリアマイシン液６−を加えて、５０℃で５分
間水和させた。こののち、ポルテックスミキサーにより
激しく振とうした。
ｇと、ホスファチジルイノシ！・−ル１０．２ ｆｆ１
ｇを３００猶のナス型フラスコ中でクロロホルムに溶解
させた。ロータリーエバポレータを用いて、クロロホル
ムを除去し、フラスコ底部にリン脂質の薄膜を形成させ
た。これを充分減圧下で乾燥させた。ここへ１．５ｍｇ
／ｍのアドリアマイシン液６−を加えて、５０℃で５分
間水和させた。こののち、ポルテックスミキサーにより
激しく振とうした。
ｔ−１，−へ５０ｗ／ｖ％グルフース液０．２ ａ２ヲ
加ｔり。
加ｔり。
これをバイアルに分注し、−５３℃での急速予備凍結、
−４０℃での１次乾燥および０℃での２次乾燥の３段階
の工程で凍結乾燥した。得られた凍結乾燥品に生理食塩
水を加えて、アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得
た。
−４０℃での１次乾燥および０℃での２次乾燥の３段階
の工程で凍結乾燥した。得られた凍結乾燥品に生理食塩
水を加えて、アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得
た。
実施例２
実施例Ｉにおいて、ホスファチジルイノシトールをホス
ファチジン酸に代える以外は、実施例１と同様にして、
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得た。
ファチジン酸に代える以外は、実施例１と同様にして、
アドリアマイシン内包リポソーム製剤を得た。
実施例３
実施例１において、ホスファチジルイノシトールをジパ
ルミトイルホスファチジン酸に代える以外は、実施例１
と同様にして、アドリアマイシン内包リポソーム製剤を
得た。
ルミトイルホスファチジン酸に代える以外は、実施例１
と同様にして、アドリアマイシン内包リポソーム製剤を
得た。
実施例４
実施例１において、ホスファチジルイノシトール１０．
２１１１ｇを、ホスファチジルイノシトール５．１１１
１ｇおよびホスファチジン酸５．１ ｆｆ１ｇに代える
以外は、実施例１と同様にして、アドリアマイシン内包
リポソーム製剤を得た。
２１１１ｇを、ホスファチジルイノシトール５．１１１
１ｇおよびホスファチジン酸５．１ ｆｆ１ｇに代える
以外は、実施例１と同様にして、アドリアマイシン内包
リポソーム製剤を得た。
比較例１
実施例１において、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ンおよびホスファチジルイノシトールをジパルミトイル
ホスファチジルコリン１０５■に代える以外は、実施例
１と同様にして比較製剤を得た。
ンおよびホスファチジルイノシトールをジパルミトイル
ホスファチジルコリン１０５■に代える以外は、実施例
１と同様にして比較製剤を得た。
比較例２
実施例１において、ホスファチジルイノシトールをホス
ファチジルセリンに代える以外は、実施例１と同様にし
て比較製剤を得た。
ファチジルセリンに代える以外は、実施例１と同様にし
て比較製剤を得た。
比較例３
実施例１において、ホスファチジルイノシトールをホス
ファチジルグリセロールに代える以外は、実施例１と同
様にして比較製剤を得た。
ファチジルグリセロールに代える以外は、実施例１と同
様にして比較製剤を得た。
（用いたアドリアマイシン量）−（超遠心後の土浦中の
７ＦＩＪアマイシンり第 ■ 表 実施例１ 比較例１ ６ ｌ±０ ７５±１ ５３±１ ５７±１ ２９±１ ３４±２ 上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られたアドリ
アマイシン内包リポソーム製剤の超遠心分離法（１０５
，０００ｘｇ、 ３０分間）により得られた内包率を第
１表に示した。
７ＦＩＪアマイシンり第 ■ 表 実施例１ 比較例１ ６ ｌ±０ ７５±１ ５３±１ ５７±１ ２９±１ ３４±２ 上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られたアドリ
アマイシン内包リポソーム製剤の超遠心分離法（１０５
，０００ｘｇ、 ３０分間）により得られた内包率を第
１表に示した。
内包率は、
本発明によれば、アドリアマイシンを高内包率で含有す
るリポソーム製剤を得ることができる。
るリポソーム製剤を得ることができる。
Claims (3)
- （１）リポソームが、ホスファチジルコリンと、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸およびジパル
ミトイルホスファチジン酸から選ばれる少なくとも１種
の酸性リン脂質とから構成されることを特徴とするアド
リアマイシン内包リポソーム製剤。 - （２）該ホスファチジルコリンがジパルミトイルホスフ
ァチジルコリンである請求項１記載のアドリアマイシン
内包リポソーム製剤。 - （３）リポソームが、ホスファチジルコリンと、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジン酸およびジパル
ミトイルホスファチジン酸から選ばれる少なくとも１種
の酸性リン脂質とから構成されるアドリアマイシン内包
リポソームを凍結乾燥することによって得られる粉末の
アドリアマイシン内包リポソーム製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20085889A JPH0363226A (ja) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | アドリアマイシン内包リポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20085889A JPH0363226A (ja) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | アドリアマイシン内包リポソーム製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0363226A true JPH0363226A (ja) | 1991-03-19 |
Family
ID=16431394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20085889A Pending JPH0363226A (ja) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | アドリアマイシン内包リポソーム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0363226A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026185A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome with increased retention volume |
| JP2006508990A (ja) * | 2002-11-26 | 2006-03-16 | エムシーエス マイクロ キャリア システムズ ゲーエムベーハー | 自己形成リン脂質ゲル |
| JP2010529191A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-08-26 | ポリテクニック インスティテュート オブ ニューヨーク ユニバーシティー | ｐＨ感受性を有するリポソーム薬物担体 |
| JP2011047923A (ja) * | 2009-07-27 | 2011-03-10 | Panasonic Corp | リポソーム組成物及びその製造方法並びにそれを用いたアナライトの分析方法 |
| CN104546721A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-04-29 | 哈尔滨工业大学 | 一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法 |
-
1989
- 1989-08-02 JP JP20085889A patent/JPH0363226A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995026185A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome with increased retention volume |
| JP2006508990A (ja) * | 2002-11-26 | 2006-03-16 | エムシーエス マイクロ キャリア システムズ ゲーエムベーハー | 自己形成リン脂質ゲル |
| JP2010529191A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-08-26 | ポリテクニック インスティテュート オブ ニューヨーク ユニバーシティー | ｐＨ感受性を有するリポソーム薬物担体 |
| JP2011047923A (ja) * | 2009-07-27 | 2011-03-10 | Panasonic Corp | リポソーム組成物及びその製造方法並びにそれを用いたアナライトの分析方法 |
| CN104546721A (zh) * | 2015-01-23 | 2015-04-29 | 哈尔滨工业大学 | 一种具有靶向功能的巨型磁响应性载药囊泡的制备方法 |
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