JPS5823660A - １α―ヒドロキシビタミンＤまたは１α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｌα−ヒドロキシビタミンＤまたは１α−ヒド
ロキシ−プレビタミンＤ化合物の製造方法、およびビレ
ビタミンＤまたはタキステロール化合物と適当なジェノ
フィルとの付加物に関するものである。また、本発明は
１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物に関するもの
である。

ｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物、例えば、ｌα−ヒ
ドロキンビタミンＤ８、ｌα、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ８および１α、　２４，２５−　）ジヒドロキシ
ビタミンＤ８が強い生物学的活性を有し、カルシウム代
醐に関する問題が役割を演するすべての場合に用いるこ
とかできることは広く知られている。原則としてｌα−
ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物は同じ生物学的用途
に用いることかできる。１α−ヒドロキシビタミンＤ化
合物の漕要が大きいことを考えると、かかる化合物の優
れた製造方法はＩＫ要である。

オランダ国特許第１５９．０９８号明細書はコレステロ
ールから出発して約１５工程でｌα−ヒドロキシビタミ
ンＤ３を製造する方法を開示している。この方法によれ
ば、紫外線照射前に１α位に水酸基を導入する。この方
法は、紫外線照射で得られる１α−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ化合物の収率が、１位でヒドロキシル化されてい
ない対応する化合物の紫外線照射工程における収率と較
べて低い、即ち最大で２０％であるという欠点を有し、
後者の場合には転化した出発物質に対して計算した際に
６０％の収率を容易に得ることができる（例えば、ｌ’
　ＲｅＣｕ８ｉ１　Ｊ　７９　、第８６９頁（１９６０
）参照）。また、上述のオランダ国特許明細書に記載さ
れている方法の池の反応工程も低い収率を与える。

またｌα−ヒドロキシエルゴカルシフェロールの製造方
法は米国特許第８．９０７．８４８号に開示されている
が、この方法では出発物質としてインエルゴステロンを
用いる。この方法は上述と同じ欠点を有する。明らかに
、これらの欠点はこの分野における多数の研究者によっ
て認められており、このことは１α−水酸基をビタミン
Ｄ化合物自体に導入するに当って紫外線照射後にこれを
行うことが記載されている数多くの特許から明らかであ
る。これらの特許明細書、例えばヨーロッパ特許出願第
１−０９９２号および米国特許第４゜１９５．０２７号
および同第４，２０２，８２９号明ｍ書では、二酸化セ
レンまたはセレン酸エステル分用いてアリル位置の酸化
を行うことによりｌα−水酸基をビタミンＤ化合物に直
接導入している。しかし、かかるアリル位置の直接酸化
の結果はあまり満足できぬものである。この理由は酸化
が小さい選択率で進行するからである。実際に、所望の
ｌα−水酸基のはかに、１個または２個以上の池の水酸
基がビタミンＤ化合物に容易に導入される。

本発明においては、プレビタミンＤ化合物と適当なジェ
ノフィルとの付加物であってこの付加物中に存在するこ
とのある水酸基か所要に応じて保護されているものを１
α位でヒドロキシル化し、次いで保護基を除去した後に
ｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物を単離することによ
り満足できる収率および純度で製造できることを確かめ
た。

ａ当なジェノフィルの例としては１．２．４−トリアゾ
リン−８，５−ジオンを挙げることができ、この化合物
は４位でアルキル基、シクロアルキル基または置換もし
くは未置換のフエニ。ル基、により置換されているのが
好ましい。適当なジェノフィルの池の例はジアザキノン
、例えば、８，６−ピリダジンジオン、４，５−ジフル
オロ−８゜６−ピリダジオンおよび１．４−フタラジン
ジオン、および池の窒累含有ジェノフィル、例えば、ジ
アルキルアゾジカルボキシレートである。次の一般式ｌ
： １ １ ・１） （式中のＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるいはＡと
Ｂとは一緒にフェニルイミノ基またはＯ−フェニレン基
を示す）で表わされるジェノフィルが特に適当である。

ｌα−ヒドロキシビタミンＤ化合物を製造する際の出発
物質として用いるのに好ましいのは、プレビタミンＤと
次の一般式３： （式中のＡ′およびＢ′は同一の基でメトキシ基または
エトキシ基を示すか、あるいはＡ′とＢ′とは一緒にフ
ェニルイミノ基またはＯ−）ユニしン基を示す）で表わ
されるジェノフィルとの付加物、即チプレビタミンＤ　
化合物とジフェノフィルである４−フェニル−１，２，
４−）リアゾリン−８゜５−ジオン、ジメチルまたはジ
エチルアゾジカルボキシレートあるいは１．４−フタラ
ジンジオンとの付加物である。

ｒ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　Ｊ第４１巻、第１２
号、第２０９８〜２１０１頁（１９７６）および［Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｕｍ、　Ｊ　１９７８第７
４５〜７５６頁には、４−フェニル−１，２，４−）リ
アゾリン−８，５−ジオンを用いてビタミンＤ８中の作
用を受は易いトリエン系を保虐することが記載されてい
る。しかし、４−フェニル−１，２４−トリアシリジン
−８，５−ジオン−１，２−ジイル基の脱離によってビ
タミンＤ８の立体異性体、即ち５．６−）ランス−ビタ
ミンＤ８が生成する。

しかし、本発明においては、プレビタミンＤ化合物と適
当なジェノフィル、例えば、４−フェニル−１，２，４
−）リアゾリン−８，５−ジオン、ジエチルアゾジカル
ボキシレートまたは１１４−７タラジンシオンとの付加
物から出発することにより、ビタミンまたはプレビタミ
ンＤ化合物の１α位における水酸基の導入を、満足でき
る収率および良好な立体化学的慮択率で実施できること
を確かめた。しかも、所望の水酸基を導入した後に、上
記付加物からジェノフィル基を容易に除去することがで
き、この付加物では、上述のビタミンＤ８付加物とは対
照的にヒドロキシル化ビタミンＤ化合物に転位する闇に
立体配置が維持されている。ヒドロキシル化反応の際に
妨害作用をする水酸基が１個または２個以上プレビタミ
ンＤ化合物中に存在する場合には、この水酸基を保護す
ることができる。

本発明方法は特に、次の一般式２： （式中のＲは７〜ｌＯ個の炭素原子を有し１個または２
個以上の水酸基または弗素原子で置換されていることの
ある分岐または非分、岐で飽和または不飽和のアルキル
基を示し、Ｒ／は水素原子、水酸基、エステル化された
水酸基またはエーテル化された水酸基を示す）で表わさ
れるプレビタミンＤ化合物の付加物から出発して１α位
においてヒドロキシル化を行うことに関するものである
。適当なプレビタミンＤ化合物は、プレビタミンＤ８．
２５−ヒドロキシ−プレビタミンＤ８．２４゜２５−ジ
ヒドロキシ−プレビタミンＤ８およびこれらのプレビタ
ミンＤ化合物の１種と脂肪族またハ芳香族のカルボン酸
とのエステル化生成物あるいは適当なエーテル化剤との
エーテル化生成物である。

′反応の際に妨害作用をする付加物中の水酸基は上述の
ように保護することができる。かかる水酸基は、付加物
生成の前または後に、好ましくはエステル化剤またはエ
ーテル化剤と反応さ・せることにより保護することがで
きる。適当なエステル化剤は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキルクロロカーボネート、または芳香族カルボン
酸、Ｎ−４個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、またはエステル化反応に適したこれらの酸
の誘導体である。エーテル形態の不安定な水酸基を保護
するには、かかる目的に知られているすべてのエーテル
化剤、例えば、トリフェニルメチルハライド、ｚ、８−
ジヒドロビラン、またはトリアルキルシリルパライトま
たはトリアルキルンＩＪルエトキシメチルハライドで、
そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有するものが原
則として適当である。この目的に特に適当なのはトリメ
チルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロリ
ドまたはトリメチルシリル−エトキシメチルクロリドで
ある。この理由はこれらのエーテル化剤は保護ずべき水
酸基と直ちに反応してエーテル官能基を生成し、この基
は一方では反応雰囲ルジメチルシリルクロリドが好まし
い。この理由ハｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が保
護基として極めて適当であることが分ったからである。

ｒ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　９４　
（１７）　、第６１９０〜６１９１ｇ（１９７２）には
、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を用いて水酸基を
保護することが示されている。しかし、ビタミンＤ化合
物ま光はプレビタミンＤ化合物中の不安定な水酸基を保
護するために上記シリル基を用いることは記載されてい
ない。ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとの反
応は、上述のｒ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊ　９４　（１７）第６１ｏｏ〜ｅｌｏｔｉ
Ｎ□　　　　　　　　　　　フ （１９７２）に記載されているようにして、即ち不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、有機塩基例
えばイミダゾールの存在下に、０℃と溶媒の那点との間
の湿度好ましくは室温でｔｅｒｔ　−ブチル−ジメチル
シリルクロリドとアルコールとを互に反応させることに
より実施することができる。

上述のようなプレビタミンＤ化合物の付加物の１α−ヒ
ドロキシル化は、種々の方法で、即ちり−ロム含有酸化
剤または二酸化セレンと反応させた後に還元することに
より、あるいは臭素化合物と反応させた後に加水分解す
ることにより実施することかできる。クロム酸、ピリジ
ンジクロメート、ｔ６ｒｔ−ブチルクロメートまたはク
ロムトリオキ°ラド−３，４−ジメチルピラゾール錯体
がクロム含有酸化剤として好ましく、また次の還元は金
属水素化物または腹合金属水素化物を用いて実施するの
が好ましい。正しい立体配置を得るには、水素化アルミ
ニウムリチウムと塩化アルミニウムとの反応生成物が還
元剤として好ましい。酸化は極性有機溶媒、例えばジク
ロロメタンのような塩素化脂肪族炭化木葉中で、０°Ｃ
と使用溶媒の沸点との闇の温度好ましくは室温で行うの
が普通である。

上述の還元剤による還元は、溶媒であるエーテル例えば
テトラヒドロフラン中で、−１００°Ｃ〜０℃の温度好
ましくは一５０’Ｃ〜−８０°Ｃの温度で行うのが好ま
しい。還元の前に行う酸化により所望の１α−ヒドロキ
シ付加物化合物が満足できる立体化学的純度、即ち約８
０％の純度で生成するＯプレビタミンＤ化合物の付加物
とクロム含有酸化剤との反応ではプレビタミンＤ化合物
の１位にケト基を生成することができるが、この反応は
必ずしも容易に進行するとは限らないので、酸化を行う
前に１位をヒドロキシル化または臭素化するのが好まし
いことが多い。このヒドロキシル化は臭素化合物と反応
させた後に加水分解を行うことにより実施するのが最良
である。生成する立体異性体混合物、即ち１α−および
１β−ヒドロキシプレビタミンＤ化合物の付加物混合物
は酸化することができる。かかる蟻化は、上述の醗化剤
を用いて行うほかに二酸化マンガンを用いて行うことが
できる。生成するケトンの立体特異的（５ｔｅｒｅｏｓ
ｐｅｃｉｆｉｃ　）還元により所’１（７）１α−ヒド
ロキシ付加物化合物か生成する。また臭素化プレビタミ
ンＤ付加物化合物も直接酸化反応させることができる。

かかる酸化のためには、クロム含合物は単　する必要が
ない。臭素化反応の直後に、中間体として生成した臭素
化合物を含有する反応混合物を酸化反応させることがで
きる。また、加水分解後に得られる立体異性体混合物か
ら１α−ヒドロキシプレビタミンＤ化合物の付加物を単
離できるのは勿論で、この結果上述の酸化および還°元
を省略できる。しかし、純粋なｌα−立体異性体を良好
な収率で得るには、１−ケト化合物を経由するバイパス
が好ましい。上述の臭素化には臭素化合物としてＮ−プ
ロムサクシンイミド、Ｎ　ｔＮ／−ジブロムジメチルヒ
ダントインまたはＮ−ブロムフタルイミドを用いるのが
好ましく、次いで水と水混和性溶媒との混合物を用いて
加水分解を行うのが普通である０臭票化反応は７１０ゲ
ン化物を含有する有機溶媒、例えば、地素化脂肪族炭化
水禦、例えは、四塩化炭素中、または脂肪族炭化水素、
例えばｎ−ヘキサン中、または上述の溶媒の混合物中で
、酸捕捉剤、例えば有機塩基、例えばＳ−コリジンの存
在下に、照射下あるいは触装置のラジカル反応開始剤化
合物、例えば＃＃化物またはアゾ化合物、例えばα、α
Ｉ−アゾイソブチロニトリルの存在下に、室温と使用幅
溶媒の沸点との闇の反応温度で、好ましくは溶媒の沸点
で行うのか好ましい。溶媒を留出させた後に、生成した
ｌ−臭素化合物を１絖き水と水混和性有機溶媒例えはジ
オキサンまたはアセトンとの混合物°で加水分解する。

この加水分解は、銀イオンを例えば担体であるセリット
上の炭酸銀の形態で存在させた状態で、あるいは湿った
二酸化ケイ素を用いて行うことができる。

ｌα−ヒドロキシル化８付加物の保−基の除去はかかる
基を除去するそれ自体既知の方法で行うことができる。

例えば、保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基は、ｒ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｇｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ９
４（１７）、第６１９０〜６１９１頁（１９７２）に記
載されているように、不活性有機溶媒例えばテトラヒド
ロフランのようなエーテルの存在下に、弗素化合物例え
ばテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させるこ
とにより除去できる。また、酸、所要に応じて担体例え
ば二酸化ケイ素に２着させた酸を用いて脱離を行うこと
もできる。保−基であるジェノフィル基は、「Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ　Ａｎｎ。

Ｇｈｅｍ、」１９７８　、第７４５〜７５６負中に４−
フェニル−１，２，４−）リアシリジン−３，５−シオ
ンー１．２−ジイル基の場合について記載されているよ
うにして、即ち所要に応じて１種または２種以上の酸化
剤の存在下に、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒また
はこれらの混合物中で塩基と反応させることにより、好
ましくはアルコール例えばメタノールまたはｎ−ブタノ
ール中で、０°Ｃと使用アルコールの沸点との間の温度
好ましくはアルコールの沸点でアルカリ金属水酸化物と
反応させることにより簡単に除去できる。またアルカリ
金属水素化物例えば水素化アルミニウムリチウムにより
、不活性非プロトン性溶媒中で、アルコール中のナトリ
ウムアルフラートを用いて、あるいはＳ−フリジンを用
いて脱離を行うことかできる。

保護基であるジェノフィル基の除去は適当なそれぞれの
時点、例えば１位に水酸基を導入した後に行うことがで
きる。この場合には立体異性体混合物は好ましくは次の
ようにして純粋な１α−ヒドロキン−ビタミンＤ化合物
に転換する必要がある：加水分解後に得られた前述の立
体異性体混合物から両保護基、即ちジェノフィル基およ
び例えばシリルエーテル基を除去すると１α−と１β−
ヒドロキシビタミンＤ化合物との混合物が生成する。こ
の混合物を好ましくは二酸化マンガンで酸化すると対応
するｌ−オキソ−ビタミンＤ化合物が生成し、この化合
物は、１α−ヒドロキシ付加物化合物を製造する場合に
ついて［回連したように、所望のｌα−ヒドロキンビタ
ミンＤ化合′物に立体特異的に還元することができる０ １α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物は新規である
。従ってまた本発明は１α−ヒドロキシ−プレビタミン
Ｄ化合物、特に次の一般式２０：（式中のＲおよびＲ′
は上述のものと同一のものを示す）で表わされる１α−
ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物、例えばｌα−ヒド
ロキン−プレビタミンＤ８、ｌα、２５−ジヒドロキシ
−プレビタミンＤ８およびｌα、２４．２５−）リヒド
ロキシープレビタミンＤ８に関するものである。

プレビタミンＤ化合物と上述のｌα−ヒドロキシル化皮
１心に用いられる適当なジェノフィルとの付７Ｊｌｌ　
？！Ｉは新規である。従ってまた本発明はプレビタミン
Ｄ化合物と次の一般式８： （式中のＡ′およびＢ′は上述のものと同一のものを示
す）で表わされるジェノフィルとの付加物、特にかかる
ジェノフィルと次の一般式２：（式中のＲおよびＲ′は
上述のものと同一のものを示す）で表わされるプレビタ
ミンＤ化合物、例えは次の化合物：プレビタミンＤ８．
２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ、、２４．２５−ジヒ
ドロキシプレビタミンＤ８、これらのプレビタミンＤ化
合物のｌ橿と脂肪族または芳香族カルボン酸とのエステ
ル化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエステル化
生成物との付加ｖｌに関するもノテある。

さらに、本発明はタキステロール化合物、特に次の一般
式２ａ： （式中のＲおよびＲ′は上述のものと同一のものを示す
）で表わされる化合物例えばタキステロールと、一般式
８（式中のＡ／およびＢ′は上述のものと同一のものを
示す）で表わされるジェノフィルとの付加物に関するも
のである。原則としてこの付加物はｌα−ヒドロキシル
化ビタミンＤまたはプレビタミンＤ化合物の製造に用い
ることができる。

プレビタミンＤ化合物は文献において既知である。１９
４９年という早い時期にＶｅｌｌｕｚ等（ｒ　Ｂｕｌｌ
−５ＯＣ−Ｃｈ、Ｆｒ−１９，４９ａ　５０１　）はプ
レビタミンＤを発見し、１９５５年にはＫＯ６ＶＯｅｔ
　（ｒ　ＲｅｔＣｕ８ｉ１Ｊ７４　（１１１１５５）　
、　７８８−７９２）はこの化合物を論文に発表した。

これらの雑文からプレビタミンＤ８はエキリプレージョ
ン（８ｑｕｉｌｉｌ）ｒａｔｉｏｎ　）　ｋ：より得る
ことカテきるが、極めて好ましくない構造の結果として
温度が僅か上昇すると極めて容易に出発物質に変る。し
かも、プレビタミンＤ８は結晶質でなく、従って純粋な
形態ではほとんど得ることかできない。このような不安
定性および取扱いの困難性はおそらく、従来文献におい
てプレビタミンＤ化合物が合成の目的ではほとんど留意
されていなかった理由であろう。

本質的に同［二ことがプレビタミンＤ８の立体異性体、
即ちタキステロールに当てはまり、このことはまたｒ　
Ｒｅｃｕｅ工ＩＪ７４　＃　１９５５　、第７８８−７
９２頁においても議論されている。上述の米国特許第４
，２０２．８２９号明細書では、酸化セレンでアリル位
置を酸化する際の出発初夜としてプレビタミンＤ化合物
が示されており、この際熱異性化＆に所望の１−ヒドロ
キシル化ビタミンＤ化合物を得ることかできる。しかし
、プレビタミンＤ化合物が、上記特許明細書において出
発物質として挙げられている池の立体異性体、例えばビ
タミンＤ　化合物または５，６−トラン化合物タミンＤ
化合甥より好ましいという印象は得られないので、同様
な劣った立体選択性か予期される。従って、不安定なプ
レビタミンＤまたはタキステロール化合物、例えばプレ
ビタミンＤまたはタキステロールまたはこれらの化合物
の１棟の誘導体と４当！ｚジエノフイル、例えば４−フ
ェニル−１゜２．４−）リアゾリン−８，５−ジオン、
ジエチルアゾジカルボキシレートまたは１．４−７タラ
ジンジオンとの反応が、書結晶による精製を全く問題な
く行うことのできるような安定な伺加物を生成すること
は、驚くべきことである。

プレビタミンＤまたはタキステロール（ｔ、金物と一般
式８（式中のＡ′およびＢ′は上述のものと同一のもの
を示す）で表わされるジェノフィルとの付加物は、関連
する化合物を製造するそれ自体既知である方法で１１１
ｉ造すること力）できる。例えば、この付加物はビタミ
ンＤ化合物と４−フェニル−１，２，４−）’リアゾリ
ンー３，５−ジオンとの付加物を製造するのに既知であ
る方法、例えば上述の文献ｒ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　（３ｈ
ｅｍ、　Ｊ第４１巻、第１２号、第２０９８〜２１０１
負（１９７６）及び「Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈ
ｅｍ、」１９７８　、第７４５〜７５６頁に記載されて
いる方法で製造できる。このためには、プレビタミンＤ
また番まタキステロール化合物とジェノフィルとを不活
性有機溶媒、例えはエステル、例えば酢酸エチル、塩素
イし脂肪族炭化水累例えばジクロロメタン、芳香原炭イ
し水累例えばトルエン、エーテル例えばテトラヒドロフ
ラン、ケトン例えばアセトン、またはこれらの溶媒の混
合物中で、室温またはこれより偏力１に低し）温度、好
ましくは約０゛Ｃで反応させる。

プレビタミンＤまたはタキステロール化合物としては次
の一般式２： （式中のＲおよびＲ′は上述のものと同一のものを示す
）で表わされる化合物または次の一般式： （式中のＲおよびＲ／は上述のものと同一のものを示す
）で表わされる化合物、例えばブレビタミ＞　Ｄａ　、
２５−ヒドロキシ−プレビタミンＤ８．２４．２”５−
ジヒドロキシ−プレビタミンＤ８、タキステロール、こ
れらの化合物の１種と脂肪族または芳香族カルボン酸と
のエステル化生成物あるいは適当なエーテル化剤とのエ
ーテル化生成物を選定するのか好ましい。

本発明においては、プレビタミンＤ化合物と一般式８で
表わされるジェノ−フィルとの付加物は異なる方法で、
即ち適当な／Ｗｓ溶媒中で対応する７−ジヒドロコレス
テロール化合物に紫外線を照射し次いで未転化出発物質
を回収した後に照射生成物とジェノフィルとを反応させ
ることにより製造することかできる。７−ジヒドロコレ
ステロール化合物としては次の一般・式４ニー （式中のＲおよびＲ’は上述のものと同一のものを示す
）で表わされる化合物、例えば、７−ジヒドロコレステ
ロール、２５−ヒドロキシ−７−ジヒドロコレステロー
ル、２４．２５−ジヒドロキシ−７−ジヒドロコレステ
ロール、あるいはこれらのエステルまたはエーテルを用
いるのが好ましい。紫外線照射は、不活性有機溶媒好ま
しくはテトラヒ下ロフランまたはジエチルエーテルのよ
うなエーテル中で、室温またはこれより僅かに低い温度
で行う。照射後に未転化の出発物質を、例えば、適当な
溶媒から晶出させた後に濾過することにより回収するこ
とができる。次に行われる一般式３で表わされるジェノ
フィルとの反応はほば同じ温度で不活性有機溶媒好まし
くはジクロロメタンのような塩素化脂肪族炭化水素の溶
液中で行う。

次に本発明を実施例について説明する。

実施例１ プレビタミンＤ８−ブチレートと４−フェニル−１，２
，４−）リアゾリン−８，５−ジオンとの付加物の製造 （ａ）　約０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン９〇−に
１．７７　ｔのビタミンＤ、　Ｃ式５、Ｒ−１，５−ジ
メチルヘキシル）　、４．０８　＃の酪酸およ・ひ０．
６５６１のジメチルアミノピリジンを溶解した溶液に、
０°Ｃにおいて窒素雰囲気下に９．５４　ｔのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを添加した。０℃で１０分聞か
きまぜた後に反応混合物を菫温に達するまで静置した。

このエステル化反応後に薄層クロマトグラフィーを行っ
た（溶離剤：イソオクタン／酢酸エチル−９５１５）。

８〜４時間後に、生成した懸濁液を戸別し、しかる後に
沈澱をジクロロメタンで洗浄した。ｐ液と洗液とを一緒
にし、０、ＩＮ塩酸および飽和ＮａＱ／溶液で順次洗浄
した。

有機相をＷｔ酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃
縮した後に、残留物を少量のアセトンに溶解し、次いで
生成した溶液をｏ′ｃ〜−２０’Ｃの湿度まで冷却した
。所望のプチレー）（弐〇）がＪｉｉｌｌした。生成物
を戸別した。ｅｌ　１８．８５４　ｔ　、融点６０℃。

（ｔ））　２ａ、１１　＃のビタミンＤ　−ブチレート
（式６）を丸底フラスコに入れ、油浴上で融解させた。

生成したはは西明な淡黄色の融成物を１１０〜．１２０
℃の温度に４５分間維持した。７０℃に冷却後、この融
成物に９９４の冷アセトンを加えた。

次いで生成した溶液を８°Ｃまでさらに冷却し、数個の
ビタミンＤ８−ブチレート結晶を種晶として添加した。

この反応混合物を一２０゛Ｃで１２時間静置した後に結
晶質物質を戸別した。この物質は１１．７　ｔの未転化
ビタミンＤ、−ブチレートであった。母液を減圧下に最
高２０°Ｃで蒸発させた。残留物は淡黄色樹脂状物質で
、その重量は１０．９　ｔであった。この物質はビタミ
ンＤ８−ブチレート（式６）とプレビタミンＤ８−ブチ
レート（式７）との混合物であった。確認は薄層クロマ
トグラフィーにより行った。

（Ｃ）　７．２５　ｔの４−フェニル−１，２，４−）
リアゾリン−８，５−ジオンを９０−の乾燥ジクロロメ
タンに溶解した溶液を、窒素雰囲気下に０°Ｃでかきま
ぜながら、ビタミンＤ８−ブチレート（式６）とプレビ
タミンＤ８−ブチレート（式７）との混合物１８．８　
ｔを８８０−の乾燥ジクロロメタンに溶解した溶液に滴
下した。この溶液は反応の終りに淡黄色になった。この
溶液を減圧下に濃縮し、次いで油状残留物を少量のアセ
トンに溶解した。所望のプレビタミンＤ８−ブチレート
と４−フェニル−１，２，４−）リアゾリン−８，５−
ジオンとの付加物（弐８）か−１Ｏ°Ｃで晶出し、これ
を戸別し、次いで冷ヘキサンで洗浄した。Ｅ液を濃縮す
ることにより第２の分数の結晶質の付加管か生成した。

この結晶質物質を集め、アセトンで再結晶し、冷ヘキサ
ンで洗浄した。収量１４．８７ｐ０物理化学的特性：　
ＵＶ　：λｍａｘ　−２１８Ｈｍ　；　Ｒｆ（酢酸エチ
ル／イソオクタン、／７）−〇。８４；融点：１５８℃
。弐８に示す構造はＸ線回折分析により求めた。

実施例２ （ａ）プレビタミンＤ、と４−フェニル−１，２゜４−
トリアゾリン−８，５−ジオンとの付加物の製造 １０６．０　、？の７−ジヒドロコレステロール（式４
゜Ｒ−１，５−ジメチルヘキシル）を蒸留精製したテト
ラヒドロフラン２１に溶解した溶液に対し窒素雰囲気中
で１０〜１５℃の温度で２５分間照射を行った。この照
射は照射すべき液体がポンプにより循環されていて１５
００Ｗ高圧水銀灯が設置されている装置で行った。照射
後に得た溶液を最高２０°Ｃの温度で減圧下に蒸発させ
た。固体残留物を窒素雰囲気下に各回８００ｔｔのメタ
ノールと共に２回かきまぜた。不溶性の未転化７−ジヒ
ドロコレステロールを戸別しく　８６．５　＃　）　、
Ｐ液’Ｅ最高２０℃の温度で５０−の容積まで濃縮した
〇−２０°Ｃまで冷却することにより未転化の出発物質
をさらに１．０＃［ｇＩ収した。Ｅ液を濃縮して泡立っ
た生成物を得、これを高真空で乾燥した。ｍｍ１９．０
＃Ｏこの残留物を３００−のジクロロメタンに溶解した
溶液に、１０℃で８．６＃のる一フェニルー１．２．４
−トリアゾリン−８，５−ジオンを１００４のジクロロ
メタンに溶解した溶液を滴下した。生成した反応混合物
から溶媒を減圧下に留出させ、次いで残留−を６０−の
アセトンに溶解した。この溶液を一２０°Ｃまで冷却す
ることにより所望の生成物（式９）が６．９ｔ（Ｄ取量
で晶出した。融点１５２〜１５８℃。母液を蒸発させた
後に８００９の５１ｏｚ　（メルク社）を用いてクロ　
□マドグラフィーを行い、トルエンとアセトンとの混合
物で溶離を行った（傾斜溶離法）。このようにして所望
の付加物をさらに６゜７を得た。全取置１３．６　　ｆ
Ｉ。

（ｂ）同様な方法で２５−ヒドロキシ−プレビタミンＤ
　と４−フェニル−１，２，４−１’ノアゾリン−３，
５−ジオンとの付加物を７−ジヒドロ−２５−ヒドロキ
ンコレステロールから製造した。

生成物はＮＭＲスペクトルにより確認した。

実施例８ １α−ヒドロキシビタミンＤ８の製造 （ａ）　ｉａ、ｅ７５ｔの付加’ｍ（弐８）を２００艷
の乾燥メタノールに溶解した溶液に１２ｔの炭酸カルシ
ウムを懸濁させ、次いで４５分間還流させた。

生成した懸濁液を減圧下に濃縮し、次いで残留物を水と
ジエチルエーテルとの混合物に溶解した。

エーテル相を分離し、希硫＠（１００−の水中の１４ｇ
Ｌｔの濃硫酸）、炭酸ナトリウム溶液および飽和ｎａｃ
ｌ溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した
後に、有機相の溶媒を留出させた。

残留物を少量のアセトンから晶出させ、１０．８６１の
所Ｗのアルフール（弐〇）を得たＯ融点：１５３＾　１
５Ｌ５　°Ｃ。

（ｂ）アルコール（式ｏ　）　１１．７９１　、イミダ
ゾール８．５８７　ｇおよびｔ６ｒｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド４．＋５０　ｔを２００−のジメチルホ
ルムアミドに溶解した溶液を窒素雰囲気下に室温で４５
分間かきまぜたｏ　１５分後に白色結晶質沈澱か生成し
た。４５分後に２個の透明相が生成するまでヘキサンを
加えた。ジメチルホルムアミド相をヘキサンで抽出し、
集めたヘキサン相を０．ＩＮ塩酸、水、恵炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液および飽和Ｎａｐ／溶液で順次洗浄し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮した後
に、油状残留物を２００−の沸騰アセ）　二）　ＩＪ−
ルに溶解した。冷却した際に所望のシリルエーテル（式
１０）が］Ｊ、４７　＃の収量で晶出した。融点１３７
°Ｃ０式８のブチレートの”ＨＮＭＲスペクトルと比較
した際の１ＨＮＭＲスペクトルの変化：δ−４，９３に
おける信号はδ−°ａ、’ｙｓ　ニ移行した（ＩＨ，ｍ
、０８−Ｈ）。

実施例３（ｂ）におけると本質的に同様にして、プレビ
タミンＤ８と４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン
−８，５−ジオンとの付加物のトリメチルシリルエーテ
ルを７５％の収率で得た。融点１６５〜１６７°ＣｏＵ
Ｖ　（ＣＨ，ＯＨ）　：λｍａｘ　−２１７ｗｍ　；　
Ｒｆ（ヘキサン／アセト／　、／２　）　−〇、４０゜ （ｃ）　ｓ　９２■のＮ−プロモサクシンイミドおよび
α、αＩ−アゾイソブチロニトリルの結晶を、１．５０
　ｔのシリルエーテル（式１０）を２０−の乾燥四塩化
炭素に溶解した溶液に添加した。生成した溶液を窒業雰
囲気下に５〜１゛０分で１１０〜１２０℃まで加熱した
。次いでこの溶液を水浴中で冷却し、次いでセリットで
一過した。溶媒を減圧下に留出させ、次いで残留物を１
５−のアセトンに溶解した。０．８艷の水をこの溶液に
緩徐に滴下し、次いでセリット上の１．８　ｔの炭酸銀
を装置ずつ加え、反応混合物を光から遮蔽した。反応後
に薄層クロマトグラフィー（溶離液：ベンゼン／゛アセ
トン−９／、）を行った。１０時間後に反応混合物をセ
リットで濾過し、次いで溶媒を減圧下に留出させた。残
留物をジエチルエーテルに溶解し、飽和Ｎａｐ／溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮
し、溶離液としてベンゼン／酢酸エチル８０／２ｏ（ｖ
／ｖ）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し
た後に、全部で７８８■の生成物を得た。この生成物は
式１１および１２のアルコールの混合物５０２■と、式
１１のアルコール１２６■と、式１２のアルコール１５
５■とからなっていた。全反応生成物中の式１１および
式１２のアルコールの点緻比は８ニアで、ＮＭＲ分光分
析法によりこれを求めた。式ｌｌのアルコールのＲｆ値
：　Ｒｆ（ベンゼン／酢酸エチル−”／２　）　：　０
．８９　ｉ　Ｒｆ（ベンゼン／酢酸エチル−９／　　）
　：　ｏ、ａｓ。式１２のアルコールのＲｆ饋：Ｒｆ（
ベンゼン／酢酸エチル−８／２）　：　０．ａ３１Ｒｆ
（ベンゼン／酢酸エチル−９／、）　：　０．８０゜（
ｄ）式ｌｌおよび式１２のアルコールの混合物９８１■
を１．５４の乾燥塩化メチレンに溶解した°溶液を、１
．０１５　ｔのピリジンジクロメートを２．５′−の乾
燥塩化メチレンに溶解した溶液に加えた。

室温で１０時間静置した後に、約ｌＯ−のジエチルエー
テルを加えた。生成した懸濁液を濾過し、次イテ沈澱を
エーテルで洗浄した。エーテル部分を集め、これから溶
媒を減圧下に留出させ、しかる後に残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。この際溶離液として容
量比９：ｌのイソオクタンと酢酸エチルとの混合物を用
いた。所望ノシリルエーテルーエノン（式１８）ｌ！！
１−７０２■の収量で得た。融点９７〜９８℃。１８０
　ＭＭＲ−スペクトルにおいてエノン糸の信号が１ａｌ
ｌ　。

１４９．５および１９５．ＯＰＩ）ｆｉｌで観察された
。

ｕ　Ｖ　：　ＪＩＩａ）Ｃ−２２２ｎｍ　＃　Ｚ　４０
　ｎｕ　Ｌおいてショルダー。

（ｅ）　マた、式１８のシリル−エーテルエノンは中間
体として生成した臭素化合匍を単離せずに直接酸化する
ことにより式１０のシリルエーテルから製造することが
できた。

実施例８（ａ）に記載したようにして得た式１０゛のシ
リルエーテル１．Ｏｔを１６４の乾燥ヘキサンに溶解し
た溶液に、０．１９６−のコリジン、触媒最のビス（４
−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカー
ボネートおよび４２５１１９のジメチルジブロモヒダン
トインを順次加えた。２０分後にこの懸濁液をサリット
で濾過しＪ（燥ヘキサンで洗浄した。Ｐ液を減圧下に濃
縮し、１ＯｆＩＬ／！の乾燥クロロホルムに溶解した。

５．８■のビス（テトラブチルアンモニウム）ジクロメ
ートを上述ノ溶液に加え、この反応混合物を２時間還流
させた。

室温まで冷却した後に生成した懸濁液をシリカゲルで濾
過し、２５０−のジエチルエーテルで洗浄した。Ｐ液と
洗液とを一緒にし、これを減圧下に濃縮した。この残留
物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。この際
溶離液としてヘキサン／アセトン−９５７５を用いた。

得られた化合物は実噸例８（ｄ）に記載したようにして
製造した化合物（弐１ａ）と同一であった。

同様にして上述の付加物のトリメチルシリルエーテルを
対応するシリル−エーテル呈ノンに転化することができ
た。得られたトリメチルシリルエすることにより所望の
式１４のアルコール−エノン（物理化学的特性について
は実施例８（ｅ）参照のこと）に直接転化した。

（ｆ）また、式１８のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル−エノンは下記のようにして製造することがで
きた。

実施例３（０）に記載したようにして式１０のシリルエ
ーテルの臭素化反応によりｌ−臭素置換化合物を製造し
た。臭素化後に１０ｔの残留物を６０−のヅ゛クロロメ
タンに溶解した。この溶液に１０ｔのピリジンジクロメ
ートを加え、次いでこの反応混合物を室温で１８時間か
きまぜた。５ｏ。

−のジエチルエーテルで希釈した後に反応混合物をＥ別
した。Ｆ液を減圧下に濃縮し、Ｃ５＃の化合賞を得た。

この化合物は実晦例８（ｄ）に従って製造した式１８の
化合物と同一であった。

（ｇ）テトラブチルアンモニウムフルオリネトをテトラ
ヒドロフランに溶解した１モル溶液１０．２−を、７０
０■の式１８のエノンおよび０．４７　ｄの酪酸を１０
ｇＩｔのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、窒素剪
囲気下に一１０°Ｃで滴下した。室温゛で８時間かきま
ぜた後に、反応混合物を約１０−のジエチルエーテルで
希釈し、飽和重炭酸塩溶液および飽和ＮａＣ１溶液で順
次洗浄した。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮した。この残留物をクロマトグラフィ
ーで精製し、この際溶離液として容量比９：ｌのベンゼ
ンとアセトンとの混合物を用いた。所望のアルコール−
エノン（式１４）を５２８■の収−屡で得た。

融点１０１〜１０２°Ｃ０ （ｈ）　＃　Ｌ、　＜かきまぜながら、３０８■の塩化
アルミニウムを３．８６　ｇＬｔの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した溶液を、２６３ｍ９の水素化アルミニウ
ムリチウムを２０−の乾燥テトラヒドロフランに懸濁さ
せた懸１ｌｉｉｉ液に室温で滴下した。この懸濁液に８
−の乾燥テトラヒドロフラン中の式１４のアルコールエ
ノン４２８■を一７０°Ｃで滴下した。

−６０°Ｃで１時間かきまぜた後に約２＠／のジエチル
エーテルを添加し、次いで５％塩酸を加えた。

反応混合物を室温にした後に、有機相を分離し、次いで
５％塩酸、飽和重炭酸塩溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で
順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後に溶液
を減圧下に濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに
より哨製し、この際溶離液としては容量比８：２のベン
ゼンとアセトンとの混合物を用いた。所望のジオール（
式１５）を４′２１＋ａ９の収緻で得た。融点１６５〜
１６７°Ｃ（ジエチルエーテル）。Ｒｆ（ベンゼン／ア
セトン−７／３）：０゜２５゜ （ｉ）カラムクロマトグラフィーによる精製を行わなか
った点を除き、実施例８　（ｎ）に記載したと同様な方
法により、ｌＯ■のアルコール−エノン（式１４）から
得た式１５のジオールの粗残留物を、水酸化カリウムを
ｎ−ブタノールに溶解した８％（＊緻／容緻）溶液２−
に溶解し、この溶液を２時間還流させた。約５艷のジエ
チルエーテルで希釈した後に、生成した溶液を酸が反応
するまで５％塩酸で洗浄し、次いで中性になるまで飽和
Ｎａ０４溶液で洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧下に溶媒を留出させた後に、最終生成物を
マルチブルーＴＬＣ−クロマトグラフィーにより精製し
、この際溶離液として容量比８：２のヘキサンとアセト
ンとの混合物を用いた。重置比８：２の式１６および式
１７のアルコールの混合物８ｒｎ９を得た。式１６のア
ルコールはｌα−ヒドロキシビタミンＤ８であった。

同様な方法で、実施例３（ｈ）に記載した方法により製
造し、クロマトグラフィーにより精製し、再結晶した後
の式１５のジオールＬＯＯ１ｎ９から、式１６の純粋な
ｌα−ヒドロキシビタミンＤ８８２■を得た。物理化学
的特性：融点：１３４℃（ｎ−ヘキサンで再結晶した後
）ｉＵＶ：λｍａｘ　（ＣＨ８０Ｈ）−２６５ｎｍ　；
λｍｉｎ　（＋Ｊ８０Ｈ）　−２２８ｎｍ　０（ｊ）ま
た実施例８（ｉ）に記載した反応は下記のようにして行
うことができた。

実施例３（ｈ）に記載した方法により得た精製した弐１
５のジオール１５０〜を５４のメタノールに溶解した。

この溶液を那騰するまで加熱した後に：、２ｄの１５Ｎ
水酸化カリウム水浴液を加え、次いで混合物を２４時間
還流させた。次いでこの反応混合物を実施例８（ｉ）に
おけると同様にして処理し、純粋な式１６の１α−ヒド
ロキシビタミンＤ８６０■を得た。この生成物は実施例
（ｉ）に記載した方法により得た上述の純粋な物質と同
一であった。

実施例４ １α−ヒドロキシビタミンＤ８の製造 （ＳＬ）式１１のアルコールを実施例８（ａ）〜（Ｑ）
に記載と同様にして製造した。

水酸化カリウムをｎ−ブタノールに溶解した８％（重量
／容量）溶液５−に式１１のアルコール８６１１１９を
溶解した溶液を１１０℃で２時間加熱した。次いでこの
溶液を約１０−のジエチルエーテルで希釈し、酸が反応
するまで５％塩酸で洗浄した。次いでこの溶液を中性に
なるまで飽和ＮａＯｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。

溶媒を減圧下に留出させ、残留物をジエチルエーテルに
溶解し、次いでこの溶液を再度蒸発乾固した。

（ｂｌ　式１８および１９のアルフール−シリルエーテ
ルを含有する残留物を２−の乾燥テトラヒドロフランに
溶解した。この溶液に１４１■のテトラプチルアンモニ
ウムフルオリドを添加し、次いでこの反応混合物を光か
ら遮蔽しながら室温で２０時間かきまぜた。約４−のジ
エチルエーテルで希釈した後に、溶液を水および飽和Ｈ
ｏｏｔ溶液で順次洗浄し゛た。次いで有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をベン
ゼンに溶解し、２時間還流させた。溶媒を留出させた後
に、残留物をカラムクルマドグラフィーにより精製し、
この際溶離液として容量比８：２のヘキサンとアセシン
との混合物を用いた。６■のｌα−とドロキシビタミン
Ｄ８を得た。この生成物は実施例８は）に記載した方法
により得た純粋な物質と同一であった。

、実施例５ プレビタミンＤ８−ブチレートとジエチルアゾジカルボ
キシレートとの付加物の製造 δ−’＋５９　（４，８ｄ　）のジエチルアゾジカルボ
キシレートを、実施例１　（ａ）〜（ｂ）に記載した方
法により得たビタミンＤ８−ブチレート（弐〇）とプレ
ビタミンＤ８−ブチレートｃ式７）との混合物１８．７
ｑを６５艷の乾燥塩化メチレンに溶解した溶液にかきま
ぜながら窒素雰囲気下に室温で滴下した。

反応混合物を２４時間かきまぜて反応させた後に薄層ク
ロマトグラ７不−（ＨＰＬＯ）により精製し、この際溶
離液として容量比９：１のヘキサンと酢酸エチルとの混
合物を用いた。次いで溶媒を減圧下に留出させた。生成
した物質をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ！　）
で精製し、この際溶離液として容量比９：１のヘキサン
と酢酸エチルとの混合物を用いた。式２０の所望のけ加
物を１０．１ｇの収量で単離した。

Ｒｆ（ヘキサン／アセシン：　８Ａ＞　−０，５１０構
造はＮＭＲ−分光分析法により確定した。

Ｋｓ・、すυ 実施例６ プレビタミンＤ８−ブチレートと１．４−７タラジンジ
オンとの付加物の製造 ５．４８２９の四酢酬鉛を４０−の乾燥ジクロロメタン
および２−の酢酸に溶解した溶液を、６０ｄ１．４−７
タラジンジオンを懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下に
０℃でかきまぜながら滴下した。

室温で４時間かきまぜた後に懸濁液を戸別し、ジエチル
エーテルおよびジクロロメタンで順次洗浄した。有噛相
を一縞にし、次いで飽和Ｎａ０ｊ溶液、６％塩酸、飽和
Ｎａ（ｉｎ溶液、飽和ＮａＨＯｏ８溶液および飽和ＮＩ
ＬＯｌ溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮した後に得た残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル：　８Ｖｘ
Ｂ　）により精製した。次の一般式２７： （式中のＲは上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる所望の付加物を遍。２０２５９の収量で単離した。

ＵＶ　（ＯＩ（８０Ｍ　）　：λｍａｘ”−２ｔｅｎｍ
　ｌ　Ｒｆ（ヘキサン／アセトン＋８／′ｊ）　−０，
２１５ｏ構造はＮＭＲ分析により確定した。

実施例７ タキステロールａ、Ｓ−ジニトロ−４−メチル−ベンゾ
エートと４−フェニル−１＊　Ｑ　、　４−トリアゾリ
ン−８，５−ジオンとのけ加物の製′造 ＯＪ？１５Ｗミリモルの４−フェニル−１，２，４−ト
リアゾリン−８，５−ジオンを１−の酢酸エチルに溶解
した溶液を、弐９８　（Ｒ−１，５−ジメチル−ヘキシ
ル）のタキステ四−ル８，５−ジェトロ−４−メチルベ
ンゾ：ｒ−−）　ｇ　Ｂ　８１１１９　（０，１ロアミ
リモル）を２１１１／の乾燥ジクロロタンに溶解した溶
液に、窒素雰囲気下に０℃で滴下した。室温で１５分間
かきまぜた後に溶液を減圧下に濃縮した。残留物をカラ
ムク四マドグラフィー（溶離液：ヘキサン／アセトン：
９／１）により精製し、式２９の所望の付加物２４７ｍ
９を得た。構造はそのＮＭＲスペクトルにより確定した
。ＵＶ　（ＯＨ，ＯＨ）　：λｗａｘ　−”　”　ｎｍ
’油状物＋Ｒｆ（ヘキサン／アセ実施例８ １α−ヒドロキシビタミンＤ。

（ａ）　　実施例５に記載した方法により得た式２゜の
付加物９．１９を１００−の乾燥メタノ−膿溶解した溶
液に２９の炭酸カリウムを懸濁させ、次いで窒素雰囲気
下に室温で約４時間かきまぜた。反応後薄層クロマトグ
ラフィー（溶離液：ヘキサン／アセトン−’／ｉ　（’
／、　）　）を行った。−過し、沈澱をメタノールで洗
浄した後に、溶液の溶媒を減圧下に留出させた。残留物
をジエチルエーテルに溶解し、次いで中性になるまで水
および飽和Ｎａ０ｊ溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した後に有機相の溶媒を留出させた。式２
１の所望のアルコールを７゜４９の収量で得た。

Ｒｆ（ヘキサン／アセトン？　５ｍ　）　−６，２５゜
同様にしてプレビタミンＤ８と１．４−７タラジンジオ
ンとの付加物を実施例６におけると同様にして得たけ加
物から製造した。

ＵＶ　（ＯＨ，ＯＨ）：　　λｗａｘ−２１６ｎｍ　ｇ
　Ｒｆ＋へ々サン／アセ）ンｊ　　’／ｓ　）−０，４
８゜ また同様にしてタキステロールと４−フェニル−１，２
，４−）リアゾリン−８，６−ジオンとの付加物を実施
例９に記載した方法により得た付加物から製造した＋　
ＵＶ　（０Ｈ８０ｆ（）　：λｍａｘ−２１１ｎｍ　Ｉ
、Ｒｙ（ヘキサン／アセトン：騎）　−０，１６、上述
の付加物はいずれもそのＮＭＲスペクトルにより確認し
た。

（ｂ１式２１ｆｉのアルコール４．Ｏｑとイミダゾール
１．２９と−ｔＢｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１
．５ｇと健０＠／のジメチルホルムアミドに溶解した溶
液を窒素雰囲気下に室温で約４６分間かきまぜた。反応
後に薄層クロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン／アセ
トン：　８／／ｓ（Ｖｖ））を行った。

次いで等容量のヘキサンを加え、次いで同量の飽和Ｎ＆
Ｏ１溶液を加えた。約１０分間かきまぜた後にヘキサン
層を分離し、ジメチルホルムアミド層を再度等容量のヘ
キサンで抽出した。ヘキサン相を集め、水および飽和Ｎ
ａｐ／溶液で順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥した。−過および濃縮後に樹脂状残留物をカラムク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）により精製し、この際溶
離液として容量比９：１のヘキサンと酢酸エチルとの混
合物を用いた。かくして所望のシリルエーテル（式２Ｂ
）を４．０ｇの収量で得た。Ｒ，ｒ　−＜ヘキサン／ア
セ、トン：　ｓ／、　）　−０，５４゜この生成物はＮ
ＭＲ分光分析法により確認した。

同様にしてプレビタミンＤ８と１．４−７タラジンジオ
ンとの付加物のｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ルを製造した。Ｒｆ＜ヘキサン／アセ）　　ン　：　　
”／ｓ　　　ｌ　　−０−４９１ＵＶ　　（ＧＨｇＯＨ
）　　’　　λｍａｘ　　−１ｇｎｍ０ また同様にしてタキステロールと４−フェニル−１，ｇ
、４−）リアゾリン−８，５−ジオンとの付加物のｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを製造した。Ｒｆ
（ヘキサン／アセトン＝ｓ／Ｉ）−０，６０ｒ　ＵＶ　
（０Ｈ８０Ｈ）　：λｍａｘ　−２１１ｎｍ　０Ｃｃ）
ｇｓａ■のジメチルピラゾールを、２９８■（７）　０
ｒｂ８ヲＬ５　ｄ＋７１４．燥塩化メチレンに懸濁すせ
た懸濁液に−Ｂθ℃で同時に加えた。−２０℃で２０分
間かきまぜた後に式２２の前記シリルエーテルｌＱＱ＋
Ｉｋｇを１＠／の乾燥塩化メチレンに溶解した溶液を加
えた。生成した懸濁液を一１０〜′−２０℃の温度で充
分な時間がきまぜ、反応後に薄層クロマトグラフィーを
行い、この際溶離液と′して容１に比Ｖ２のヘキサン／
アセトンを用いた。

反応終了後に２艷の５Ｎ＊酸化ナトリウム溶液ｅ添加し
、次いでこの混合物を０℃で１時間かきまぜたつ有機相
を５％ｍ＃％水および飽和Ｎａ０ｊ溶液で順次洗浄した
。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した後に
、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、この際
溶離液として容量比９６：４のヘキサンとアセトンとの
混合物を用いた。式２８の所望のシリルエーテル−エノ
ンを３５１１１９の収量で得た。生成物は油状物で、Ｕ
ｖ吸収スペクトルおよびＮＭＲスペクトルには次の特徴
があった：　ＵＶ　：λｍａｘ　（ＯＨ，０１１）　−
２４６ｎｍ　５Ｒｆ（ヘキサン／アセトンｊ　８／ｇ　
）　−０４８゜ＮＭＲスペクトルは所望の構造と一致し
た。

同様にしてプレビタミンＤ、と１゜４−７タラジンジオ
ンとの付加物のシリルエーテル−エノンを製造した：　
Ｒｆ（ヘキサン／アセトン：〃）−ｏ、ａａ　ｌ　ＵＶ
　（（３ＨｓＯＨ）　’λｍａｘ　−ｚ　１？ｎｍ　、
　８４２ｍ　０ 同一のシリルエーテル−エノンを実施例８（ｅ）、に記
載したと同様な方法によりタキステロールと４−フェニ
ル−１，２，４−トリアゾリン−８゜６−ジオンとの付
加物のシリルエーテル−エノンを製造することができた
。

（ｄ）　　テトラブチルアンモニウムフルオリドとテト
ラヒドロフランとの１モル溶液１．７５−を、式２８の
エノ＞１２０”’９および０．０８５３−の酪酸を２−
の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に、窒素雰囲
気下に室温で滴下した。室温で５時間がきまぜた後に、
反応混合物を約１０−のジエチルエーテルで希釈し、飽
和重炭酸塩溶液および飽和Ｎａ０ｊ溶液で順次洗浄した
。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で〜乾燥し、減圧
下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、この際溶離液として容量比９：１のヘキサン
とアセトンとの混合物を用いた。式２４の所望のアルコ
ール−エノンを７ｓＩ１１９の収量で得た。生成物は油
状物で、工Ｒ吸収スペクトルには次の特徴があった。Ｕ
Ｖ　（０Ｈ８０Ｈ）　：λｚ４ｚ　−’！Ａ　０６　ｎ
ｍ　＋　２４６　ｎｍ６同様にしてプレビタミンＤ８と
、１．４−フタラジンジオンとの付加物のアルコール−
エノンを製造した。Ｒｆ（ヘキサン／アセトン：　？／
８）　−０，１９ＵＶ（ＯＨＯＨ）　：λｍａｘ−１１
？ｎｍ、２４２ｎｍ０（ｅ）　　４０．９■の塩化アル
ミニウムを０．４５２−の乾燥テトラヒドロフランに溶
解した溶液を、８４−９■の水素化アルミニウムリチウ
ムを２．６　ｄの乾燥テトラヒドロフランに懸濁させた
懸濁液に室温で滴下した。激しくかきまぜながら、−フ
０°Ｃでこの懸濁液に式２４のアルコール−エノン７０
ｔ１９を０．４＠／の乾燥テトラヒドロフランに溶解し
た溶液を滴下した。−６０°Ｃで１時間かきまぜた後に
、２−のジエチルエーテルを加え、次いで２−の６％塩
酸を加えた。エーテル層を室温で分離し、次いで５％塩
酸、飽和重炭酸す）　ＩＪウムおよび飽和ＮａＣ１−溶
液で順次洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後に
、溶液を減圧下に濃縮し、次いで生成した生成物をカラ
ムクロマトグラフィーによ゛　り精製し、この際溶離液
としてヘキサン／アセトン（Ｖｓ　（’／、　）　）を
用いた。式２５および２６のアルコールを４４■の収量
でｉた。その重量比はそれぞれ６５％および８５％であ
った。式２５のアルコール：　Ｒｆ（ヘキサン／アセト
ン−？／Ｓ（ｖ／ｖ））０゜８４１式２６のアルコール
：　Ｒｆ（ヘキサン／アセトン−？／８（ｖ／ｖ甲０゜
４８゜ 同様にしてプレビタミン“Ｄ８と１．４−７タラジンジ
オンとの付加物のジオールの混合物を製造した。

この場合には主としてα−ヒドロキシ異性体が存在して
゛いた：　Ｒｆ（ヘキサン／アセトン：６／４）−〇、
１８゜ （ｆ）　　式２５および式２６のアルコール４０■を１
．５−のメタノールに溶解した溶液を８０〜８５℃でか
きまぜた。１．５−の５Ｎ＊酸化カリウム水溶液を緩徐
に滴下した。次いでこの反応混合物を光から遮蔽し、１
２時間かきまぜた。次いでこの反応混合物を６倍過剰の
ジエチルエーテルと飽和ＮａＣｌ溶液との混合物中に注
入し、しかる後に水層をジエチルエーテルでさらに８回
抽出した。集めたエーテル相を５％塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウム−溶液および飽和Ｎ＆０１溶液で順次洗浄した
。硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶液を減圧下に
濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液：ヘキサン／アセトン＝８′／１５（ｖ／ｖ］）に
より精製した。１α−ヒドロキシビタミンＤ８（式１６
）七１β−ヒドロキシビタミンＤ、Ｃ式１７）との混合
物６゜５■を得た。この混合物中には主として１α−異
性体が存在していた。１α−とドロキシビタミンＤ８を
５１．８％の収量で得た。

この混合物も夕飯の１α−ビトロキシ−プレビタミンＤ
８を９．２％（ＨＰＬＯ）の収率で含有していた。

同様にしてプレビタミンＤ８と１．４−７タラジンジオ
ンとの付加物のジオールの混合物を１−ヒドロキシビタ
ミンＤ、に転化した。これは８３％のｌα−ヒドロキシ
ビタミンＤ８および４％のｌαヒドロキシ−プレビタミ
ンＤ８を含有していた。

実施例９ １α−ヒドロキシビタミンＤ８の製造 実施例４（ａ）および（ｂ）に記載した方法により製造
した１α−およびＭ−ヒドロキシビタミンＤ。

の混合物は、酸化反応に引続き次のような立体特異的還
元を行うことにより純粋な１α−ヒドロキシビタミンＤ
、に容易に転化することができた。

（ａ）　　１００　ｑの分量のヒドロキシル化ビタミン
Ｄ８の混合物を、新たに作ったＭｎｃ、　６　Ｉｓ　８
■を乾燥クロロホルムに懸濁させた懸濁液に、アルゴン
ブラケット下に加えた。この混合物を４０℃でかきまぜ
、１２および２４時間後に新鮮なＭｎＯ。

をさらに８２５ｍ９の分量加えた。４８時間後に懸濁液
をセリットで一過し、１００−の乾燥ジクロロメタンで
洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を１．８Ｂ ＨＰＬ（３（ヘキサン／アセト””１Ｂ）により精製し
、１８Ｎ９ノ１−　＋　ト化＆物ヲ得り。ＵＶ　（ＯＨ
８０Ｈ）　ｉλｍａＸ　−２１０ｎｍ　１２４５　ｎｍ
　。

（ｂ）　　実施例８（ｈ）に記載したと同様にしてケト
化合物の立体特異的還元を行った。ＨＰＬＯ（ベンゼン
／アセトンニー）により精製した後に、１α−とドロキ
シビタミンＤ８を２８％の収率で得た。８６０　ＭＨｚ
　”Ｈ−ＮＭＲニよれば、コノ生成物へにおいて１α−
ヒドロキシビタミンＤ８の立体特異性は９６弧より大き
かった。

実施例１０ １α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ、の製造実施例８（
ｈ）に記載したようにして得た精製した式１５のジオー
ルを５００■の分量で２５−のメタノールに溶解した。

２５−の１５　Ｎ　ＫＯＨ水溶液を添加した後に、反応
混合物を油浴内で１１０℃で加熱した。次いで反応混合
物を氷と水との混合物上に注ぎ、次いでジエチルエーテ
ルで抽出シた。有機相をＮ　ａＨＯＯ、水溶液およびＮ
ａ０ｊ溶液で順次洗浄した。溶媒を蒸発させた後に８１
ＢＰ９の結晶質生成物を得た。ジエチルエーテルで再結
晶しｃ式中のＲは１．６−シメチルヘキシルを示す）で
表わされる１α−ヒト四キシープレビタミンＤ、を得た
。ＵＶ　（ＯＨ，ＯＨ）　：λｍｌ！Ｌ）ｃ−２６０ｎ
ｍ　０構造はそのＮＭＲスペクトルにより確定した。

実施例１１ １α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ８の製灘実施例
Ｂ　（ｂ）に記載したようにして得た２５−ヒトｐキシ
ープレビタ、ミンＤ８と４−７エニルー１．２．＋−ト
リアゾリン−８，５−ジオンとの付加物１りを、実施例
８（ｂ）に記載したと本質的に同じ方法で、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドによりその８−モノシリ
ルエーテルに転化した。収量１．１ｇ＋融点１５８℃Ｉ
Ｒｆ（ヘキサン／アセトノ・　／、　＞　−ｏ、ｇｓ。

このシリルエーテルを実施例８ｃｃ）に記載した方法に
よりエノンＣ式１４１Ｒ−１，５−ジメチル−５−ヒド
ロキシヘキシル基）に転化した。

Ｕｖ：λ　　−’Ａ　２２　ｎｍ　、　２４２　ｎｍ　
ｒ　Ｒｆ（ヘキａｘ サン／子七トン”／Ｂ　）　−０，８９ｒ　ＮＭＲスペ
クトルは所望の構造と一致していた。このシリルエーテ
ル−エノンから実施例８（ｄ）に記載した方法により対
応するヒドロキシ−エノンを製造した。ＵＶ　ｊλ　　
−ｉｔ　２８　ｎｍ　、　ｍ　４４　ｎｍ　ｓ　Ｒｆ（
ヘ＊　”ｊ　：／　／ａｘ アセト／／４］−０，８０゜ヒト四キシーエノンから　
。

実施例８（ｅ）に記載した方法により対応するジヒドロ
キシ付加物を製造した。ＵＶ：λ工Ｘ−ｇｕ６ｎｍ　ｌ
　Ｒｆ（ヘキサン／子七トンフ／ｓ　）　−０，１６１
ＮＭＲスペクトルはδ−１，２２における特別な１６゜
＠ｖｔ　−ＯＨ，信号を除き１α−ヒドロキシ付加物と
同じであった。１ａ−ヒドロキシ付加物から実施例Ｓぼ
）に記載した方法により所望のｌα、２５−ジヒドロキ
シ−ビタミンＤ８を製造した。この最終生成物の構造は
そのＮＭＲスペクトルにより確定した。Ｕｖ：λｍａｘ
　−２６４ｎｍ　を融点＝１０６〜１１０℃。

第１頁の続き ｏ発　明　者　セバスチアヌス・ヤー・ハルケス オランダ国つエースブ・セー・ イエ−・ファン・ホウテンラー ン３６ ＠発明者ウイルヘルムス・アール・エム・オペルビーク オランダ国つエースブ・セー・ イエ−・ファン・ホウテンラー ン３６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１α−ヒドロキシビタミンＤｔたは１α−ヒドロキシ
   −プレビタミンＤ化合物を製造するに当り、 プレビタミンＤ化合物と適当なジェノフィルとの付加物
   であってこの付加物中に穿在することのある水酸基が所
   要に応じて保護されているものを１ａ位でヒドロキシル
   化し、次いで保護基を除去した後に１α−ヒドロキシビ
   タミンＤまたは１ａ−ヒドリキシ−プレビタミンＤ化合
   物を単離゛することを特徴とする１α−とド田キシビタ
   ミンＤまたはｌα−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物
   の製造方法。 ｉ　使用する出発物質がプレビタミンＤ化合物と次の一
   般式１： （式中のＡおよびＢは同一または異なる基で１〜４個の
   炭素原子を有するアルコキシ基を示すか、あるいはＡと
   Ｂとは一緒に７エ二ルイミノ基またはＯ−７エニレン基
   を示す）で表わされるジェノフィルとの付加物である特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ＆　使用する出発物質がプレビタミンＤ化合物と４−フ
   ェニル−１，１１，４−）リアゾリン−Ｓ、＃−ジオン
   または１，４−７タラジンジオンとの付加物である特許
   請求の範囲第２項記載の方法。 ４　使用する出発物質がプレビタミンＤ化合物をジメチ
   ル−またはジェチルアゾヅ力ルポキシレートとのけ加物
   である特許請求の範囲第６項記載の方決。 （式中のＲは１０′個以下の炭素原子を有し１個または
   ２個以上の水ｉ！！基または弗素原子で置換されている
   ことのある分岐または非分岐で飽和または不飽和のアル
   キル基を示し、ＲＩは水素原子、水酸基、エステル化さ
   れた水酸基またはエーテル化された水酸基を示す）で表
   わされるプレビタミンＤ化合物の付加物である特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれが一つの項に記載の方法。 ６　使用する出発物質がプレビタミンＤ＠　＃　２５−
   ヒドロキシ−プレビタミンＤｓ　＊　２４　ｌ”　’−
   ジヒドロキシープレビタミンＤ８およびこれらのプレビ
   タミンＤ化合物の１種と脂肪族または芳香族のカルボン
   酸とのエステル化生成物あるいは適当なエーテル化剤と
   のエーテル化生成物からなる群から選定したプレビタミ
   ンＤ化合物の付加物である特許請求の範囲第６項記載の
   方法。 デ　使用する出発物質が、とド四キシル化反応の際に妨
   害作用をＴる１個または２個以上の水酸基で置換されて
   おりかつかかる妨害作用をする水酸基がエステル化剤ま
   たはエーテル化剤との反応により保護されているプレビ
   タミンＤ化合物のけ加物である特許請求の範囲第１〜６
   項のいずれが−っの項に記載の方法。 ＆　使用するエステル化剤が２〜５個の炭素原子を有す
   るアルキルクロロカーボネート、マたは芳香族カルボン
   酸、１〜４個の炭素原子ｔｉする飽和脂肪族カルボン酸
   、ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフ
   ルオ四酢酸、またはエステル化反応に適したこれらの酸
   の誘導体である特許請求の範囲第７項記載の方法。 甑　使用するエーテル化剤がトリフェニルメチルハライ
   ド、２，８−ジヒドロビラン、またはトリアルキルシリ
   ルハライドまたはトリアルキルシリルエトキシメチルハ
   ライドで、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子な有す
   るものである特許請求の範囲第７項記載の方法。 １α　使用するエーテル化剤がトリメチルシリルクロリ
   ド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびト
   リメチルシリル−エトキシメチルクロリドからなる群か
   ら選定したシリル化合物である特許請求の範囲第９項記
   載の方法。 ＩＬ　　使用するエステル化剤がｔｅｒｔ−ブチルジメ
   チルシリルクロリドまたはトリメチルシリルクロリドで
   ある特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １！　　クロム含有酸化剤または二酸化セレンと反応さ
   せた後に還元することにより、あるいは臭素化合物と反
   応させた後に加水分解することにより付加物を１α位で
   ヒドロキシル化する特許請求の範囲第１〜１１項のいず
   れか一つの項に記載の方法。 ｌ＆酸化反応の前に臭素化合物と反応させ引続いて加水
   分解を行うかあるいは行わないことにより１位に水酸基
   または臭素原子を導入し、次いでクロム含有酸化剤また
   は二酸化マンガンと反応させた後に還元することにより
   付加物を１α位でヒドロキシル化する特許請求の範囲第
   １〜１１項めいずれか一つの項に記載の方法。 １４　　使用するりｐム含有酸化剤をクロム酸、ピリジ
   ンジクロメート、ｔｅｒｔ−ブチルクロメート、ビス（
   テトラブチルアンモニウム）ジクロメートおよびクロム
   トリオキシド−８，５−ジメチルピラゾール錯体からな
   る群から選定し、金属水素化物または複合金属水素化物
   を用いて還元を行う特許請求の範囲第１８項または第１
   ８項記載の方法。 １６　　還元剤が水素化アルミニウムリチウムと塩化ア
   ルミニウムとの反応生成物である特許請求の範囲第１４
   項記載の方法。 ｌａ　　使用する臭素化合物がＮ−プｐムサクシンイミ
   ド、Ｎ　、　Ｎ／−ジブロムジメチルヒダントインまた
   はＮ−ブロムフタルイミドであり、かつ水と水混和性溶
   媒との混合物を用いて好ましくは銀イオンの存在下に加
   水分解を行う特許請求の範囲第１２〜ＩＢ項のいずれか
   一つの項に記載の方法。 １デ　１α−とドロキシビタミンＤ、、１ａ−とド四キ
   シ−ブレビタンＤ８．１α５ｋｉｓ−ジヒドロキシビタ
   ミンＤ８、ｌａ、２５−ジヒドロキシ−２レヒａ　ミン
   Ｄ＠、ｌｃｙ、！４ｔｌｌＳ−トリヒドロキシビタミン
   Ｄ、亥たは１α、ｓ４゜２８−トリヒドロキシ−プレビ
   タミンＤ、ｒｔ＠造するに当り、プレビタミンＤＩ、１
   ５−ヒドロキシ−プレビタミンＤ１１％９４．１８−ジ
   ヒドロキシ−プレビタミンＤ−およびこれらのプレビタ
   ミンＤ化合物の１種と脂肪族または芳香族のカルボン酸
   とのエステル化生成物あるいは適当なエーテル化剤との
   エーテル化生成物からなる群から選定したプレビタミン
   Ｄ化合物と、次の一般式８： 閤 ■ （式中のＡ／およびＢ′は同一の基でメトキシ基または
   エトキシ基を示すか、あるいはＡ／とＢ／とは一緒にフ
   ェニルイミノ基または０−）二二しン基を示す）で表わ
   されるジェノフィルとの付加物であって、この付加物中
   のヒドロキシル化反応の際に妨害作用をする水酸基がｔ
   ａｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドまたはトリメチ
   ルシリルクルリドとの反応により保護されているものを
   １ａ位でヒドロキシル化し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジ
   メチルシリル基またはトリメチルシリル基をそれぞれテ
   トラブチルアンモニウムフルオリドまたは鉱酸で除去し
   た後かっジェノフィル基を低級脂肪族アルコール中の水
   酸化カリウムにより除去した後に前記ｌα−とドロキシ
   ビタミンＤまたは前記１α−ヒドロキシ−プレビタミン
   Ｄ化合物を単離する特許請求の範囲第１項記載の方法。 １＆１α−とドロキシビタミンＤｔたは１α−ヒドロキ
   シ−プレビタミンＤ化合物を単離する前に、ヒドロキシ
   ル化ビタミンＤまたはプレビタミンＤを二酸化マンガン
   により酸化し、次いで水素化アルミニウムリチウムと塩
   化アルミニウムとの反応生成物により立体特異的に還元
   する特許請求の範囲第１７項記載の方法。 １１Ｌ　　（ａ）　　クロム酸、ピリジンジクロメート
   およびクロムトリオキシド−８，２１−ジメチルピラゾ
   ールからなる群から選定した酸化剤を用いて酸化反応さ
   せた後に水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウ
   ムとの反応生成物を用いて還元することにより、または （ｂ）　　Ｎ−プロムサクシンイミ７ド、Ｎ　、Ｎ’　
   −ジブロムジメチルヒダントインおよびＮ−ブロム７タ
   ルイミドからなる群から選定した臭素化合物と反応させ
   た後に加水分解することにより、または （０）　　Ｎ−プロムサクシンイミド、Ｎ　、　Ｎ’−
   ジブロムジメチルヒダントインおよびＮ−ブロム７タル
   イミドからなる群から選定した臭素化合物と反応させた
   後に、ピリジン−ジクロメートまたはビス（テトラブチ
   ルアンモニウム）ジクロメートを用いた酸化反応および
   水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウムとの反
   応生成物を用いた立体特異的還元を行うことにより、 付加物を１ａ位でヒドシキシル化する特許請求の範囲第
   １フ項記載の方法。 Ｓα　ｆｌ化反応の前にＮ−プロムサクシンイミド、Ｎ
   　＊　Ｎ’−ジブロムジメチルヒダントインおよびＮ−
   ブロム７タルイミドからなる群から選定した臭素化合物
   と反応させた後に加水分解することにより１位に水酸基
   を導入し、次いでクロム酸、ピリジンジクロメートおよ
   び二酸化マンガンからなる群から選定した酸化剤と酸化
   反応させた後に水素化アルミニウムリチウムと塩化アル
   ミニウムとの反応生成物で還元する特許請求の範囲第１
   ７項記載の方法。 ｉＬ　　次の一般式２ｂ＋ （式中のＲは１０個以下の炭素原子を有し１個または８
   個以上の水酸基または弗素原子で置換されていることの
   ある分岐または非分岐で飽和または不飽和のアルキル基
   を示し、Ｒ／は水素原子、水酸基、エステル化された水
   酸基またはエーテル化された水酸基を示す）で表わされ
   る１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ化合物。 Ｓλ　１α−ヒドロキシ−プレビタミンＤ８．１α。 ２６−シヒドロキシープレビタミンＤ　および１α、２
   ４．２３−）リヒドロキシープレビ色ミンＤ８からなる
   群から選定された１ｍの化合物である特許請求の範囲第
   ｓ１項記載の化合物。 Ｓ＆　プレビタミンＤ化合物と次の一般式８：（式中の
   ムＩおよびＢＩは同一の基でメトキシ基またはエトキシ
   基を示すか、あるいはＡ／とＢＩとは一緒にフェニルイ
   ミノ基またはＯ−７エエレン基を示す）で表わされるジ
   ェノフィルとのｆｆ７Ｘｌ物。 絃　ビレビタミンＤまたはタキステロール化合物と次の
   一般式８： （式中のＡ′およびＢ′は同一の基でメトキシ基または
   エトキシ基を示すか、あるいＧ′ｉムＩとＢＩとは一緒
   にフェニルイミノ基またはＱ−７−二エレン基を示す）
   で表わされるジェノフィルとのけ加物。 （式中のＲは１０個以下の炭素原子を有し１個または２
   個以上の水酸基または弗素原子で置換されていることの
   ある分岐または非分岐で飽和または不飽和のアルキル基
   を示し、’　Ｒ／は水素原子、水酸基、エステル化され
   た水酸基またはエーテル化された水酸基を示す）で表わ
   されるプレビタミンＤまたはタキステロール化合物と次
   の一般式８： （式中のＡ／およびＢ′は同一の基でメトキシ基または
   エトキシ基を示すか、あるいはＡ′とＢ′とは一緒にフ
   ェニルイミノ基または０−フェニレン基を示す）で表わ
   されるジェノフィルとの付加物。 ｓＩＬ　　プレビタミンＤｔたけタキステロール化合物
   がプレビタミンＤ８．２Ｂ−ヒドロキシ−プレビタミン
   ］）　　　２４．２１５−ジヒドロキ　− ジ−プレビタミンＤ８、タキステロールおよびこれらの
   化合物の１種と脂肪族または芳香族のカルボン酸との玉
   ステル化生成物あるいは適当なエステル化剤とのエーテ
   ル化生成物からなる群から選定した化合物である特許請
   求の範囲第ａｒ１項記載の付加物。 （式中のＲは１０個以下の炭素原子を有し１個または２
   個以上の水酸基または弗素原子で置換されていることの
   ある分岐または非分岐で飽和または不飽和のアルキル基
   を示し％　Ｒ／は水素原子、水酸基、エステル化された
   水酸基またはエーテル化された水酸基を示す〕で表わさ
   ねるプレビタミ・ンＤ化合物と次の一般式ａ： 貢 ■ ｃ式中のＡ′およびＢ′は同一の基でメトキシ基または
   エトキシ基を示すか、あるいはＡ′とＢ′とは一緒にフ
   ェニルイミノ基または０−７エニレン基を示す）で表わ
   されるジェノフィルとの付加物を１１造するに当り、７
   −デヒド四コレステロール化合物に紫外線を照射し、次
   いで未転化出発物質を回収した後に照射生成物と前記ジ
   ェノフィルとを反応させることを特徴とするプレビタミ
   ンＤ化合物の付加物の製造方法。 Ｓ＆　使用する７−ジヒドロコレステロール化６ｉ物が
   次の一般式４： （式中のＲは１０個以下の炭素原子を有し１個または２
   個以上の水酸基または弗素原子で置換されていることの
   ある分岐または非分岐で飽和または不飽和のアルキル基
   を示し、Ｒ／は水素原子、水酸基、エステル化された水
   酸基またはエーテル化された水酸基を示す）で表わされ
   る化合物である特許請求の範囲第２７項記載の方法。 □