JPH0364511B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレ
ステロール類の製造法に関する。更に詳しくは、
23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒ
ドロキシコレステロール類を、ビス（アセトニト
リル）パラジウム（）ジクロライドにより立体
選択的に転位反応せしめて、22位に二重結合を有
する24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロ
ール類とし、次いで22位の二重結合を接触還元せ
しめて、高収率で24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類を製造する方法に関する。 従来、24−ヒドロキシコレステロール類、例え
ば24−ヒドロキシコレステロール類、1α，24−
ジヒドロキシコレステロールなどは、3β、24−
ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンあるいは
1α，3β，24−トリヒドロキシコレスタ−５，７
−ジエンを経て、医薬品として有用な24−ヒドロ
キシコレカルシフエロールあるいは、1α，24−
ジヒドロキシコレカルシフエロールに導かれるこ
とが知られており、またこの1α，24−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールの24位のエピマー、す
なわち1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールと1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカル
シフエロールではその薬理作用に微妙な差異があ
ることが知られている（FEBS Letters、76、
177（1977）、Biochem.Biophys−Res.Commun.、
90、827（1979））。また24−ヒドロキシコレカルシ
フエロールの場合にも、24（Ｒ）−ヒドロキシコレ
カルシフエロールと24（Ｓ）−ヒドロキシコレカル
シフエロールとではその薬理作用が異なることが
知られている（Biochem.Biophys.Res.
Commun.、62、485（1975））。 従来、かかる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレカルシフエロール、あるいは1α，24（Ｒ）又
は1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールに導き得る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレステロール、あるいは1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）−ジヒドロキシコレステロールのいずれか
一方のエピマーを得る方法としては、例えば、
1α，3β，24−トリヒドロキシコレスト−５−エ
ン又は1α，3β，24−トリヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエンのラセミ混合物を、特殊な担体を
用いたクロマトグラフイーに付すことにより、そ
れぞれのエピマーに分離して、いずれか一方のエ
ピマーを得る方法（J.Chem.Soc.、Parkin
Trans1421、1975、Tertahedron Lett.、2203、
1975）が知られている。他の方法としては、24−
オキソ−Δ25−コレステロール類を、光学活性な
２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルの存
在下で水素化アルミニウムリチウムで還元して24
（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ−Δ25−コレステ
ロール類とし、次いで接触還元して25位の二重結
合を単結合に変換して24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒド
ロキシコレステロール類を製造する方法が知られ
ている（J.C.S.Chem.Comm.、1981、115、）。 しかしながら、23位に二重結合を有する22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を用い
て24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類を製造する方法に関しては全く知られていな
い。 しかして、本発明者は、24−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールあるいは1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールに導き得る有用な中間体で
ある24−ヒドロキシコレステロール、1α，24−
ジヒドロキシコレステロールなどのヒドロキシコ
レステロール類の24位のエピマーのいずれか一方
を製造しうる方法を見い出すべく鋭意研究した結
果、23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類を、ビス（アセト
ニトリル）パラジウム（）ジクロライドととも
に反応せしめると［３，３］シグマトロピツクタ
イプの転位反応が進行し、22位に二重結合を有す
る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類が得られ、次いで該化合物の22位の二重結合
を接触還元せしめれば、高収率で24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレカルシフエロール類が得ら
れることを見出し本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は下記式［］ 〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はアシ
ルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22位
がＲ−配置で23位の二重結合がＺ−配置である場
合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
て下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類とし、次いで接触還元することを
特徴とする下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法である。 本発明で出発原料として用いられる上記式
［］で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類は、例えば3β−テトラヒド
ロピラニルオキシ−22，23−ビスノルコル−５−
エン−24−アールと３−メチルブチ−１−イニル
リチウムと反応せしめ、次いでリンドラ−触媒に
より水素化するかもしくはリチウムアルミニウム
ハイドライドで還元することにより得られる。 上記式［］において、R1はアシル基、R2は
水素原子又はアシルオキシ基、R3はアシル基を
表わす。ここでアシル基としては、例えばアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、
カプロイル、シクロヘキサノイル、クロロアセチ
ル、ブロモアセチルなどの炭素数１〜６の脂肪族
アシル基あるいはベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾ
イル、ｐ−ニトロベンゾイル、エチルベンゾイル
などの芳香族アシル基が挙げられ、特にアセチル
基が好ましい。R2のアシオキシ基としては、上
記アシル基に対応するアシルオキシ基が好ましい
ものとして挙げられる。 上記式［］の22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類のうちで、22位がＲ−配置で
23位の二重結合がＺ−配置である化合物は除かれ
る。 かかる上記式［］で表わされる化合物を具体
的に挙げれば次のようなものがある。 (1) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、 (2) （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、 (3) （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、 (4) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、 (5) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、 (6) （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、 本発明では、上記式［］で表わさせる22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類をビス
（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロライ
ドにより転位反応せしめる。 該反応は、不活性有機溶媒の存在下に行なうの
が好ましく、かかる不活性有機溶媒としては、例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イムなどの脂肪族エーテル類；ｎ−ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、デカリン、メチルシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素類が挙げられる。またこれらの混合溶
媒も同様に用いることができる。 ビス（アセトニトリル）パラジウム（）ジク
ロライドの使用量は、原料化合物である22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類１モル
に対し0.01〜0.1モル、好ましくは0.03〜0.08モル
である。反応時間は、使用する原料化合物、溶媒
の種類、量などにより変化するが通常１時間〜50
時間の範囲である。反応温度は室温で行なうのが
好ましい。また反応はアルゴン等の雰囲気下で行
なうのが好ましい。 目的物の単離精製は、通常の方法により後処理
して、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、カラム
クロマトグラフイー等の手段により精製すること
によつて行なわれる。 かくして、［３，３］シグマトロピツクタイプ
の転位反応が起こり、上記式［］で表わされる
22位にトランス−二重結合を有する24（Ｒ）又は
24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類が得られ
る。この化合物は24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレカルシフエロール、1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシフエロールなど
の活性型ビタミンD3の合成中間体となり得るも
のである。 本発明では、上記式［］の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレテロール類をそれ自体公知
の接触還元反応をせしめることによつて上記式
［］で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類が得られる。 接触還元をするに際しては、前述した不活性有
機溶媒中に行なうのが好ましく、特にメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が好ましく用いられる。所望によつてはこれ
らを２種以上混合して用いてもよい。 用いる触媒は、この種の接触還元反応に一般的
に使用されるものであればさしつかえないが、特
に好ましいものとしては、パラジウム触媒、白金
触媒等を挙げることができる。特に５％−パラジ
ウム−炭素が好ましい。触媒の使用量は、例えば
原料１ｇに対し50mg〜10ｇ、好ましくは50mg〜１
ｇである。 反応は通常温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧の条件で十分である。反応時間は使用
する触媒の量、原料化合物の濃度、その他の反応
条件等により異るが、等モルの水素が吸収された
時点で終了し、上記式［］の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類が得られる。
目的物の単離精製は、反応混合物より触媒を別
し、有機層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段に
よつて精製される。 かくして本発明によれば、22（Ｒ）又は22（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類より極めて高収率
で上記式［］の24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類、例えば （22（23）Ｅ，24R）コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート、 （22（23）Ｅ，24S）コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート、 （22（23）Ｅ，24R）コレスト−５，22−ジエ
ン−1α，3β，24−トリオール1α，3β，24−トリ
アセテート （22（23）Ｅ，24S）コレスト−５，22−ジエ
ン−1α，3β，24−トリオール1α，3β，24−トリ
アセテート などが、また上記式［］の24（Ｒ）又は24（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類、例えば 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジアセテート、 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジベンゾエート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジアセテート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジベンゾエート、 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリベンゾエート、 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリアセテート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリベンゾエート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリアセテート、 等が得られる。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ｎ−BuLi（87ml、139.2ｍmole）を、アルゴン
雰囲気下−78℃で、テトラヒドロフラン（THF、
９ml）に加えた。この溶液に３−メチル−１−ブ
チン（19.4ml）を加えた。次いで、室温で30分間
撹拌した後、−78℃に冷却した。この溶液に3β−
テトラヒドロピラニルオキシ−22，23−ビスノル
コル−５−エン−24−アール(1)（14.9ｇ、35.99
ｍmole）を含むテトラヒドロフラン90mlを加え、
−78℃で1.5時間撹拌した。通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出することにより、17.3
ｇの粗生成物を得た。メタノールで再結晶するこ
とにより5.6ｇ（収率：32％）の結晶（化合物(2)
22R）を得た。次いで母液を更にメタノールで再
結晶することにより4.3ｇ（収率：25％）の結晶
（化合物(3)22S）を得た。 22R体： 融点（mp）；154〜155℃（MeOH） ［α］D；−21.2°（Ｃ＝1.59、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，Ｃ−18）、1.02（3H，ｓ，Ｃ−
19）、 1.18（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27）、 3.36−3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76−4.06（1H，ｍ，THP）、 4.36−4.54（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.66−4.80（1H，ｍ，THP）、 5.28−5.42（1H，ｍ，Ｃ−６）、 22（Ｓ）体： 融点（mp）；129〜130℃（MeOH） ［α］D；−46.6°（Ｃ＝0.84、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.71（3H，ｓ，Ｃ−18）、1.01（3H，ｓ，Ｃ−
19）、 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−21）、 1.16（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27）、 3.36−3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76−4.04（1H，ｍ，THP）、 4.32−4.48（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.64−4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24−5.44（1H，ｍ，Ｃ−６）、 化合物(2)（482mg、１ｍmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（380mg、10ｍmole）をテ
トラヒドロフラン（10ml）加えて、１時間還流し
た。通常の方法により後処理し、エーテルで抽出
した後、20ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベン
ゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーに付し生成物（22（Ｓ），23（24）
Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオ
ール３−テトラヒドロピラニルエーテル(4)307mg
（収率：63％）を得た。 融点（mp）；167〜169℃（MeOH−CHCl3） ［α］20 D；−41.0°（Ｃ＝1.50、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、Ｃ−26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 3.36−3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.80−4.08（1H，ｍ，THP）、 4.22（1H，ｍ，22−Ｈ）、4.74（1H，ｍ，
THP）、 5.36（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.48−5.78（2H，ｍ，23−Ｈと24−Ｈ）、 化合物(3)（964mg、２ｍmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（760mg、20ｍmole）をテ
トラヒドロフラン（20ml）加えて、１時間還流し
た。通常の方法により後処理し、エーテルで抽出
した後、40ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベン
ゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーに付し生成物（22R，23（24）
Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオ
ール３−テトラヒドロピラニルエーテル(5)632mg
（収率：65％）を得た。 融点（mp）；138〜139.5℃（MeOH） ［α］D；−36.6°（Ｃ＝1.10、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、1.02（3H，ｓ，19−
H3）、 1.00（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27−H3）、 3.34−3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.76−4.02（1H，ｍ，THP）、 4.04−4.30（1H，ｍ，22−Ｈ）、 4.64−4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24−5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.36−5.68（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ）、 化合物(2)（482mg、１ｍmole）と、触媒量のリ
ンドラー触媒を含むエーテル（15ml）−エタノー
ル（15ml）の混合溶液を混合し、室温で３時間、
水素雰囲気下で撹拌した。反応後、触媒を過
し、次いで濃縮して生成物（22S，23（24）Ｚ）−
コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオール
3β−テトラヒドロピラニルエーテル(6)483mg（収
率：99.8％）を得た。 融点（mp）；156〜158℃（MeOH） ［α］D；−42.9°（Ｃ＝0.468、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、1.01（3H，ｓ，19−
H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、 0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、21−H3）、 3.34−3.70（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.78−4.06（1H，ｍ，THP）、 4.54（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz、22−Ｈ）、 5.10−5.30（3H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ及び24−
Ｈ）、 （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(6)（130mg、0.269ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（２ml）の混合溶液に加えて、１時間室温
で撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出した生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応させた。次いで通常の方法により後処
理して、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル20ｇ、
展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチル（100：１）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し生成物
（22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエン
−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(7)118
mg（収率：92％）を得た。 融点（mp）；135〜137℃（MeOH） ［α］D；−74.6°（Ｃ＝1.25、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、1.03（3H，ｓ，19−
H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ） 5.12−5.42（3H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ、24−
Ｈ）、 5.65（1H，ｍ，22−Ｈ） IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1380cm-1（ｍ）、1260cm-1（ｓ） （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(4)（128mg、0.264ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（５ml）の混合溶液に加えて、室温で１時
間撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無水
酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で
一晩反応せしめた。通常の方法により後処理し
て、酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリ
カゲル10ｇ、展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチ
ル（100：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、生成物（22S，23（24）Ｅ）−コレスト
−５，23−ジエン−3β，22−ジオール3β，22−
ジアセテート(8)120mg（収率：96％）を得た。 融点（mp）；170〜171℃（MeOH） ［α］20 D；−47.9°（Ｃ＝1.00、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.98（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 2.03（3H，ｓ，アセチル基）、 2.07（3H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ） 5.15−5.70（4H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ及び24−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1725cm-1（ｓ）、1368cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ） 1037cm-1（ｍ）、1021cm-1（ｍ）、972cm-1（ｍ） （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(5)（102mg、0.210ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（５ml）の混合溶液に加えて、室温で１時
間撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出し生成物を得た。この生成物を、水酢
酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で一
晩反応せしめた。通常の方法により後処理して、
酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリカゲ
ル10ｇ、展開溶媒としてベンゼンを用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、生成物（22R，23
（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22
−ジオール3β，22−ジアセテート(9)95mg（収
率：95％）を得た。 融点（mp）；141〜143℃（MeOH） ［α］20 D；−36.4°（Ｃ＝1.13、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.03（1H，ｍ，19−H3） 2.03（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ） 5.14−5.84（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
及び24−Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1488cm-1（ｍ）、1382cm-1（ｍ） 1373cm-1（ｍ）、1261cm-1（ｓ）、1240cm-1（ｍ） 実施例 １ （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(7)
（90mg、0.189ｍmole）とビス（アセトニトリル）
パラジウム（）ジクロライド［PdCl2
（CH3CN）2］（0.05当量）を含むテトラヒドロフ
ラン（７ml）とを混合し、アルゴン雰囲気下で室
温で15時間撹拌した。反応後通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出し得られる粗生成物
を、シリカゲル30ｇ、展開溶媒としてベンゼン：
酢酸エチル（100：１）を用いてカラムクロマト
グラフイーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）−コ
レスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオール3β，
22−ジアセテート(10)83mg（収率95％）を得た。 融点（mp）；86〜88℃（MeOH） ［α］D；−29.4°（Ｃ＝1.07、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.01（3H，ｓ，19−H3） 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.02（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、4.88（1H，ｍ，24−
Ｈ）、 5.20−5.62（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ及び23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1722cm-1（ｓ）、1375cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ） 1030cm-1（ｍ）、1020cm-1（ｓ）、975cm-1（ｍ） 実施例 ２ （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(8)
（90mg、0.189ｍmole）を用い、４時間反応させ
る以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成物
（22（23）Ｅ、24R）−コレスト−５，22−ジエン
−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート（11）
77.5mg（収率：86％）を得た。 融点（mp）；146〜147℃（MeOH） ［α］D；−73.1°（Ｃ＝1.01、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3） 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、4.92（1H，ｍ，24−
Ｈ）、 5.10−5.63（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1727cm-1（ｓ）、1378cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ） 1038cm-1（ｍ）、1030cm-1（ｍ）、978cm-1（ｍ） 実施例 ３ （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(9)
（80mg、0.168ｍmole）を用いて、35時間反応さ
せる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成
物（22（23）Ｅ、24S）−コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート
（12）72mg（収率：90％）を得た。このものは実
施例１で得られたものとその物性値は同じであつ
た。 参考例 ２ △22−24−オキソコレステロール−3β−アセテ
ート（13）（170mg、0.394ｍmole）と水素化ホウ
素ナトリウム（50mg）をメタノール（５ml）−テ
トラヒドロフラン（３ml）の混合溶媒に溶解し、
室温で0.5時間撹拌した。反応後、通常の方法に
より後処理し、エーテルで抽出し、展開溶媒とし
てベンゼン：酢酸エチル（10：１）を用いて薄層
クロマトグラフイーに付してmore polar（24R）
（14）な化合物（98mg）とless polar（24S）（15）
な化合物（55mg）を得た。 more polar（24R）： 融点（mp）；121〜123℃ ［α］D；−78.4°（Ｃ＝1.80、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.72（1H，ｍ，24−Ｈ）、4.59（1H，ｍ，３−
Ｈ）、 5.18−5.59（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1470cm-1（ｍ）、1378cm-1（ｍ） 1258cm-1（ｓ）、1035cm-1（ｍ）、978cm-1（ｍ） less polar（24S）： 融点（mp）；126〜128℃ ［α］D；−56.3°（Ｃ＝1.10、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（3H，ｓ，19−H3）、 1.05（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.76（1H，ｍ，24−Ｈ）、4.60（1H，ｍ，３−
Ｈ）、 5.16−5.64（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1475cm-1（ｍ）、1382cm-1（ｍ） 1262cm-1（ｓ）、1040cm-1（ｍ）、985cm-1（ｍ） 上記more polar（24R）な化合物、及びless
polar（24S）な化合物をそれぞれアセチル化して
得られる化合物は、実施例１、２、３で得られる
化合物と、それぞれの物性データが一致した。 実施例 ４ 実施例２で得られる（22（23）Ｅ，24S）−コレ
スト−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β，
24−ジアセテート（11）（56mg、0.118ｍmole）
と５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフ
ラン（２ml）溶解し、室温で５時間反応させた。
後処理して粗生成物を得、これを、ベンゾイルク
ロライド（0.1ml）とピリジン（２ml）中で、室
温で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理
し、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（（22（23）Ｅ，24R）−コレスト
−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β，24−
ジベンゾエート（16）（65mg、収率：92％）を得
た。 融点（mp）；175〜176℃（MeOH−CHCl3） ［α］20 D；−11.6°（Ｃ＝1.35、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、 1.06（3H，ｓ，19−H3） 4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.14−5.80（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
と24−Ｈ）、 7.30−7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 IR（CHCl3）； 1713cm-1（ｓ）、1310cm-1（ｓ） 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） （）で得られる化合物（16）（20mg）と触媒
量の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを
混合し、室温で３時間水素雰囲気下に反応せしめ
た。反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成
物（17）（20mg）を得た。 融点（mp）；139〜141℃（ヘキサン） NMR（CDCl3）δ； 0.67（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、 1.05（3H，ｓ，19−H3） 4.90（2H，ｍ，３−Ｈ及び24−Ｈ）、 5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20−7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 得られる化合物を下記条件下にてHPLC分析を
行なつたところ、24Rと24Sの比は24R／24S＝
96／４であつた。 条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm 60Kg／cm2、流速：2.0ml／min CH2Cl2：Hex（１：５） 実施例 ５ 実施例１で得られる（22（23）Ｅ，24S）−コレ
スト−５，22−ジエン−3β，22−ジオール3β，
24−ジアセテート(10)（60mg、0.126ｍmole）と、
５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解し、室温で４時間反応させた。
通常の方法により後処理して粗生成物を得、これ
を、ベンゾイルクロライド（0.1ml）とピリジン
（２ml）中で、室温で一晩反応せしめた。後処理
後、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（（22（23）Ｅ、24S）−コレスト
−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β−ベン
ゾエート（18）（68mg、収率：90％）を得た。 融点（mp）；143〜145℃（MeOH） ［α］20 D；−30.7°（Ｃ＝1.25、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.07（3H，ｓ，19−H3）、4.86（1H，ｍ，３−
Ｈ）、 5.10−5.84（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
及び24−Ｈ）、 7.30−7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 IR（CHCl3）； 1710cm-1（ｓ）、1320cm-1（ｓ） 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） （）で得られる化合物（18）（20mg）と、触
媒量の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）と
を混合し、室温で３時間水素雰囲気下反応せしめ
た。反応後、触媒を別して、溶媒を留去して生
成物（19）（20mg）を得た。 融点（mp）；178〜180℃（アセトン） NMR（CDCl3）δ； 0.65（3H，ｓ，18−H3）、1.05（3H，ｓ，19−
H3）、 4.90（2H，ｍ，３−Ｈと24−Ｈ）、 5.41（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20−7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.46（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 得られる化合物を下記条件にてHPLC分析した
ところ、24Sと24Rとの比は24S／24R＝95／５で
あつた。 条件：Zorbax sil4.6φmm×15cm、 60Kg／cm2、流速2.0ml／min、 CH2Cl2：Hex（１：５）
ステロール類の製造法に関する。更に詳しくは、
23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒ
ドロキシコレステロール類を、ビス（アセトニト
リル）パラジウム（）ジクロライドにより立体
選択的に転位反応せしめて、22位に二重結合を有
する24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロ
ール類とし、次いで22位の二重結合を接触還元せ
しめて、高収率で24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類を製造する方法に関する。 従来、24−ヒドロキシコレステロール類、例え
ば24−ヒドロキシコレステロール類、1α，24−
ジヒドロキシコレステロールなどは、3β、24−
ジヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンあるいは
1α，3β，24−トリヒドロキシコレスタ−５，７
−ジエンを経て、医薬品として有用な24−ヒドロ
キシコレカルシフエロールあるいは、1α，24−
ジヒドロキシコレカルシフエロールに導かれるこ
とが知られており、またこの1α，24−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールの24位のエピマー、す
なわち1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールと1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカル
シフエロールではその薬理作用に微妙な差異があ
ることが知られている（FEBS Letters、76、
177（1977）、Biochem.Biophys−Res.Commun.、
90、827（1979））。また24−ヒドロキシコレカルシ
フエロールの場合にも、24（Ｒ）−ヒドロキシコレ
カルシフエロールと24（Ｓ）−ヒドロキシコレカル
シフエロールとではその薬理作用が異なることが
知られている（Biochem.Biophys.Res.
Commun.、62、485（1975））。 従来、かかる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレカルシフエロール、あるいは1α，24（Ｒ）又
は1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールに導き得る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ
コレステロール、あるいは1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）−ジヒドロキシコレステロールのいずれか
一方のエピマーを得る方法としては、例えば、
1α，3β，24−トリヒドロキシコレスト−５−エ
ン又は1α，3β，24−トリヒドロキシコレスタ−
５，７−ジエンのラセミ混合物を、特殊な担体を
用いたクロマトグラフイーに付すことにより、そ
れぞれのエピマーに分離して、いずれか一方のエ
ピマーを得る方法（J.Chem.Soc.、Parkin
Trans1421、1975、Tertahedron Lett.、2203、
1975）が知られている。他の方法としては、24−
オキソ−Δ25−コレステロール類を、光学活性な
２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルの存
在下で水素化アルミニウムリチウムで還元して24
（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ−Δ25−コレステ
ロール類とし、次いで接触還元して25位の二重結
合を単結合に変換して24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒド
ロキシコレステロール類を製造する方法が知られ
ている（J.C.S.Chem.Comm.、1981、115、）。 しかしながら、23位に二重結合を有する22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を用い
て24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類を製造する方法に関しては全く知られていな
い。 しかして、本発明者は、24−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールあるいは1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールに導き得る有用な中間体で
ある24−ヒドロキシコレステロール、1α，24−
ジヒドロキシコレステロールなどのヒドロキシコ
レステロール類の24位のエピマーのいずれか一方
を製造しうる方法を見い出すべく鋭意研究した結
果、23位に二重結合を有する22（Ｒ）又は22（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類を、ビス（アセト
ニトリル）パラジウム（）ジクロライドととも
に反応せしめると［３，３］シグマトロピツクタ
イプの転位反応が進行し、22位に二重結合を有す
る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類が得られ、次いで該化合物の22位の二重結合
を接触還元せしめれば、高収率で24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレカルシフエロール類が得ら
れることを見出し本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は下記式［］ 〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はアシ
ルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22位
がＲ−配置で23位の二重結合がＺ−配置である場
合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
て下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類とし、次いで接触還元することを
特徴とする下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法である。 本発明で出発原料として用いられる上記式
［］で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類は、例えば3β−テトラヒド
ロピラニルオキシ−22，23−ビスノルコル−５−
エン−24−アールと３−メチルブチ−１−イニル
リチウムと反応せしめ、次いでリンドラ−触媒に
より水素化するかもしくはリチウムアルミニウム
ハイドライドで還元することにより得られる。 上記式［］において、R1はアシル基、R2は
水素原子又はアシルオキシ基、R3はアシル基を
表わす。ここでアシル基としては、例えばアセチ
ル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、
カプロイル、シクロヘキサノイル、クロロアセチ
ル、ブロモアセチルなどの炭素数１〜６の脂肪族
アシル基あるいはベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾ
イル、ｐ−ニトロベンゾイル、エチルベンゾイル
などの芳香族アシル基が挙げられ、特にアセチル
基が好ましい。R2のアシオキシ基としては、上
記アシル基に対応するアシルオキシ基が好ましい
ものとして挙げられる。 上記式［］の22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類のうちで、22位がＲ−配置で
23位の二重結合がＺ−配置である化合物は除かれ
る。 かかる上記式［］で表わされる化合物を具体
的に挙げれば次のようなものがある。 (1) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、 (2) （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、 (3) （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテー
ト、 (4) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、 (5) （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、 (6) （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジ
エン−1α，3β，22−トリオール1α，3β，22−
トリアセテート、 本発明では、上記式［］で表わさせる22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類をビス
（アセトニトリル）パラジウム（）ジクロライ
ドにより転位反応せしめる。 該反応は、不活性有機溶媒の存在下に行なうの
が好ましく、かかる不活性有機溶媒としては、例
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イムなどの脂肪族エーテル類；ｎ−ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサン、デカリン、メチルシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、
トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香
族炭化水素類が挙げられる。またこれらの混合溶
媒も同様に用いることができる。 ビス（アセトニトリル）パラジウム（）ジク
ロライドの使用量は、原料化合物である22（Ｒ）
又は22（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類１モル
に対し0.01〜0.1モル、好ましくは0.03〜0.08モル
である。反応時間は、使用する原料化合物、溶媒
の種類、量などにより変化するが通常１時間〜50
時間の範囲である。反応温度は室温で行なうのが
好ましい。また反応はアルゴン等の雰囲気下で行
なうのが好ましい。 目的物の単離精製は、通常の方法により後処理
して、有機溶媒で抽出し、乾燥、濃縮し、カラム
クロマトグラフイー等の手段により精製すること
によつて行なわれる。 かくして、［３，３］シグマトロピツクタイプ
の転位反応が起こり、上記式［］で表わされる
22位にトランス−二重結合を有する24（Ｒ）又は
24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類が得られ
る。この化合物は24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレカルシフエロール、1α，24（Ｒ）又は1α，
24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシフエロールなど
の活性型ビタミンD3の合成中間体となり得るも
のである。 本発明では、上記式［］の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレテロール類をそれ自体公知
の接触還元反応をせしめることによつて上記式
［］で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類が得られる。 接触還元をするに際しては、前述した不活性有
機溶媒中に行なうのが好ましく、特にメタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が好ましく用いられる。所望によつてはこれ
らを２種以上混合して用いてもよい。 用いる触媒は、この種の接触還元反応に一般的
に使用されるものであればさしつかえないが、特
に好ましいものとしては、パラジウム触媒、白金
触媒等を挙げることができる。特に５％−パラジ
ウム−炭素が好ましい。触媒の使用量は、例えば
原料１ｇに対し50mg〜10ｇ、好ましくは50mg〜１
ｇである。 反応は通常温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧の条件で十分である。反応時間は使用
する触媒の量、原料化合物の濃度、その他の反応
条件等により異るが、等モルの水素が吸収された
時点で終了し、上記式［］の24（Ｒ）又は24
（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類が得られる。
目的物の単離精製は、反応混合物より触媒を別
し、有機層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイーなどの手段に
よつて精製される。 かくして本発明によれば、22（Ｒ）又は22（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類より極めて高収率
で上記式［］の24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類、例えば （22（23）Ｅ，24R）コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート、 （22（23）Ｅ，24S）コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート、 （22（23）Ｅ，24R）コレスト−５，22−ジエ
ン−1α，3β，24−トリオール1α，3β，24−トリ
アセテート （22（23）Ｅ，24S）コレスト−５，22−ジエ
ン−1α，3β，24−トリオール1α，3β，24−トリ
アセテート などが、また上記式［］の24（Ｒ）又は24（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール類、例えば 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジアセテート、 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジベンゾエート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジアセテート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−3β，24−ジオ
ール3β，24−ジベンゾエート、 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリベンゾエート、 24（Ｒ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリアセテート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリベンゾエート、 24（Ｓ）−コレスト−５−エン−1α，3β，24−
トリオール1α，3β，24−トリアセテート、 等が得られる。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ｎ−BuLi（87ml、139.2ｍmole）を、アルゴン
雰囲気下−78℃で、テトラヒドロフラン（THF、
９ml）に加えた。この溶液に３−メチル−１−ブ
チン（19.4ml）を加えた。次いで、室温で30分間
撹拌した後、−78℃に冷却した。この溶液に3β−
テトラヒドロピラニルオキシ−22，23−ビスノル
コル−５−エン−24−アール(1)（14.9ｇ、35.99
ｍmole）を含むテトラヒドロフラン90mlを加え、
−78℃で1.5時間撹拌した。通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出することにより、17.3
ｇの粗生成物を得た。メタノールで再結晶するこ
とにより5.6ｇ（収率：32％）の結晶（化合物(2)
22R）を得た。次いで母液を更にメタノールで再
結晶することにより4.3ｇ（収率：25％）の結晶
（化合物(3)22S）を得た。 22R体： 融点（mp）；154〜155℃（MeOH） ［α］D；−21.2°（Ｃ＝1.59、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，Ｃ−18）、1.02（3H，ｓ，Ｃ−
19）、 1.18（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27）、 3.36−3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76−4.06（1H，ｍ，THP）、 4.36−4.54（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.66−4.80（1H，ｍ，THP）、 5.28−5.42（1H，ｍ，Ｃ−６）、 22（Ｓ）体： 融点（mp）；129〜130℃（MeOH） ［α］D；−46.6°（Ｃ＝0.84、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.71（3H，ｓ，Ｃ−18）、1.01（3H，ｓ，Ｃ−
19）、 1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−21）、 1.16（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27）、 3.36−3.72（2H，ｍ，Ｃ−３，THP）、 3.76−4.04（1H，ｍ，THP）、 4.32−4.48（1H，ｍ，Ｃ−22）、 4.64−4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24−5.44（1H，ｍ，Ｃ−６）、 化合物(2)（482mg、１ｍmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（380mg、10ｍmole）をテ
トラヒドロフラン（10ml）加えて、１時間還流し
た。通常の方法により後処理し、エーテルで抽出
した後、20ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベン
ゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーに付し生成物（22（Ｓ），23（24）
Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオ
ール３−テトラヒドロピラニルエーテル(4)307mg
（収率：63％）を得た。 融点（mp）；167〜169℃（MeOH−CHCl3） ［α］20 D；−41.0°（Ｃ＝1.50、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、Ｃ−26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 3.36−3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.80−4.08（1H，ｍ，THP）、 4.22（1H，ｍ，22−Ｈ）、4.74（1H，ｍ，
THP）、 5.36（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.48−5.78（2H，ｍ，23−Ｈと24−Ｈ）、 化合物(3)（964mg、２ｍmole）とリチウムアル
ミニウムハイドライド（760mg、20ｍmole）をテ
トラヒドロフラン（20ml）加えて、１時間還流し
た。通常の方法により後処理し、エーテルで抽出
した後、40ｇのシリカゲル、展開溶媒としてベン
ゼン：酢酸エチル（50：１）を用いて、カラムク
ロマトグラフイーに付し生成物（22R，23（24）
Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオ
ール３−テトラヒドロピラニルエーテル(5)632mg
（収率：65％）を得た。 融点（mp）；138〜139.5℃（MeOH） ［α］D；−36.6°（Ｃ＝1.10、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、1.02（3H，ｓ，19−
H3）、 1.00（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、Ｃ−26，27−H3）、 3.34−3.72（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.76−4.02（1H，ｍ，THP）、 4.04−4.30（1H，ｍ，22−Ｈ）、 4.64−4.80（1H，ｍ，THP）、 5.24−5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 5.36−5.68（2H，ｍ，22−Ｈと23−Ｈ）、 化合物(2)（482mg、１ｍmole）と、触媒量のリ
ンドラー触媒を含むエーテル（15ml）−エタノー
ル（15ml）の混合溶液を混合し、室温で３時間、
水素雰囲気下で撹拌した。反応後、触媒を過
し、次いで濃縮して生成物（22S，23（24）Ｚ）−
コレスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオール
3β−テトラヒドロピラニルエーテル(6)483mg（収
率：99.8％）を得た。 融点（mp）；156〜158℃（MeOH） ［α］D；−42.9°（Ｃ＝0.468、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、1.01（3H，ｓ，19−
H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、 0.95（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、21−H3）、 3.34−3.70（2H，ｍ，３−ＨとTHP）、 3.78−4.06（1H，ｍ，THP）、 4.54（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz、22−Ｈ）、 5.10−5.30（3H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ及び24−
Ｈ）、 （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(6)（130mg、0.269ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（２ml）の混合溶液に加えて、１時間室温
で撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出した生成物を得た。この生成物を、無
水酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温
で一晩反応させた。次いで通常の方法により後処
理して、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル20ｇ、
展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチル（100：１）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し生成物
（22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエン
−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(7)118
mg（収率：92％）を得た。 融点（mp）；135〜137℃（MeOH） ［α］D；−74.6°（Ｃ＝1.25、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、1.03（3H，ｓ，19−
H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ） 5.12−5.42（3H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ、24−
Ｈ）、 5.65（1H，ｍ，22−Ｈ） IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1380cm-1（ｍ）、1260cm-1（ｓ） （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(4)（128mg、0.264ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（５ml）の混合溶液に加えて、室温で１時
間撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出し生成物を得た。この生成物を、無水
酢酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で
一晩反応せしめた。通常の方法により後処理し
て、酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリ
カゲル10ｇ、展開溶媒としてベンゼン：酢酸エチ
ル（100：１）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、生成物（22S，23（24）Ｅ）−コレスト
−５，23−ジエン−3β，22−ジオール3β，22−
ジアセテート(8)120mg（収率：96％）を得た。 融点（mp）；170〜171℃（MeOH） ［α］20 D；−47.9°（Ｃ＝1.00、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.98（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3）、 2.03（3H，ｓ，アセチル基）、 2.07（3H，ｓ，アセチル基）、 4.58（1H，ｍ，３−Ｈ） 5.15−5.70（4H，ｍ，６−Ｈ、23−Ｈ及び24−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1725cm-1（ｓ）、1368cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ） 1037cm-1（ｍ）、1021cm-1（ｍ）、972cm-1（ｍ） （22R，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β−テトラヒドロピラニ
ルエーテル(5)（102mg、0.210ｍmole）と2N−
HCl（３滴）をメタノール（５ml）−テトラヒドロ
フラン（５ml）の混合溶液に加えて、室温で１時
間撹拌した。通常の方法により後処理して、エー
テルで抽出し生成物を得た。この生成物を、水酢
酸（１ml）とピリジン（２ml）とともに室温で一
晩反応せしめた。通常の方法により後処理して、
酢酸エチルで抽出し得られる生成物を、シリカゲ
ル10ｇ、展開溶媒としてベンゼンを用いてカラム
クロマトグラフイーに付し、生成物（22R，23
（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエン−3β，22
−ジオール3β，22−ジアセテート(9)95mg（収
率：95％）を得た。 融点（mp）；141〜143℃（MeOH） ［α］20 D；−36.4°（Ｃ＝1.13、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.03（1H，ｍ，19−H3） 2.03（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ） 5.14−5.84（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
及び24−Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1488cm-1（ｍ）、1382cm-1（ｍ） 1373cm-1（ｍ）、1261cm-1（ｓ）、1240cm-1（ｍ） 実施例 １ （22S，23（24）Ｚ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(7)
（90mg、0.189ｍmole）とビス（アセトニトリル）
パラジウム（）ジクロライド［PdCl2
（CH3CN）2］（0.05当量）を含むテトラヒドロフ
ラン（７ml）とを混合し、アルゴン雰囲気下で室
温で15時間撹拌した。反応後通常の方法により後
処理し、酢酸エチルで抽出し得られる粗生成物
を、シリカゲル30ｇ、展開溶媒としてベンゼン：
酢酸エチル（100：１）を用いてカラムクロマト
グラフイーに付し生成物（22（23）Ｅ，24S）−コ
レスト−５，23−ジエン−3β，22−ジオール3β，
22−ジアセテート(10)83mg（収率95％）を得た。 融点（mp）；86〜88℃（MeOH） ［α］D；−29.4°（Ｃ＝1.07、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.68（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.01（3H，ｓ，19−H3） 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.02（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、4.88（1H，ｍ，24−
Ｈ）、 5.20−5.62（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ及び23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1722cm-1（ｓ）、1375cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ） 1030cm-1（ｍ）、1020cm-1（ｓ）、975cm-1（ｍ） 実施例 ２ （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(8)
（90mg、0.189ｍmole）を用い、４時間反応させ
る以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成物
（22（23）Ｅ、24R）−コレスト−５，22−ジエン
−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート（11）
77.5mg（収率：86％）を得た。 融点（mp）；146〜147℃（MeOH） ［α］D；−73.1°（Ｃ＝1.01、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.88（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.02（3H，ｓ，19−H3） 1.03（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.04（6H，ｓ，アセチル基）、 4.56（1H，ｍ，３−Ｈ）、4.92（1H，ｍ，24−
Ｈ）、 5.10−5.63（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1727cm-1（ｓ）、1378cm-1（ｍ）、1255cm-1（ｓ） 1038cm-1（ｍ）、1030cm-1（ｍ）、978cm-1（ｍ） 実施例 ３ （22S，23（24）Ｅ）−コレスト−５，23−ジエ
ン−3β，22−ジオール3β，22−ジアセテート(9)
（80mg、0.168ｍmole）を用いて、35時間反応さ
せる以外は実施例１と同様の反応を行ない、生成
物（22（23）Ｅ、24S）−コレスト−５，22−ジエ
ン−3β，24−ジオール3β，24−ジアセテート
（12）72mg（収率：90％）を得た。このものは実
施例１で得られたものとその物性値は同じであつ
た。 参考例 ２ △22−24−オキソコレステロール−3β−アセテ
ート（13）（170mg、0.394ｍmole）と水素化ホウ
素ナトリウム（50mg）をメタノール（５ml）−テ
トラヒドロフラン（３ml）の混合溶媒に溶解し、
室温で0.5時間撹拌した。反応後、通常の方法に
より後処理し、エーテルで抽出し、展開溶媒とし
てベンゼン：酢酸エチル（10：１）を用いて薄層
クロマトグラフイーに付してmore polar（24R）
（14）な化合物（98mg）とless polar（24S）（15）
な化合物（55mg）を得た。 more polar（24R）： 融点（mp）；121〜123℃ ［α］D；−78.4°（Ｃ＝1.80、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.72（1H，ｍ，24−Ｈ）、4.59（1H，ｍ，３−
Ｈ）、 5.18−5.59（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1730cm-1（ｓ）、1470cm-1（ｍ）、1378cm-1（ｍ） 1258cm-1（ｓ）、1035cm-1（ｍ）、978cm-1（ｍ） less polar（24S）： 融点（mp）；126〜128℃ ［α］D；−56.3°（Ｃ＝1.10、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.72（3H，ｓ，18−H3）、 1.04（3H，ｓ，19−H3）、 1.05（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、21−H3）、 2.04（3H，ｓ，アセチル基）、 3.76（1H，ｍ，24−Ｈ）、4.60（1H，ｍ，３−
Ｈ）、 5.16−5.64（3H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈと23−
Ｈ）、 IR（CHCl3）； 1732cm-1（ｓ）、1475cm-1（ｍ）、1382cm-1（ｍ） 1262cm-1（ｓ）、1040cm-1（ｍ）、985cm-1（ｍ） 上記more polar（24R）な化合物、及びless
polar（24S）な化合物をそれぞれアセチル化して
得られる化合物は、実施例１、２、３で得られる
化合物と、それぞれの物性データが一致した。 実施例 ４ 実施例２で得られる（22（23）Ｅ，24S）−コレ
スト−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β，
24−ジアセテート（11）（56mg、0.118ｍmole）
と５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフ
ラン（２ml）溶解し、室温で５時間反応させた。
後処理して粗生成物を得、これを、ベンゾイルク
ロライド（0.1ml）とピリジン（２ml）中で、室
温で一晩反応せしめた。通常の方法により後処理
し、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（（22（23）Ｅ，24R）−コレスト
−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β，24−
ジベンゾエート（16）（65mg、収率：92％）を得
た。 融点（mp）；175〜176℃（MeOH−CHCl3） ［α］20 D；−11.6°（Ｃ＝1.35、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.69（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、 1.06（3H，ｓ，19−H3） 4.86（1H，ｍ，３−Ｈ）、 5.14−5.80（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
と24−Ｈ）、 7.30−7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 IR（CHCl3）； 1713cm-1（ｓ）、1310cm-1（ｓ） 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） （）で得られる化合物（16）（20mg）と触媒
量の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）とを
混合し、室温で３時間水素雰囲気下に反応せしめ
た。反応後、触媒を別し、溶媒を留去して生成
物（17）（20mg）を得た。 融点（mp）；139〜141℃（ヘキサン） NMR（CDCl3）δ； 0.67（3H，ｓ，18−H3）、 0.97（6H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz、26，27−H3）、 1.05（3H，ｓ，19−H3） 4.90（2H，ｍ，３−Ｈ及び24−Ｈ）、 5.40（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20−7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.16（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 得られる化合物を下記条件下にてHPLC分析を
行なつたところ、24Rと24Sの比は24R／24S＝
96／４であつた。 条件：Zorbax SIL4.6φmm×15cm 60Kg／cm2、流速：2.0ml／min CH2Cl2：Hex（１：５） 実施例 ５ 実施例１で得られる（22（23）Ｅ，24S）−コレ
スト−５，22−ジエン−3β，22−ジオール3β，
24−ジアセテート(10)（60mg、0.126ｍmole）と、
５％KOH−MeOH（１ml）をテトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解し、室温で４時間反応させた。
通常の方法により後処理して粗生成物を得、これ
を、ベンゾイルクロライド（0.1ml）とピリジン
（２ml）中で、室温で一晩反応せしめた。後処理
後、酢酸エチルで抽出し、10ｇのシリカゲル、展
開溶媒としてベンゼンを用いてクロマトグラフイ
ーに付し生成物（（22（23）Ｅ、24S）−コレスト
−５，22−ジエン−3β，24−ジオール3β−ベン
ゾエート（18）（68mg、収率：90％）を得た。 融点（mp）；143〜145℃（MeOH） ［α］20 D；−30.7°（Ｃ＝1.25、CHCl3） NMR（CDCl3）δ； 0.70（3H，ｓ，18−H3）、 0.99（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz、26，27−H3）、 1.07（3H，ｓ，19−H3）、4.86（1H，ｍ，３−
Ｈ）、 5.10−5.84（4H，ｍ，６−Ｈ、22−Ｈ、23−Ｈ
及び24−Ｈ）、 7.30−7.66（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.20（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 IR（CHCl3）； 1710cm-1（ｓ）、1320cm-1（ｓ） 1280cm-1（ｓ）、1121cm-1（ｓ） （）で得られる化合物（18）（20mg）と、触
媒量の５％Pd−Ｃを含む酢酸エチル（３ml）と
を混合し、室温で３時間水素雰囲気下反応せしめ
た。反応後、触媒を別して、溶媒を留去して生
成物（19）（20mg）を得た。 融点（mp）；178〜180℃（アセトン） NMR（CDCl3）δ； 0.65（3H，ｓ，18−H3）、1.05（3H，ｓ，19−
H3）、 4.90（2H，ｍ，３−Ｈと24−Ｈ）、 5.41（1H，ｍ，６−Ｈ）、 7.20−7.64（6H，ｍ，ベンゾイル基）、 7.90−8.46（4H，ｍ，ベンゾイル基）、 得られる化合物を下記条件にてHPLC分析した
ところ、24Sと24Rとの比は24S／24R＝95／５で
あつた。 条件：Zorbax sil4.6φmm×15cm、 60Kg／cm2、流速2.0ml／min、 CH2Cl2：Hex（１：５）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R1はアシル基、R2は水素原子又はアシ
ルオキシ基、R3はアシル基を表わす。但し22位
がＲ−配置で23位の二重結合がＺ−配置である場
合を除く。〕 で表わされる22（Ｒ）又は22（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類を、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウム（）ジクロライドにより転位反応せしめ
て下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類とし、次いで接触還元することを
特徴とする下記式［］ ［式中、R1、R2及びR3は上記定義に同じ。］ で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63233689A JPH01117897A (ja) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロール類の製造法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57011497A JPS58131998A (ja) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロ−ル類の製造法 |
| JP63233689A JPH01117897A (ja) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロール類の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57011497A Division JPS58131998A (ja) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロ−ル類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117897A JPH01117897A (ja) | 1989-05-10 |
| JPH0364511B2 true JPH0364511B2 (ja) | 1991-10-07 |
Family
ID=26346931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63233689A Granted JPH01117897A (ja) | 1982-01-29 | 1988-09-20 | ２４（ｒ）又は２４（ｓ）−ヒドロキシコレステロール類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01117897A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3457690B2 (ja) * | 1993-12-16 | 2003-10-20 | 日本精化株式会社 | 高純度コレステロールの製造法 |
-
1988
- 1988-09-20 JP JP63233689A patent/JPH01117897A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01117897A (ja) | 1989-05-10 |
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