JPH0366301B2 - - Google Patents
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- JPH0366301B2 JPH0366301B2 JP60274857A JP27485785A JPH0366301B2 JP H0366301 B2 JPH0366301 B2 JP H0366301B2 JP 60274857 A JP60274857 A JP 60274857A JP 27485785 A JP27485785 A JP 27485785A JP H0366301 B2 JPH0366301 B2 JP H0366301B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- fluoro
- difluoro
- dihydroquinol
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は１−置換−６−フルオロ−７−アリー
ル（８−フルオロ）−１，４−ジヒドロ−キノル
−４−オン３−カルボン酸およびそのエステルや
陽イオン塩に関する。 従来の技術 1963年のナリジモン酸の招介以来、かなりの数
の特許および科学論文がこの化合物の類似物につ
いて出版されている。これらの出版物の代表的な
ものは、次式 （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物を
開示した1969年10月14日付認可の米国特許第
3472859号である。実施例７の特許は、式中Ｒが
メチルである化合物の制菌活性を開示しているが
抗菌性の試料は示されていない。 発明が解決しようとする問題点 本発明の化合物は式 （式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ベンジルまたは医薬として適当な陽イオンであ
り； R2は水素またはフルオロであり； Ｙは、炭素数１〜３の、アルキル、ハロアルキ
ルまたはポリハロアルキル；ヒドロキシエチル；
シクロプロピル；ビニル；アリル；フエニル；４
−ヒドロキシフエニル；または４−フルオロフエ
ニルであり； R′0は水素、炭素数１〜４のアルキルスルフイ
ニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ヒド
ロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
３のヒドロキシアルキル、アミノ、炭素数１〜３
のアミノアルキル、ホルムアミド、炭素数２〜３
のアルカノイルアミノ、アミノスルホニル、ニト
ロ、ホルミルまたはＮ−（N′，N′−ジメチルホル
ムアミジノ）であり； R″0は水素、３−ヒドロキシまたは３−クロル
である。）の１，４−ジヒドロキノル−４−オン
３−カルボン酸化合物である。 好適な化合物はR1が水素または医薬として適
当な陽イオンであり、Ｙがエチルであるものであ
る。 R2がフルオロである本発明の特に好適な化合
物は ６，８−ジフルオロ−７−フエニル−１−エチ
ル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カル
ボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−カルボキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−クロル−４−
ヒドロキシフエニル）−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノメチル
フエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノメチル
フエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルスルフ
イニルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒド
ロキノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−
４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−メチルスルホ
ニルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸および ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシメ
チル−４−ヒドロキシフエニル）−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カルボン
酸である。 R2が水素である特に好適な化合物は ６−フルオロ−７−フエニル−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カルボン
酸 ６−フルオロ−７−（４−アミノフエニル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン３
−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−ニトロフエニル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン３
−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−ホルムアミドフエニ
ル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４
−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−アセトアミドフエニ
ル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４
−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−（Ｎ−（N′，N′−ジメ
チルホルムアミジノ））フエニル）−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カルボン
酸 ６−フルオロ−７−（４−ホルミルフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン
３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチルフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−アミノスルホニルフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸および ６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシフエニル）
−１−（４−フルオロフエニル）−１，４−ジヒド
ロキノル−４−オン３−カルボン酸である。 “ポリハロアルキル”なる用語は１個以上のハ
ロゲンを有するアルキルを意味する。このポリハ
ロアルキル基の例はジクロルメチル、ジブロモエ
チル、ペルフルオロプロピルである。 特許請求の範囲および説明に用いられる“ハ
ロ”または“ハロゲン”なる用語は、例えば、フ
ルオロ、クロル、ブロモまたはヨードを意味す
る。 問題を解決するための手段 式の化合物は上で定義された
ル（８−フルオロ）−１，４−ジヒドロ−キノル
−４−オン３−カルボン酸およびそのエステルや
陽イオン塩に関する。 従来の技術 1963年のナリジモン酸の招介以来、かなりの数
の特許および科学論文がこの化合物の類似物につ
いて出版されている。これらの出版物の代表的な
ものは、次式 （式中、Ｒは低級アルキルである）の化合物を
開示した1969年10月14日付認可の米国特許第
3472859号である。実施例７の特許は、式中Ｒが
メチルである化合物の制菌活性を開示しているが
抗菌性の試料は示されていない。 発明が解決しようとする問題点 本発明の化合物は式 （式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ベンジルまたは医薬として適当な陽イオンであ
り； R2は水素またはフルオロであり； Ｙは、炭素数１〜３の、アルキル、ハロアルキ
ルまたはポリハロアルキル；ヒドロキシエチル；
シクロプロピル；ビニル；アリル；フエニル；４
−ヒドロキシフエニル；または４−フルオロフエ
ニルであり； R′0は水素、炭素数１〜４のアルキルスルフイ
ニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ヒド
ロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
３のヒドロキシアルキル、アミノ、炭素数１〜３
のアミノアルキル、ホルムアミド、炭素数２〜３
のアルカノイルアミノ、アミノスルホニル、ニト
ロ、ホルミルまたはＮ−（N′，N′−ジメチルホル
ムアミジノ）であり； R″0は水素、３−ヒドロキシまたは３−クロル
である。）の１，４−ジヒドロキノル−４−オン
３−カルボン酸化合物である。 好適な化合物はR1が水素または医薬として適
当な陽イオンであり、Ｙがエチルであるものであ
る。 R2がフルオロである本発明の特に好適な化合
物は ６，８−ジフルオロ−７−フエニル−１−エチ
ル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カル
ボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−カルボキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−クロル−４−
ヒドロキシフエニル）−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノメチル
フエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノメチル
フエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−メチルスルフ
イニルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒド
ロキノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−
４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（３−メチルスルホ
ニルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノル−４−オン３−カルボン酸 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸および ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシメ
チル−４−ヒドロキシフエニル）−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カルボン
酸である。 R2が水素である特に好適な化合物は ６−フルオロ−７−フエニル−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カルボン
酸 ６−フルオロ−７−（４−アミノフエニル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン３
−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−ニトロフエニル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン３
−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−ホルムアミドフエニ
ル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４
−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−アセトアミドフエニ
ル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４
−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−（Ｎ−（N′，N′−ジメ
チルホルムアミジノ））フエニル）−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノル−４−オン３−カルボン
酸 ６−フルオロ−７−（４−ホルミルフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノル−４−オン
３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメチルフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチルフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−アミノスルホニルフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノル
−４−オン３−カルボン酸および ６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシフエニル）
−１−（４−フルオロフエニル）−１，４−ジヒド
ロキノル−４−オン３−カルボン酸である。 “ポリハロアルキル”なる用語は１個以上のハ
ロゲンを有するアルキルを意味する。このポリハ
ロアルキル基の例はジクロルメチル、ジブロモエ
チル、ペルフルオロプロピルである。 特許請求の範囲および説明に用いられる“ハ
ロ”または“ハロゲン”なる用語は、例えば、フ
ルオロ、クロル、ブロモまたはヨードを意味す
る。 問題を解決するための手段 式の化合物は上で定義された
【式】
（以下R3と略す）基を含有する適当なアリール金
属化合物と式 （式中R2とＹは上で定義されたもので、R1は
炭素数１〜６のアルキルで、R5ブロモまたはヨ
ードである）の適当な７−R5−キノリノンエス
テルとの遷移金属触媒カツプリングにより合成さ
れうる。 カツプリング反は反応不活性溶媒、すなわちア
リール金属化合物と式の化合物とのカツプリン
グ反応を妨害しない溶媒、中で実施される。好適
な反応不活性溶媒はジエチルエーテルおよびジプ
ロピルエーテルのようなジアルキルエーテル、ジ
メトキシエタンおよびテトラヒドロフラン
（THF）のような環状エーテルなどのエーテル類
である。反応物質の溶解性を増進するためのよう
に必要な場合には、補溶媒をエーテルと一緒に使
用しうる。好適な補溶媒の例はベンゼンやトルエ
ンのような炭素数５〜10の脂肪族および芳香族炭
化水素である。他の好適な補溶媒は当業者に既知
のテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）
およびヘキサメチルホスホニツクトリアミド
（HMPA）のような補溶媒複合剤である。 R3基を含有するアリール金属化合物は既知の
方法で合成されうる。例えば相当する式R3R5（R3
およびR5は上で定義されたものである）のハロ
ゲン化物のｎ−ブチル、sec−ブチルまたはｔ−
ブチルリチウムを用いた直接的リチウム−ハロゲ
ン交換、次いでオルガノメタリツクスインオルガ
ニツクシンセシス（Orgnometallics in Organic
Synthesis）、第１巻、104ペーージにE.ネギシ
（Negishi）により記述された既知の方法による
種々の塩との金属転移反応によつて合成されう
る。金属転移に使用される塩は亜鉛、カドミウ
ム、マグネシウム、水銀、すず、銀、銅、ホウ素
およびアルミニウムの塩から選択されうるが、好
適なのは亜鉛である。最も普通に使用される塩は
ハロゲン化物、特に塩化物、臭化物およびヨー化
物やシアン化銅のようなシアン化物である。最も
好都合な塩は塩化亜鉛である。 上述のブチルリチウム化合物処理は、エーテル
のような好適な溶媒単一または炭素数５〜10の脂
肪族または芳香族炭化水素との混合液中、−78〜
−50℃で実施される。好適なエーテルとは、例え
ばジエチルエーテルのようなジアルキルエーテ
ル、THFのような環状エーテルおよびジメトキ
シエタンである。好適な炭化水素溶媒とは、例え
ばトルエンおよびベンゼンである。ブチルリチウ
ムによる処理は、THF中−78℃で実施するのが
最良である。 アリール金属化合物は相当するアリールハロゲ
ン化物を原子価０状態の金属との直接反応によつ
ても合成されうる。これらの金属はリチウム、ナ
トリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属、
マグネシウムのようなアルカリ土類金属および亜
鉛のような遷移金属である。反応温度は活性の強
い金属の場合の−100℃から100℃までの範囲であ
る。この行程に使用される溶媒はエーテル単一ま
たは少なくとも一当量のエーテルが存在する炭素
数５〜10の炭化水素との混合液である。 アリール金属化合物は相当するアリール化合物
とｔ−ブトキシド−ブチルリチウム、TMEDA
−ブチルリチウムまたはリチウムやカリウムヘキ
サメチルジシラザンのような強塩基との間の水素
−金属交換により形成されうる。 アリール金属化合物は化合物（）とのカツプ
リング反応の前に単離することは一般にない。 アリール金属化合物と式の７−ハロキノリン
とのカツプリングは通常0.5〜10mole％量の遷移
金属触媒の存在下行なう。遷移金属触媒はＯまた
はの酸化状態であり、ランゲズハンドブツクオ
ブケミストリー（Langes Handbook of
Chemistry）、第11版中に述べられている周期律
表のｂ族からｂ族から選択された金属である
遷移金属を含有する。適した金属は例えば白金、
コバルト、鉄、ジルコニウム、モリブデン、ルテ
ニウム、マンガンおよびロジウムであり、より好
適な金属はパラジウム、白金およびニツケルであ
る。 遷移金属触媒を触媒を形成するため配位子と結
合させる。好適な既知配位子はPPh3，Ｐ
（CH3）3，Ｐ（C2H5）3，Ｐ（ｏ−トリル）3，Ｐ（ｏ−
キシリル）3，Ph2P（CH2）oPPh2（ｎは１〜４の整
数）および（CH3）2P（CH2）2，Ｐ（CH3）2のよう
なリン含有配位子またはcisPh2CH＝CHPh2，ア
セトニルアセトネイト、２，2′−ビピリジルピリ
ジンおよびタマオ（Tamao）らによりブレチン
オブザケミカルソサイエテイオブジヤパン
（Bull.Chem.Soc.Japam），49(7)，1959（1976）に
記述されたような他のものである。他の遷移金属
触媒はA.セキヤ（Sekiya）らによるジヤーナル
オブオルガノメタリツクケミストリー（J.
Organometal.Chem.）118，349〜354（1976）お
よびE.ネギシ（Negishi）によるアカウンツオブ
ケミカルリサーチ（Acc.Chem.Res），15，340〜
348（1982）とその中にある参考文献に開示されて
いる。Phはフエニルである。 より好適な遷移金属触媒は（PPh3）2NiHal2，
（PPh3）4Ni，（PPh3）2PdHalおよび（PPh3）4Pdで
あり、Halはクロル、ブロモまたはヨードであ
り、Phはフエニルである。最も好適な触媒はテ
トラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
である。 カツプリング行程の反応温度は一般には室温か
ら50℃の範囲である。 式の化合物の合成方法は従来技術に記述され
た方法に類似している。従来技術のものと類似し
た２方法の全体の反応を以下の反応機構Ａおよび
Ｂに示す。 機構Ａでは、R2およびR5が上で定義されたも
のである式のアニリンをR′が炭素数１〜６の
アルキル基またはベンジルである式のジアルキ
ルアルコキシメチレンマロネイトと反応させる。
反応は一般には溶媒なしで約100〜200℃、好適な
のは150〜175℃で約0.5〜24時間、好適なのは0.5
〜２時間行なう。生成する式の中間体を炭化水
素または石油エーテルやジエチルエーテルのよう
なエーテル性溶媒から結晶化し、ジクロロベンゼ
ン、テトラリン、ジジエニルエーテルまたはジエ
チレングリコールジメチルエーテル、好適なのは
市販のジフエニルエーテルとジベンゾフランとの
高沸点溶媒混合物であるダウテルム
（Dowtherm）A.のような高沸点溶媒中で約150〜
250℃に加熱して環化する。反応時間は約0.5〜12
時間の範囲である。 上で形成された式の中間体をＹが上で定義さ
れたものでHalがハロゲンであるハロゲン化物Ｙ
−HalによりＮ−置換させる。好適なハロゲン化
物の例にはエチルヨージド、２−フルオロ−１−
ヨードエタン、アリルブロミドおよび２−ブロミ
エタノールが挙げられる。２−ブロモエタノール
との反応で形成される付加物を例えばチオニルク
ロリドによりヒドロキシル活性化次いでトリエチ
ルアミン、ジアザビシクロウンデセンおよびジア
ザビシクロノナンのような適当な塩基による脱離
によりＹがビニルである式の化合物に変換しう
る。一般に置換はDMF中、炭酸カリウムのよう
な無機塩基によつて室温〜110℃の範囲の温度で
実施される。式中のR5を前に定義されたR3に
置換した場合、この反応は同様に進行し、化合物
（）中のR′が最に加水分解工程を必要とする水
素以外の上で定義されたR1である式の化合物
を合成される。 後の機構Ｂの反応でも使用される式のモノ−
またはジーフルオロアニリンは市販の相当するフ
ルオロベンゼンから従来のニトロ化および還元反
応によつて合成されうる。 機構Ｂでは、R2，R5およびＹが上で定義され
たものである式のアニリンをR′が炭素数１〜
６のアルキルまたはベンジルである式のジアル
キルアルコキシメチレンマロネイトと反応させ
る。反応条件は機構Ａにおける化合物からへ
の変換に関して上述されたものである。 上で形成された式XIの環化はポリリン酸のよう
な酸性溶媒中で約100〜250℃で約0.5〜24時間、
好適なのは100〜150℃で0.5〜２時間、の加熱に
よつて実施する。この操作はアルブレヒト
（Albrecht），R.によつてプログレスインドラツ
グリサーチ（Prog.Drug.Res.），第20巻、35〜49
（1977）に記述されている。生成した式のエス
テルは通常再結晶やクロマトグラフイーによつて
精製される。 式の化合物は従来の方法により式の化合物
から合成されうる。例えば機構Ｂでは、式のア
ニリンをエタノール中約25〜100℃で無水酢酸と
反応させる。形成される式の化合物を水素化ナ
トリウムのような適当な塩基と反応させ、Ｙ基を
含有するハロゲン化物、トシレイトまたはメシレ
イトによりＮ−置換する。形成された式の化合
物中のアセチル基を6N塩酸のような水溶性溶媒
中で還流することにより除去すると式の化合物
が形成される。 式のＮ−置換アニリンは適当なアルデヒドと
ジボラン、パラジウム／炭素と水素、水素化ほう
素ナトリウムまたは水素化シアノほう素ナトリウ
ムのような適当な還元剤による還元的アミノ化に
よつて、または式の前述アニリンの適当な酸無
水物または酸塩化物との反応によるアシル化およ
びアニリンＸのTHF中ジボランによる直接還元
によつても形成されうる。 機構Ｂにおける初期の式のＮ−置換は機構Ａ
における式の化合物の後期のＮ−置換よりはむ
しろ、ポリフルオロアルキルハライドによる置換
が実行可能な経路ではないので、Ｙがポリフルオ
ロアルキルの場合に特に有用である。 R3がアルキルスルフイニルまたはアルキルス
ルホニル置換フエニルである式の化合物はR3
がフエニルメルカプトアルキルである相当する化
合物の従来の酸化により得られる。R3がヒドロ
キシフエニルである化合物はR3がメトキシフエ
ニルである相当する化合物を三臭化ホウ素または
トリメチルシリルヨージドのようなエーテル開裂
剤との反応により形成されうる。 R3がヒドロキシメチルフエニルである化合物
（）はR3がトリアルキルシリロキシメチルフエ
ニル（各アルキルは炭素数１〜４である）である
相当する化合物を上述のエーテル開裂剤との反応
より都合よく合成しうる。R3がニトロフエニル
である化合物（）はR3がフエニルである化合
物（）の通常のニトロ化により合成しうる。こ
のニトロフエニル化合物の還元はR3がアミノフ
エニルである化合物を与える。アルキルハロゲン
化物のような通常のアルキル化剤によるアルキル
化によりこのアミノフエニル化合物はR3がアル
キルアミノフエニルまたはジアルキルアミノフエ
ニルである化合物（）を生成する。同様に、
R3がアルキルアミノアルキルフエニルおよびジ
アルキルアミノフエニルである化合物（）は
R3がアミノアルキルフエニルである相当する化
合物のアルキル化により合成される。 R3がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドフエニル
である化合物（）はR3がアミノフエニルであ
る化合物の蟻酸または蟻酸エチルのような蟻酸誘
導体との反応により形成される。R3がアルカノ
イルアミノである化合物（）はR3がアミノフ
エニルである相当する化合物の酸塩化物または無
水酢酸のような酸無水物というアルカノイル基含
有試薬により合成されうる。 R3がホルムアミジノフエニルである化合物
（）はR3がアミノフエニルである化合物（）
をトルエン中ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールと反応させることにより形成されうる。 アミノスルホニル置換フエニル化合物はR3が
クロロスルホニルフエニルである化合物（）の
アンモニアまたはアミンのようなアミノ基導入試
薬による反応より得られうる。クロロスルホニル
基はR3がフエニルである化合物のクロロスルホ
ン酸との反応により導入される。アミノスルホニ
ルフエニル化合物のアルキル化はR3がアルキル
アミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホ
ニルフエニルである化合物（）を生成する。ま
たこれら後者の化合物はそれぞれR3がクロロス
ルホニルフエニルである化合物（）のモノアル
キルアミンまたはジアルキルアミンとの反応より
得られうる。 R3がホルミルフエニルである化合物（）は
R3がヒドロキシメチルフエニルである相当する
化合物の例えばDMSOとトリエチルアミン中オ
キザリルクロリドによる酸化のような酸化により
合成されうる。 R1が水素である化合物（）はR1がアルキル
またはベンジルである相当するエステルの酸また
は塩基加水分解により、またはR1がベンジルあ
る相当する化合物の水素化分解により得られる。 式の化合物は、特に酸、陽イオン塩または酸
付加塩型の場合に抗菌性を有する。 式の化合物の医薬として適当な陽イオン塩は
従来の方法により合成されうる。例えば、R1が
水素である式の化合物を目的の医薬として適当
な陽イオンの水溶液で処理し、生成した溶液を留
去して（減圧下が好ましい）乾燥させることによ
り塩は合成されうる。この目的に好適な医薬とし
て適当な陽イオン塩としてはカリウム、ナトリウ
ム、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、およびアンモニアやコリンやジエタノールア
ミンのような有機アミン塩が挙げられる。 本発明の化合物は単独でも投与されうるが、一
般には予定の投与経路および標準的製剤実施に関
して選択された製剤用担体との混合物として投与
される。例えば澱粉または乳糖のような賦形剤を
含有する錠剤の形態または単独や賦形剤との混合
物のカプセル、または香料や着色料含有のエリキ
シル剤や懸濁液の形態で経口投与されうる。動物
の場合には餌や飲料水中に10〜1000ppmの濃度
（好適なのは10〜300ppm）に都合よく含有しう
る。非経口的、例えば筋肉内、静脈内や皮下への
注射もできる。非経口投与には、等張液を作るの
に充分な塩やグルコースのような他の溶質を含有
しうる殺菌水溶液の形態で最も使用される。一般
に化合物（）は緩衝剤、防腐剤、等張食塩水の
ような等張液作製用物質または当業者既知の物質
を含有しうる水のような医薬に適当な液体に溶解
される。このように作製された再構成溶液は直接
非経口的注射に使用されうるし、または混合によ
る遅延投与用の静脈内注射溶液のような溶液に添
加されうる。 本発明は抗菌的有効量の式（）の化合物が医
薬として適当な希釈剤または担体と一緒である製
剤組成物をも供給する。 本発明の化合物は細菌性疾患の治療用に経口ま
たは非経口的に人間に投与されうる。また経口的
には、約0.1〜500mg／Kg／day、好適なのは0.5〜
200mg／Kg／day、の投与量で投与され、非経口
的には、一括投与から三分割投与で約50〜500
mg／Kg／dayの投与量で投与されうる。当業者に
知られているように治療を受ける患者の体重や状
態または選択された投与経路により変化は必然的
に生じうる。 本発明の化合物の抗菌活性はE.ステイアーズ
（Steers）らによりアンチビオテイクスアンドケ
モセラピー（Antibiotics and Chemotherapy），
９，307（1959）に記述された標準的生体内細菌試
験法であるステイアーズ複写技法に従つた試験に
より示される。 実施例 １ Ａ ３−ブロモ−２，４−ジフルオロニトロベン
ゼン 10mlの濃HNO3及び10mlのH2SO4の混合物を50
mlの濃硫酸に溶かした30ｇの２，６−ジフルオロ
ブロモベンゼンの攪拌溶液に冷却下滴下した。混
合物の温度が55℃より上らないように滴下速度を
調節した。滴下終了後、反応混合物を室温で２時
間攪拌した。次にこれを氷上に注ぎ入れ、出来た
固形物を過して取り水洗した。これを乾燥し淡
黄色固形物を得た。m.p.50−51.5℃、収率84％
（31.2ｇ）。 元素分析：C6H2BrF2NO2として 計算値：Ｃ，30.28；Ｈ，0.85；Br，33.57；Ｆ，
15.96；Ｎ，5.89％ 実測値：Ｃ，30.34；Ｈ，0.98；Br，33.81；Ｆ，
16.04；Ｎ，5.81％ Ｂ ３−アミノ−２，６−ジフルオロブロモベン
ゼン 31.2ｇの３−ブロモ−２，４−ジフルオロニト
ロベンゼン、150mlの濃HCl及び150ｇの塩化第一
スズ二水和物の混合物をあらかじめ60℃に加熱し
ておいた油浴中に入れる。次に少量のジエチルエ
ーテルを加えて溶液にした。60℃で30分間加熱
後、混合物を冷却し、1500mlの氷水中に注ぎ入れ
た。次に30％水酸化ナトリウム水を用いPH13にし
た。この間外から冷却し、25℃以下に保つた。混
合物をクロロホルムで３回抽出し、合併した有機
抽出液を水洗した。有機層を乾燥し、留去して、
白色固形物を得た。m.p.77−78℃、収率90.5％
（24.7ｇ） Ｃ エチル ７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレー
ト 26ｇの３−アミノ−２，６−ジフルオロブロモ
ベンゼン及び27ｇのジエチルエトキシメチレンマ
ロネートの攪拌混合物を150℃で１時間加熱した。
冷却後、100のダウサーム（Dowtherm）“Ａ”
（ジフエニルエーテル及びジベンゾフランの高沸
点不活性溶媒（市販品））を加え、窒素ガス下260
℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却後、
200mlのヘキサンを加えた。出来た沈澱を取し、
ヘキサンで洗浄した。これを乾燥しクリーム状固
形物を得た。 m.p.285℃、収率78％（32.32ｇ）。 Ｄ エチル ７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート 450mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、32
ｇのエチル ７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルブキシレー
ト、45.1ｇのヨードメタン及び50ｇの無水炭酸カ
ルシウムの混合物を攪拌下90℃で２時間加熱し
た。次に混合物を冷却し、水中に注ぎ入れた。出
来た沈澱を過して取り乾燥した。粗生成物を、
シリカカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（60：
40）で溶出し、で精製し、白色結晶を単離した。
m.p.153−155℃、収率86％（29.84ｇ）。 元素分析：C14H12BrF2NO3として 計算値：Ｃ，46.66；Ｈ，3.33；Ｎ，3.88％ 実測値：Ｃ，46.38；Ｈ，3.37；Ｎ，3.87％ Ｅ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７
−フエニル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート（R1＝エチル、R2
＝Ｆ、R3＝フエニル、Ｙ＝エチル） 60／30、シクロヘキサン／ジエチルエーテル混
液中の2.7Mフエニルリチウム溶液（１ml）を10
mlの乾燥テトラヒドロフランで希釈した。混合物
を窒素ガス下、室温で攪拌し、10mlのテトラヒド
ロフラン中の409mg無水塩化亜鉛溶液を加えた。
20分後、10mlのテトラヒドロフランに溶かした
360mgのエチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ
−１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート及び124mgのパラジウ
ムテトラキス（トリ−フエニルホスフイン）の溶
液を加えた。混合物を40−45℃で18時間加熱し
た。次に混合物を冷却し200mlの水中に注ぎ入れ
た。混合物を20分攪拌後、クロロホルムで３回抽
出し有機抽出液を合併した。水洗し、乾燥して留
去し、粗生成物を得た。シリカカラムを用い、木
品を酢酸エチルで溶出して、純生成物を固形物と
して単離した。（251mg、70％収率） NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.1（dd，
1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.5（ｓ，5H），4.4
（ｍ，4H），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，
3H，6.5Hz） MS：C20H17F2NO3として、計算値：357.1178；
実測値：357.1164 Ｆ ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−フエ
ニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボン酸 （R1＝Ｈ；R2＝Ｆ；R3＝フエニル；Ｙ＝エチ
ル） 10mlの１：４、塩酸／酢酸混液に、エチル６，
８−ジフルオロ−１−エチル−７−フエニル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレート（186mg）を溶かし、混合物を3.5時間
加熱還流した。混合物を冷却し、出来た沈澱を
取した。水洗し、乾燥して固形生成物を得た。 m.p.＞260℃（114mg，66％収率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.75（ｓ，1H），
7.9（dd，1H，Ｊ＝９Hzand2Hz），7.35（ｓ，5H），
4.5（ｍ，2H），1.35（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：C18H13F2NO3として計算値：329.0864，実
測値：329.0860 元素分析：C18H13F2NO3として 計算値：Ｃ，63.34；Ｈ，4.00；Ｎ，4.10％ 実測値：Ｃ，63.08；Ｈ，4.02；Ｎ，4.14％ 実施例 ２ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−
（４−エチルチオフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート
（R1＝エチル；R2＝Ｆ；R3＝４−メチルチオフ
エニル；Ｙ＝エチル） ペンタン中の2Mのｔ−ブチルリチウムの溶液
12.5mlを、35mlの乾燥テトラヒドロフランに溶か
した2.53ｇの４−ブロモ−チオアニソールの攪拌
溶液中に、窒素ガス下、−78℃で滴下した。−78℃
で１時間攪拌後、25mlのテトラヒドロフランに溶
かした1.7ｇの無水塩化亜鉛の溶液を加え、混合
物を更に15分間−78℃で攪拌した。溶液に620mg
のパラジウムテトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）を加え、次に、10mlのテトラヒドロフランに
溶かした1.8ｇのエチル７−ブロモ−６，８−ジ
フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートの溶液をゆつ
くり加えた。滴下後、混合物を−78℃で更に15分
間攪拌した。室温にまで加温し、24時間後、５％
塩化アンモニア水５mlを加えた。次に1M塩酸５
mlを加え、混合物を10分間攪拌した。200mlの水
に注ぎ入れクロロホルム50mlずつで３回抽出し有
機抽出液を合併した。１回水洗し、乾燥して留去
し、粗生成物を黄色固形物として得た。シリカカ
ラムにて、これを、酢酸エチルで溶出して精製し
目的生成物を単離した。（1.7ｇ、収率55％） NMR（CDCl3，60MHz）：8.35（ｓ，1H），8.05
（dd，1H，Ｊ＝９Hzand2Hz），7.35（ｍ，4H），
4.35（2q，4H，Ｊ＝6.5Hz），2.6（ｓ，3H），1.5
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） MS：C21H15NO3Sとして計算値：403.1054；実
測値：403.1031 実施例 ３ Ａ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７
−（４−メチルスルフイニルフエニル）−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（R1＝エチル；R2＝Ｆ，R3＝４−メチルスルフ
イニルフエニル；Ｙ＝エチル） ３mlのジクロロメタンに溶かした101mgの85％
ｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、ジクロロメタン
に溶かした201mgのエチル６，８−ジフルオロ−
１−エチル−７−（４−メチルチオフエニル）−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレートの溶液を室温で滴下した。1.5時間後、
反応混合物を10mlの５％炭酸水素ナトリウムで２
回洗浄し、有機相を乾燥した。これを留去し粗目
的生成物を油状物として得た。シリカゲルカラム
を用い、初め酢酸エチルで溶出し、次に酢酸エチ
ル／メタノールで勾配溶出して、これを精製し
た。生成物は硬ガラス状であつた。（90mg，収率
43％） NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.1（dd，
1H，Ｊ＝９Hzおよび２Hz），7.7（ｍ，4H），4.4
（2q，4H，Ｊ＝６，５Hz），2.8（ｓ，3H），1.5
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） Ｂ ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（４
−メチルスルフイニルフエニル）−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（R1＝Ｈ；R2＝Ｆ；R3＝４−メチルスルフイニ
ルフエニル；Ｙ＝エチル） 実施例1Fの方法により、90mgのエチル６，８
−ジフルオロ−１−エチル−７−（４−メチルス
ルフイニルフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートから表記生成
物を得た。60mg（72％収率）。白色固形物m.p.260
℃ NMR（DMSO d6，250MHz）；9.07（ｓ，1H），
8.1（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.87（ｍ，
4H），4.65（ｍ，2H），2.85（ｓ，3H），1.5（ｔ，
3H，Ｊ＝６Hz） MS：C19H15F2NO4Sとして、計算値：391.0.690 実測値：391.0621 元素分析：C19H15F2NO4Sとして 計算値：Ｃ，58.31；Ｈ，3.83；Ｎ，3.58％ 実測値：Ｃ，57.89；Ｈ，4.15；Ｎ，3.36％ 実施例 ４ Ａ ４−フルオロ−３−フエニルニトロベンゼン ２−フルオロ−５−ニトロアニリン（30ｇ）
を、225mlのベンゼンに溶かした60mlの亜硝酸ア
ミルの還流溶液中に45分間かけて、少しずつ加え
た。更に30分加熱還流後、混合物を冷却し、溶媒
を真空下留去した。残サを熱石油エーテルで何回
か粉砕し抽出物を合併した。これを留去し生成物
を赤色油状物として得た（19.9ｇ，収率49％）。
本物質は、更に生成せずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）；8.0−8.4（ｍ，3H），7.1
−7.6（ｍ，5H） Ｂ ４−フルオロ−３−フエニルアニリン 18.5ｇの４−フルオロ−３−フエニルニトロベ
ンゼン、76.7ｇの塩化第一スズ二水和物及び150
mlの濃塩酸を攪拌下、60℃で２時間加熱した。冷
却後、出来た沈澱を水に溶かし、混合物を炭酸ナ
トリウムで塩基性にした。混合物をクロロホルム
で５回抽出し、有機抽出液を合併した。乾燥し、
留去して生成物を淡茶色油状物として得た（10.9
ｇ、収率68％）、これを更に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：7.15（ｍ，5H），7.1−
6.1（ｍ，3H），3.3（br.s，2H） Ｃ ジエチル４−フルオロ−３−フエニルアニリ
ノメチレンマロネート 10.9ｇの４−フルオロ−３−フエニルアニリン
及び12.54ｇのジエチルエトキシメチレンマロネ
ートの混合物を150℃で15分間加熱した。混合物
を冷却し、石油エーテルで粉砕して固形生成物を
得た（16.73ｇ、80％収率）。これをさらに精製せ
ず用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.3（ｄ，1H，Ｊ＝14
Hz），7.5−6.9（ｍ，8H），4.2（ｍ，4H），1.4
（ｍ，6H） Ｄ エチル６−フルオロ−７−フエニルキノリン
−４−オール３−カルボキシレート 100mlのダウサーム“Ａ”に溶かした16.73ｇの
ジエチル４−フルオロ−３−フエニルアニリノメ
チレンマロネートの溶液を攪拌下2.5時間250℃に
加熱した。混合物を冷却し、出来た沈澱を取し
た。石油エーテルで洗浄し乾燥した。m.p.＞270
℃（12.37ｇ、85％収率）。 NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.3
（ｓ，1H），8.2（ｍ，2H），7.5（ｍ，5H），4.7
（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz）。 Ｅ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−フエ
ニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート（R1＝エチル；R2＝Ｈ；
R3＝フエニル；Ｙ＝エチル） 12.4ｇのエチル６−フルオロ−７−フエニルキ
ノリン−４−オール３−カルボキシレート、11ｇ
の無水炭酸ナトリウム及び18.7ｇのヨウドメタ
ン：100mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物を80℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却
し、酢酸エチル中に注ぎ入れた。混合物を数回水
洗し、有機相を乾燥した。これを留去し固形物を
得た。ジエチルエーテルで良く洗浄し、乾燥して
白色固形物を得た。（9.16ｇ、68％収率） NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.05（ｄ，
1H，Ｊ＝10Hz），7.5（ｍ，6H），4.3（ｑ，2H，
Ｊ＝6.5Hz），4.25（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.55
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.35（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） Ｆ １−エチル−６−フルオロ−７−フエニル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3＝フエニル；Ｙ＝エ
チル） 0.44ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−フエニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート、10mlの1M水酸化ナト
リウム水の混合物を90℃で１時間攪拌した。混合
物を冷却し、20mlの水に注ぎ入れる。1M塩酸で
Hz７に調節し、出来た沈澱を取した。これを水
洗し、エーテルで洗浄した後乾燥し、白色固形物
を得た。m.p.253−256℃（0.26ｇ，65％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.4
（ｓ，1H），8.3（ｍ，2H），7.6（ｍ，5H），4.9
（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz）。 元素分析：C18H14FNO3・1.5H2Oとして； 計算値：Ｃ，63.90；Ｈ，5.02；N.4.14％ 実測値：Ｃ，63.52；Ｈ，4.66；Ｎ，3.92％ 実施例 ５ Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート（R1＝エ
チル；R2＝Ｈ；R3＝４−ニトロフエニル；Ｙ
＝エチル） エチル１−エチル−６−フルオロ−７−フエニ
ル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カ
ルボキシレート（４ｇ）を12mlの濃硫酸及び12ml
の濃硝酸の混液に０℃で攪拌下少しずつ加えた。
０℃で１時間後、混合物を氷上に注ぎ入れた。出
来た沈澱を取し、固形物を酢酸エチルで洗浄し
た。次に熱酢酸エチルで両結晶し固形物を得た。
m.p.210−212℃（2.88ｇ，68％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，25MHz）：9.5
（ｓ，1H），8.5（ｍ，4H），8.0（ｍ，2H），5.05
（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），4.75（ｑ，2H，Ｊ＝6.5
Hz），1.85（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，
Ｊ＝6.5Hz） MS：384（親イオンピーク）、312（基準ピーク） Ｂ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボン酸（R1＝Ｈ；R2，R3及び
Ｙは実施例5Aと同じ） 0.65ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート及び15mlの
1M水酸化ナトリウム水の混合物を攪拌下、30分
90℃に加熱した。混合物を冷却し次に40mlの水中
に注ぎ入れた。混合物のPHを1M塩酸で７にし、
出来た沈澱を取した。固形物を水洗し、エーテ
ル及び酢酸エチルで順に洗浄した。次に熱Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドで再結晶し白色固形物を
得た。m.p.＞270℃（0.29ｇ，48％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.5
（ｓ，1H），8.5−7.7（ｍ，6H），5.1（ｑ，2H），
1.85（ｔ，3H） 実施例 ６ Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−アミノフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート（R1＝Ｙ
＝エチル；R2＝Ｈ；R3＝４−アミノフエニル） 1.7ｇのエチル６−フルオロ−７−（４−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート、12.75ｇの塩化第一ス
ズ二水和物及び13mlの濃塩酸の混合物を０℃で15
分攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。混合物を
冷却し、出来た沈澱を取した。これを水に溶か
した溶液を固形炭酸水素ナトリウムでHz９にし
た。酢酸エチルで数回、次にクロロホルムで数回
抽出した。合併した抽出液を水洗し乾燥して留去
し白色固形物を得た。m.p.248−250℃（1.25ｇ，
78％収率）。 NMR（DMSO−d6，250MHz）；8.7（ｓ，1H），
7.9（ｄ，1H，Ｊ＝11.5Hz），7.75（ｄ，1H，Ｊ
＝６Hz），7.4（dd，2H，Ｊ＝９Hz），6.7（ｄ，
2H，Ｊ＝９Hz），4.5（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
4.25（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ
＝6.5Hz），1.3（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） Ｂ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミ
ノフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3＝４
−アミノフエニル；Ｙ：エチル） 0.8ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−アミノフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート及び16mlの
2M塩酸の混合物を６時間加熱還流した。混合物
を冷却して出来た沈澱を水洗し乾燥して、生成物
を黄色固形物として得た。m.p.270−272℃（0.59
ｇ，78％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，250MHz）：9.55
（ｓ，1H），8.6（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），8.45
（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.0（ｄ，2H，Ｊ＝9.5
Hz），7.85（ｄ，2H，Ｊ＝9.5Hz），5.1（ｍ，
2H），1.9（ｔ，3H） MS：326（親イオンピーク），282（基準ピーク） 元素分析：C18H15FN2O2として 計算値：Ｃ，58.22；Ｈ，5.39；Ｎ，7.54％ 実測値：Ｃ，58.25；Ｈ，4.73；Ｎ，7.44％ 実施例 ７ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ホルム
アミドフエニル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3
＝４−ホルムアミドフエニル；Ｙ＝エチル） １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ
フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸（100mg）を１mlの蟻酸と混合
し５時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を
真空下留去した。出来た固形物を水及びジエチル
エーテルで乾燥し、生成物を淡黄色固形物として
得た。m.p.＞270℃（86mg，79％収率） NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.4（ｓ，1H），8.5（ｓ，0.5H），8.4
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.3（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz），8.2（ｓ，0.5H），7.9（ｄ，2H，Ｊ＝８
Hz），7.8（ｄ，2H，８Hz），5.0（ｑ，2H，Ｊ＝
6.5Hz），1.75（ｔ，3H，6.5Hz） 元素分析：C19H15FN2O4・1.5H2Oとして 計算値：Ｃ，59.84；Ｈ，4.72；Ｎ，7.35％ 実測値：Ｃ，60.24；Ｈ，4.31；Ｎ，7.08％ 実施例 ８ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アセト
アミドフエニル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3
＝４−アセトアミドフエニル；Ｙ＝エチル） １mlの酢酸、0.5mlの無水酢酸の混合液中に１
−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミノフエ
ニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボン酸（50mg）を加え室温で1.5時間室温
で攪拌した。出来た沈澱を取し、水及びエーテ
ルで洗浄して、生成物をm.p.＞250℃の白色固形
物として得た（35mg、62％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，250MHz）：9.5
（ｓ，1H），8.55（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.4（ｄ，
1H，６Hz），7.85（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），7.75
（ｄ，2H，６Hz），5.05（ｍ，2H），2.55（ｓ，
3H），1.85（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） 実施例 ９ １−エチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−（N′，
N′−ジメチルホルムアミジノ−フエニル）−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3＝Ｎ−（N′，N′−ジ
メチルホルムアミジノフエニル）；Ｙ＝エチル） トルエン中の、１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−アミノフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸（100mg）及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（74mg）の混合物を３時間加熱還流した。更に38
mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル−ア
セタールを加え２時間加熱還流した。混合物を冷
却し真空下溶媒留去して出来た固形物をエーテル
洗浄して乾燥した。生成物を淡黄色固形物として
得た。m.p.215〜218℃（70mg，57％収率）。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.2（ｓ，1H），8.5（ｓ，1H），8.3
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.15（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz），7.85（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），7.6（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.8（ｍ，2H），3.45（ｄ，6H，Ｊ＝
18Hz），1.65（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：381（66％） 元素分析：C21H20FN3O3として 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，5.51；Ｎ，10.52％ 実測値：Ｃ，62.94；Ｈ，５，25；Ｎ，9.94％ 実施例 10 Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−クロロスルホニルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート ジクロロメタン（20ml）に溶かしたエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−フエニル−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト（2.5ｇ）の溶液にクロロスルホン酸（10ml）
を15分以上かけて、攪拌下０℃にて加えた。混合
物を０℃で更に15分攪拌し、室温で1.5時間攪拌
した。混合物を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで２
回抽出した。合併した有機抽出物を乾燥し、留去
して生成物を油状固形物として得た。（1.4ｇ、42
％収率）。これを更に精製せずすぐに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.6（ｓ，1H），8.4−7.4
（ｍ，6H），4.4（2q，4H，Ｊ＝6.5Hz），1.6（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） Ｂ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（ア
ミノスルホニルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート
（R1＝エチル；R2＝Ｈ；R3＝４−アミノスルホ
ニルフエニル；Ｙ＝エチル） ８mlのジクロロメタンに溶かしたエチル１−エ
チル−６−フルオロ−７−（４−クロロスルホニ
ルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート（0.7ｇ）の溶液に、
アンモニア飽和エタノール溶液（１ml）を攪拌下
−50℃で加えた。混合物をゆつくり室温にまで加
温する。２時間後、混合物を水中に注ぎ入れ、出
来た沈澱を取し、水、酢酸エチル、エーテルで
それぞれ洗浄した。これを乾燥し、生成物を白色
固形物として得た。（0.4ｇ，60％収率） NMR（DMSO−d6，60MHz）：8.7（ｓ，1H），
8.2−7.4（ｍ，6H），4.5（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
4.3（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） Ｃ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミ
ノスルホニルフエニル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボキシル酸（R1＝
Ｈ；R2，R3及びＹは実施例10Bと同じ） 0.4ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−アミノスルホニルフエニル）−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト、５mlのエタノール、５mlの1M水酸化ナトリ
ウム水の混合物を90℃で30分加熱した。混合物を
冷却し、真空下濃縮した。1M塩酸を用いてPH７
にした。出来た沈澱を取し洗浄した。これを乾
燥し、生成物を白色固形物として得た。m.p.＞
270℃（0.3ｇ，78％収率） NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.45（ｓ，1H），8.5（ｄ，1H，Ｊ＝
９Hz），8.4（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.2（ｄ，2H，
Ｊ＝6.5Hz），7.95（ｄ，2H，Ｊ＝6.5Hz），5.0
（ｑ，2H），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） 元素分析：C18H15FN2O5S・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，54.10；Ｈ，4.01；Ｎ，7.01％ 実測値：Ｃ，53.59；Ｈ，4.00；Ｎ，6.71％ 実施例 11 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−７（３−メトキ
シフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、935mgの１−ブロモ−
３−メトキシベンゼン、５mlの2Mt−ブチルリチ
ウム溶液、818mgの無水塩化亜鉛、720mgのエチル
７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレート及び248mgのテトラキス−（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムを用い、471mg（60％
収率）の生成物を得た。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.1（dd，
1H，Ｊ＝９及び２Hz），7.6−6.9（ｍ，4H），
4.4（2q，4H，Ｊ＝6.5Hz），３，８（ｓ，3H），
1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz） MS：計算値：C21H19F2NO4として：387.1285 実測値：387.1267 Ｂ ６，８−ジフルオロ−７−（３−メトキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例1Fの方法に従い、471mgのエチル６，８
−ジフルオロ−７−（３−メトキシフエニル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレートを用いて327mg（76％）の
生成物を白色固形物として得た。 m.p.＞260℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.5（ｔ，
1H），7.15（ｍ，2H），4.65（ｍ，2H），3.85（ｓ，
3H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：C19H15F2NO4として、 計算値：359.0963 実測値：359.0979 元素分析：C19H15F2NO4として 計算値：Ｃ，63.50；Ｈ，4.17；Ｎ，3.89％ 実測値：Ｃ，63.28；Ｈ，4.14；Ｎ，3.85％ 実施例 12 ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 50mlのジクロロメタンに溶かした292mgの６，
８−ジフルオロ−７−（３−メトキシフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸の溶液を−78℃で攪拌し、8.1
mlの1M三臭化ホウ素−ジクロロメタンを滴下し
た。反応混合物をゆつくり室温にまで加温し、１
晩攪拌した。混合物を５℃に冷却し飽和炭酸水素
ナトリウム水を用いて反応を中止した。混合物を
過し、過残サを熱テトラヒドロフランで抽出
した。有機抽出物を留去し、固形残サを得、これ
を2M塩酸で処理した。出来た固形物を取し水
洗後、乾燥して目的生成物を白色固形物として得
た。m.p.＞260℃（217mg、77％収率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.8（ｓ，1H），
9.05（ｓ，1H），8.05（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２
Hz），7.35（ｔ，1H），6.85（ｍ，2H），4.65（ｍ，
2H），3.85（ｓ，3H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６
Hz） MS：C18H13F2NO4として、 計算値：345.0913 実測値：345.0856 元素分析：C18H13F2NO4として 計算値：Ｃ，61.01；Ｈ，3.95；Ｎ，3.95％ 実測値：Ｃ，61.27；Ｈ，3.95；Ｎ，3.90％ 実施例 13 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒド
ロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、4.67ｇの１−ブロモ−
４−メトキシベンゼン、25ml2Mt−ブチルリチウ
ム溶液、3.75ｇ無水塩化亜鉛、7.2ｇのエチル７
−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレート及び1.5ｇのテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムを用い7.7ｇの粗生成
物を淡黄色固形物として得た。m.p.171−172℃ NMR（CDCl3，60MHz）：8.3（ｓ，1H），8.0（dd，
1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.6−6.9（ｍ，4H），
4.4（2q，4H，Ｊ＝６Hz），3.8（ｓ，3H），1.5
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） MS：C21H19F2NO4として 計算値：387.1279 実測値：387.1277 Ｂ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 7.7ｇの粗エチル６，８−ジフルオロ−７−（４
−メトキシフエニル）−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト、50mlのテトラヒドロフラン、100mlの1M塩酸
の混合物を１晩加熱還流した。反応混合物を冷却
し、出来た沈澱を取して、目的生成物を白色固
形物として得た（5.38ｇ、75％収率）。 m.p.250−252℃ NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.2
（ｓ，1H），8.1（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），
7.4（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），7.0（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），4.8（ｍ，2H），3.9（ｓ，3H），1.6（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C18H15F2NO4として 計算値：359.0973，実測値：359.0986 元素分析：C18H15F2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，61.96；Ｈ，4.35；Ｎ，3.80％ 実測値：Ｃ，61.78；Ｈ，4.40；Ｎ，3.60％ 実施例 14 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 40mlのジクロロメタンに溶かした312mgの６，
８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸の溶液を−78℃で攪拌し、ジク
ロロメタン中の1M三臭化ホウ素8.69mlを滴下し
た。次に反応混合物をゆつくり室温にまで加温
し、１晩攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて反応を中止し
た。混合物をジクロロメタンで抽出し、次にテト
ラヒドロフラン及び酢酸エチルの混液で数回抽出
した。後者の抽出液を留去し、出来た固体を1M
塩酸中30分間攪拌した。生成物を取し、水洗し
て乾燥した。目的生成物を白色固形物として得
た。（264mg，88％収率）。m.p.＞270℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.0（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.4（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），6.95（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.65（ｍ，
2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：C18H13F2NO4として 計算値：345.0813，実測値：345.0813 元素分析：C18H13F2NO4として 計算値：Ｃ，59.50；Ｈ，4.13；Ｎ，3.85％ 実測値：Ｃ，59.59；Ｈ，4.07；Ｎ，3.74％ 実施例 15 Ａ ４−ブロモベンジルジメチル−ｔ−ブチルシ
リルエーテル 18.7ｇの４−ブロモベンジルアルコール、イミ
ダゾール（13.6ｇ）、ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルクロリド（15ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（100ml）の溶液を室温で２時間攪拌した。
反応混合物を水中に注ぎ入れ、３回エーテルで抽
出した。合併した有機抽出液を水洗し食塩水で洗
浄後乾燥した。溶媒留去し無色油状物として生成
物を得た。これを更に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，250MHz）：7.55（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），7.25（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.7（ｓ，2H），
0.9（ｓ，9H），0.0（ｓ，6H） 元素分析：C13H21BrOSiとして 計算値：Ｃ，51.83；Ｈ，6.97％ 実測値：Ｃ，51.48；Ｈ，6.93％ Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）
−フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、7.53ｇの４−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル、25
mlの2Mt−ブチルリチウム溶液、3.75ｇの無水塩
化亜鉛、7.2ｇのエチル７−ブロモ−６，８−ジ
フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート及び1.5ｇの
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムを用いて5.1ｇ（51％収率）の表記化合物を泡
状物質として得た。m.p.143−144℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.95（dd，1H，Ｊ＝９及び２Hz）、7.5（ｑ，
4H），4.85（ｓ，2H），4.5（br ｍ，2H），4.25
（ｑ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），1.4（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），0.95（ｓ，9H），0.15（ｓ，
6H） 元素分析：C27H33F2NO4Siとして 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，6.58；Ｎ，2.79％ 実測値：Ｃ，64.75；Ｈ，6.72；Ｎ，2.78％ Ｃ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ート 5.1ｇのエチル１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（４−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリロキ
シメチル）−フエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート及び、テトラ
ヒドロフラン中の1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライド10.2mlの混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れエーテ
ルで３回、次にクロロホルムで１回抽出した。合
併した抽出液を乾燥し留去して生成物を黄色固形
物として得た。m.p.230−232℃（3.8ｇ，96％収
率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.9（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び10Hz），7.5（ｓ，
4H），4.6（ｄ，2H），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，
2H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
1.35（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H19F2NO4として、 計算値：387.1279；実測値：387.1275 Ｄ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、1.5ｇのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロ
キシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートを用い、600
mg（43％収率）の生成物を白色固形物として得
た。m.p.269℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.55（ｓ，
4H），5.35（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz），4.65（ｍ，
2H），4.6（ｄ，2H，Ｊ＝４Hz），1.45（ｔ，3H，
Ｊ＝６Hz） MS：C19H15F2NO4として、 計算値：359.0965；実測値359.0972 元素分析：C19H15F2NO4として 計算値：Ｃ，63.51；Ｈ，4.18；Ｎ，3.90％ 実測値：Ｃ，63.15；Ｈ，4.21；Ｎ，3.66％ 実施例 16 Ａ ３−ブロモベンジルジメチル−ｒ−ブチルシ
リルエーテル 5.0ｇの３−ブロモベンジルアルコール、イミ
ダゾール（3.64ｇ）、ジメチル−ｔ−ブチルクロ
ロシラン（4.02ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（25ml）を室温で２時間攪拌した。反応混
合物を水中に注ぎ入れエーテルで３回抽出した。
合併した有機抽出液を水洗し、食塩水で洗浄後乾
燥した。留去し、生成物を無色油状物として得た
（6.83ｇ，85％収率）。これを更に精製せず用い
た。 Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシメチ
ル）−フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、6.82ｇの３−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル25ml
の2Mt−ブチルリチウム溶液、3.4ｇの無水塩化
亜鉛、5.9ｇのエチル７−ブロモ−６，８−ジフ
ルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボキシレート及び1.5ｇのテ
トラキス−（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムを用い7.0ｇ（87％収率）の生成物を得た。m.
p.107−109℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.92（dd，1H，Ｊ＝９及び２Hz），7.49（ｍ，
4H），4.82（ｓ，2H），4.47（ｍ，2H），4.26（ｑ，
2H），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），1.3（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz），0.94（ｓ，9H），0.1（ｓ，6H） 元素分析：C27H33F2NO4Siとして 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，6.58；Ｎ，2.79％ 実測値：Ｃ，64.51；Ｈ，6.59；Ｎ，2.75％ Ｃ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ート 実施例15Cの方法に従い、7.0ｇのエチル１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリロキシメチル）フエニル）−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レート及びテトラヒドロフラン中0.1Mのテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド14mlを用い
て、4.2ｇ（78％収率）の生成物を黄色固形物と
して得た。m.p.162−166℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.95（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.5（ｍ，
4H），5.3（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz），4.6（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，2H，Ｊ＝
6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.3（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H19F2NO4として、 計算値：387.1279.実測値：387.1280 Ｄ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、387mgのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロ
キシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートを用いて、
330mg（92％）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.230−231℃ NMR（DMSO−ｄ，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.5（ｍ，
4H），4.65（ｍ，2H），4.6（ｓ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝６Hz） 元素分析：C19H15F2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，61.95；Ｈ，4.35；Ｎ，3.80％ 実測値：Ｃ，61.89；Ｈ，4.50；Ｎ，3.48％ 実施例 17 Ａ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−アジドメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 20mlのジクロロメタンに溶かした585mgのメタ
ンスルホニルクロリドの溶液を100mlのジクロロ
メタンに溶かした15mlのトリエチルアミン及び
1.8ｇのエチル１−エチル−６，８−ジフルオロ
−７−（４−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ートの溶液に、０℃で滴下した。滴下後、反応混
合物を120mlの水で抽出し、有機相を乾燥した。
留去しメシレート生成物を得た。これを更に精製
せずに用いた。 このメシレートを605mgのナトリウムアジドを
含んだアセトン溶液に溶かし、室温で１晩攪拌し
た。反応混合物を水とジクロロメタンに分配さ
せ、水相を２回抽出した。合併した有機抽出液を
水及び食塩水で洗浄し、乾燥した。留去して粗生
成物を得、シリカゲルカラムにて溶出精製し固形
物を得た。mRp.149.5−150℃（850mg，44％収
率）。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.95（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.6（ABq，
4H），4.6（ｓ，2H），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，
3H），Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
1.35（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H18F2N4O3として 計算値：412.1343，実測値：412.1344 元素分析：C21H18F2N4O3として 計算値：Ｃ，61.16；Ｈ，4.37；Ｎ，13.59％ 実測値：Ｃ，61.65；Ｈ，4.55；Ｎ，13.13％ Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 1.3ｇの５％パラジウム−炭素を含む50mlのメ
タノール及び100mlのクロロホルム混液に溶かし
た2.6ｇのエチル７−（４−アジドメチルフエニ
ル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ートの溶液を12p.s.iにて２時間水素添加した。反
応混合物を過し、液を留去した。残サを少量
のクロロホルムで粉砕し、乾燥して2.2ｇの生成
物を固形物として得た（92％）。 m.p.262−263℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.72（ｓ，1H），
8.5（br ｓ，2H），7.95（dd，1H，Ｊ＝２及び９
Hz），7.65（ｑ，4H），4.49（br ｍ，2H），4.3
（ｑ，2H），4.13（ｓ，2H），1.42（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz），1.3（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） MS：C21H20F2N2O3として 計算値：386.1437 実測値：386.1448 Ｃ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４
−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボン酸塩酸塩 実施例13Bの方法に従い、450mgのエチル７−
（４−アミノメチルフエニル）−１−エチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートを用いて135mg
（79.3％収率）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.＞280℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.7（ABqt，
4H），4.65（ｍ，2H），4.15（ｓ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C19H16F2N2O3として、 計算値：358.1129，実測値：358.1169 元素分析：C19H16F2N2O3・HCl・2H2Oとして 計算値：Ｃ，53.02；Ｈ，4.88；Ｎ，6.51％ 実測値：Ｃ，53.66；Ｈ，4.35；Ｎ，6.60％ 実施例 18 Ａ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アジドメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例17Aの方法に従い、25mlのジクロロメタ
ンに溶かした1.3ｇのメタンスルホニルクロリド
の溶液を100mlのジクロロメタンに溶かした25ml
のトリエチルアミン及び4.0ｇのエチル１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシ
メチルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボキシレートの溶液中に０℃で
加え、次に150mlのアセトンに溶かした5.36ｇの
ナトリウムアジド溶液を加えて反応せしめ、2.28
ｇ（54％収率）の生成物を固形物として得た。
m.p.119℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.9（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.55（ｍ，
4H），4.6（ｓ，2H），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，
2H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
1.3（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H18F2N4O3として、 計算値：412.1343，実測値：412.1363 元素分析：C21H18F2N4O3として 計算値：Ｃ，61.16；Ｈ，4.37；Ｎ，13.59％ 実測値：Ｃ，61.27；Ｈ，4.58；Ｎ，12.77％ Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例17Bの方法に従い、250mgのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ジドメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートを用いて、200mg
（85％収率）の生成物を淡茶色固形物として得た。
m.p.260−262℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.72（ｓ，1H），
8.4（brs，2H），7.97（brd，1H，Ｊ＝９Hz），
7.65（ｍ，4H），4.49（brm，2H），4.27（ｑ，
2H），4.12（ｓ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz），1.32（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） MS：386（親イオンピーク），314（基準ピーク） Ｃ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボン酸塩酸塩 実施例13Bの方法に従い、450mgのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノ
メチルフエニル−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートを用いて135mg
（79.3％収率）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.＞280℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.65（ｍ，
4H），4.65（ｍ，2H），4.1（ｓ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C19H16F2N2O3として、 計算値：358.1129，実測値：358.1172 元素分析：C19H16F2N2O3・HCl・1.5H2Oとし
て、 計算値：Ｃ，56.57；Ｈ，4.46；Ｎ，6.95％ 実測値：Ｃ，56.80；Ｈ，4.47；Ｎ，6.99％ 実施例 19 ３−（２−フルオロフエニル）−トルエン エーテル中の1.46Mトルイルマグネシウムブロ
ミド溶液（45ml）を70mlの乾燥ジエチルエーテル
中の10ｇ、２−ブロモフルオロベンゼン及び250
mgのビス（ジフエニルホスフイノエタン）−ニツ
ケルジクロリドの混合物中に加え、18時間加熱還
流した。混合物を室温にまで冷却し、10％塩化ア
ンモニウム水で反応を中止し、次に1M塩酸を加
え、エーテル及び水に分配した。水相をエーテル
で１回抽出し、有機抽出液を合併した。これを乾
燥し留去して粗生成物を得、シリカゲルカラムに
て、ヘキサンで溶出して精製し無色油状物の生成
物を得た。（7.0ｇ，66％収率）これを更に精製せ
ずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：7.4−6.9（ｍ，8H），2.4
（ｓ，3H）。 Ｂ ３−（２−フルオロフエニル）−安息香酸 500mlのｔ−ブタノール中、7.0ｇの３−（２−
フルオロフエニル）−トルエン、29.5ｇの過マン
ガン酸カリウム及び水100mlの混合物を90℃で18
時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、
十分量の亜硫酸水素ナトリウムを加えて、残余の
過マンガン酸カリウム及び二酸化マンガンを溶か
した。塩酸でPH１にして出来た沈澱を取した。
これを酢酸エチルに溶かし、乾燥して留去して生
成物を白色固形物として得た。ヘキサンで再結晶
後m.p.147−148℃（5.7ｇ，70％収率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.2−7.3（ｍ，
8H） MS：C13H9F20として、 計算値：216.0585，実測値：216.0585 Ｃ ３−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
安息香酸 ５mlの濃硫酸に溶かした420mgの硝酸カリウム
の溶液を、25mlの濃硫酸に溶かした１ｇの３−
（２−フルオロフエニル）−安息香酸の溶液に０℃
で攪拌下滴下した。混合物を０℃で20分攪拌し、
氷水中に注ぎ入れた。出来た沈澱を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を合併した。これを乾燥し留去し
て生成物を白色固形物として得た。酢酸エチルで
再結晶後m.p.272−274℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.4（ｍ，2H），
8.16（dd，1H，Ｊ＝２Hz），8.05（マルチプレツ
ト，1H），7.9（マルチプレツト，1H），7.66
（ｍ，2H），3.4（brs，1H） MS：C13H8NFO4として、 計算値：261.0438，実測値：261.0416 元素分析：C13H8NFO4・1/4H2Oとして 計算値：Ｃ，58.75；Ｈ，3.20；Ｎ−5.27％ 実測値：Ｃ，58.84；Ｈ，3.19％Ｎ，5.12％ Ｄ ３−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
ベンジルアルコール テトラヒドロフランに溶かした1Mのジボラン
溶液（200ml）を500mlのテトラヒドロフランに溶
かした３−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）
−安息香酸（6.6ｇ）の溶液中に攪拌下加えた。
反応混合物を室温で12時間攪拌した後水で反応を
中止した。酢酸エチルで抽出し有機相を乾燥後留
去して黄色固形物を得た。シリカゲルカラムを用
い40％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し目
的の純生成物を黄色固形物として得た。（4.04ｇ，
65％収率）。m.p.113−114℃ NMR（CDCl3，250MHz）：8.42（４重線のマルチ
プレツト，1H），8.25（８重線のマルチプレツ
ト，1H），7.55（ｍ，4H），7.3（４重線のマルチ
プレツト，1H），4.8（ｄ，2H，Ｊ＝4.5Hz），
0.9（ｔ，1H） MS：C13H10FNO3として、 計算値：247.0645，実測値：247，0647 元素分析：C13H10FNO3として 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，4.05；Ｎ，5.67 実測値：Ｃ，63.42；Ｈ，4.11；Ｎ，5.53 Ｅ ３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チルフエニル）−４−フルオロニトロベンゼン 4.04ｇの３−（２−フルオロ−５−ニトロフエ
ニル）−ベンジルアルコール、2.23ｇのイミダゾ
ール、2.46ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド、100mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を水とエ
ーテルに分配し有機相を合併した。３回水洗し、
乾燥後留去して、生成物を黄色油状物として得た
（5.9ｇ，99％収率）。シリカゲルカラムを用いて
精製し、黄色固形物を得た。 m.p.44−45℃ NMR（CDCl3，250MHz）：8.4（dd，1H），3.34（８
重線のマルチプレツト，1H），7.5（ｍ，4H），
7.3（ｍ，1H），4.83（ｓ，2H），0.95（ｓ，9H），
0.15（ｓ，6H） 元素分析：C18H21FNO3Siとして 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，6.65；Ｎ，3.88％ 実測値：Ｃ，62.99；Ｈ，6.62；Ｎ，3.82％ Ｆ ３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チルフエニル）−４−フルオロアニリン 200mlの50％酢酸エチル／ヘキサンに溶かした
5.92ｇの３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シメチルフエニル）−４−フルオロニトロベンゼ
ンの溶液を５ｇの５％パラジウム−炭素を用い、
50p.s.i.で15分間水素添加した。反応混合物を
過し、留去して粗生成物を得た。（5.43ｇ，100％
収率）。これを更に精製せず直接用いた。精製に
より本化合物は、以下のデータを有した。 NMR（CDCl3，250MHz）：7.45（ｍ，4H），6.98
（dd，1H），6.75（dd，1H），6.62（８重線マル
チプレツト，1H），4.8（ｓ，2H），3.6（brs，
2H），0.95（ｓ，9H），0.01（ｓ，6H） MS：C19H29FNOSiとして、 計算値：331.1768，実測値：331.1776 元素分析：C19H29FNOSiとして 計算値：Ｃ，68.88；Ｈ，7.86；Ｎ，4.23％ 実測値：Ｃ，69.15；Ｈ，8.18；Ｎ，4.14％ Ｇ ジエチル（３−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシメチルフエニル）−４−フルオロニト
ロアニリノ）メチレンマロネート 5.4ｇの３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シメチルフエニル）−４−フルオロアニリン及び
3.9mlのジエチルエトキシメチレンマロネートの
混合物を150℃で15分間加熱した。混合物を冷却
し、出来た油状物をシカゲルカラムにて、25％酢
酸エチル／ヘキセンで溶出して精製し透明淡緑色
油状物を得た。（90％収率）。 NMR（CDCl3，250MHz）：11.1（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz），8.5（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.45（ｍ，5H），
7.2（ｍ，2H），4.82（ｓ，2H），4.3（ｍ，4H），
1.35（ｍ，6H），0.95（ｓ，9H），0.15（ｓ，6H） MS：C27H36FNO5Siとして、 計算値：501.2346，実測値：501.2344 元素分析：C27H36FNO5Siとして 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，7.19；Ｎ，2.79％ 実測値：Ｃ，64.47；Ｈ，7.06；Ｎ，2.97％ Ｈ エチル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシメチルフエニル）−６−フルオロ−４−ヒ
ドロキシキノリン３−カルボキシレート 18mlのダウサーム（Dowtherm）Ａ中、ジエチ
ル（３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チルフエニル）−４−フルオロニトロアニリノ）
メチレンマロネート（2.4ｇ）の混合物を260℃で
2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサ
ンで粉砕し、生成物を白色固形物として得た。
（1.13ｇ，52％収率）。m.p.310−312℃（分解） NMR（１％ DMSO−d6／TFA−ｄ，250M
Hz）：9.4（ａ，1H），8.38（ｍ，2H），7.83（ｍ，
2H），7.65（ｍ，2H），5.55（ｓ，2H），5.0（ｓ，
1H），4.68（ｑ，2H），1.55（ｔ，3H），1.01（ｓ，
9H），0.4（ｓ，6H） Ｉ エチル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシメチルフエニル）−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート 50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、1.13
ｇのエチル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシメチルフエニル）−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリン３−カルボキシレート、３mlのヨ
ウドエタン、1.5ｇの炭酸カリウムの混合物を室
温で24時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチ
ルに分配し、酢酸エチル相を４回水洗した。乾燥
し、留去して粗生成物を得得、これをシリカゲル
カラムにて、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精
製し、純生成物を淡黄色油状物として得た。
（1.02ｇ，85％収率） NMR（CDCl3，250MHz）：8.55（ｓ，1H），8.3
（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），7.5（ｍ，5H），4.85（ｓ，
2H），4.45（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），4.3（ｑ，3H，
Ｊ＝6.5Hz），1.6（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.45
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.0（ｓ，9H），0.0（ｓ，
6H） Ｊ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート テトラヒドロフラン中の1Mテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオリド溶液（2.11ml）を、20
mlのテトラヒドロフランに溶かした1.02ｇのエチ
ル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチ
ルフエニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レートの溶液に加えた。15分後、溶液を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機抽出液を乾燥した。留去し
て生成物を白色固形物として得た（755mg，97％
収率）。 Ｋ １−エチル−６−フルオロ−７−（３−ヒド
ロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 755mgのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト、50mlの1M水酸化ナトリウム水、５mlのテト
ラヒドロフランの混合物を90℃で30分加熱した。
溶液を冷却し、6M塩酸でPH１にした。出来た沈
澱を取し、水洗後乾燥した。生成物を白色固形
物として得た。m.p.203−204℃（587mg，84％収
率）。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（ｍ，2H），7.5（ｍ，4H），4.7（ｑ，2H），
4.6（ｄ，2H，Ｊ＝７Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz） MS：C19H16FNO4として、 計算値：341.1064，実測値：341.1060 元素分析：C19H16FNO4・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，65.99；Ｈ，4.78；Ｎ，4.05％ 実測値：Ｃ，66.09；Ｈ，5.16；Ｎ，3.91％ 実施例 20 Ａ ４−（２−フルオロフエニル）−トルエン 実施例19Aの方法に従い、10ｇの２−ブロモフ
ルオロベンゼン、250mgのビス（ジフエニルホス
フイニルエタン）ニツケルジクロリド及び89mlの
0.73M4−トルイルマグネシウムブロミドを用い
て6.0ｇ（57％収率）の生成物を得た。本品は更
に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：7.5−6.9（ｍ，8H），2.3
（ｓ，3H） Ｂ ４−（２−フルオロフエニル）−安息香酸 実施例19Bの方法に従い、1.0ｇの４−（２−フ
ルオロフエニル）−トルエンを用いて、1.17ｇ
（100％収率）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.226−227℃ NMR（DMSO−d6，ＮHz）：8.1（ｄ，2H），7.8
−7.3（ｍ，6H） Ｃ ４−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）
安息香酸 実施例19Cの方法に従い1.0ｇの４−（２−フル
オロフエニル）−安息香酸を用いて1.2ｇ（100％
収率）の生成物を白色固形物として得た。m.p.＞
280℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.5−7.6（ｍ，
7H） MS：C13H8NFO4として、 計算値：261.0438，実測値：261.0457 Ｄ ４−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
ベンジルアルコール 実施例19Dの方法に従い、1.2ｇの４−（２−フ
ルオロ−５−ニトロフエニル）安息香酸を用い
て、700mg（61％収率）の生成物を淡黄色固形物
として得た。m.p.106−108.5℃ NMR（CDCl3，250MHz）：8.4（ｍ，1H），8.2（ｍ，
1H），7.55（ABq，4H），7.3（ｍ，1H），4.8
（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz） Ｅ ３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチルフエニル）−４−フルオロニトロベンゼ
ン 実施例19Eの方法に従い、4.2ｇの４−（２−フ
ルオロ−５−ニトロフエニル）−ベンジルアルコ
ール、2.5ｇのイミダゾールおよび3.5ｇのｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリドから6.0ｇ（98％収
率）の生成物を得た。この油状物は更に精製せず
に用いた。 Ｆ ３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチルフエニル）−４−フルオアニリン 実施例19Fの方法に従い、6.0ｇの３−（４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチルフエニル）
−４−フルオロニトロベンゼンから5.5ｇの生成
物を得た。生成した油状物は更に精製せずに用い
た。 Ｇ ジエチル（３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルフエニル）−４−フルオロニ
トロアニリノ）メチレンマロネート 実施例19Gの方法に従い、5.5ｇの３−（４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチルフエニル）
−４−フルオロアニリンおよび3.5mlのジエチル
エトキシメチレンマロネートから5.12ｇ（60％収
率）の生成物を得た。淡黄−緑色油状物を得た。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.5（ｄ，1H，Ｊ＝12
Hz），7.5（ABq，4H），7.2（ｍ，3H），4.8（ｓ，
2H），4.25（ｍ，4H），1.35（ｍ，6H），1.0（ｓ，
9H），0.1（ｓ，6H） Ｈ エチル７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルフエニル）−６−フルオロ−４−
ヒドロキシキノリン３−カルボキシレート 実施例19Hの方法に従い、1.0ｇのジエチル
（３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルフエニル）−４−フルオロアニリノ）メチレン
マロネートから379mg（42％収率）の生成物を得
た。融点が280℃以上の白色固形物を得た。 Ｉ エチル７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルフエニル）−１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレート 実施例19Iの方法に従い379mgのエチル７−（４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフエニル）−
６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン３−カル
ボキシレートから233mg（58％収率）の生成物を
融点158−160℃の固形物として得た。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.5（ｓ，1H），8.2（ｄ，
1H，Ｊ＝11Hz），7.5（ABq，4H），7.45（ｄ，
1H），4.8（ｓ，2H），4.4（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
4.3（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.55（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.0（ｓ，
9H），0.1（ｓ，6H） Ｊ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例19Jの方法に従い、230mgのエチル７−
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフ
エニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
トから170mg（97％収率）の生成物を白色固形物
として得、本品は更に精製せずに用いた。 Ｋ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ヒド
ロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 実施例19Kの方法に従い、170mgのエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートから155mg（95％収
率）の生成物を得た。ジメチルホルムアミドから
再結晶して融点220−221℃の白色固形物を得た。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（dd，2H），8.6（ABq，4H），4.7（ｑ，2H），
4.6（ｓ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 実施例 21 Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ホルミルフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４−
ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート（450
mg）のジクロロメタン（８ml）およびジメチルス
ルホキシド（２ml）溶液に−78℃にてオキザリル
クロリド（171mg）を滴下した。25分後、0.9mlの
トリエチルアミンを添加し、混合物を室温まで加
温し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を
乾燥し少容量に濃縮した。ジエチルエーテルの添
加により生成物が融点165−170℃の白色固形物と
して沈殿した（360mg、80％収率）。 NMR（CDCl3，250MHz）：1.01（ｓ，1H），8.55
（ｓ，1H），8.3（ｄ，1H），Ｊ＝11Hz），8.0（ｄ，
2H，Ｊ＝９Hz），7.75（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），
7.5（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），4.4（2q，4H），1.6
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz）。 MS：C21H18NO4Fとして 計算値：367.1220、実測値：367.1230 Ｂ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ホルミルフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例19Kの方法に従い、110mgのエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−（４−ホルミルフエ
ニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレートから63mg（62％収率）の生成
物を融点＞270℃の白色固形物として得た。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.45（ｓ，1H），8.5（ｄ，1H，Ｊ＝
11Hz），8.4（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.2（ｄ，2H，
Ｊ＝９Hz），8.0（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），5.0（ｍ，
2H），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C19H14RNO4として 計算値：339.0908、実測値：339.0872 元素分析：C19H14FNO4として 計算値：Ｃ，67.26；Ｈ，4.13；Ｎ，4.13％ 実測値：Ｃ，67.08；Ｈ，4.45；Ｎ，4.04％ 実施例 22 Ａ ４−ブロモ−２−クロロアニソール ４−ブロモ−２−クロロフエノール（5.18ｇ）
のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を水素化ナト
リウム（0.72ｇ）を加えたテトラヒドロフラン
（50ml）の撹拌混合物に滴下した。30分後ヨード
メタン（4.26ｇ）を添加し、混合物は室温で一夜
撹拌した。更に7.1ｇのヨードメタンを添加し、
混合物を一夜加熱還流した。その後反応混合物は
水およびクロロホルムに分配した。合併した有機
抽出物を乾燥し蒸発せしめ、ヘキサンで洗浄して
m.p.63℃の白色固形物として生成物を得た（5.4
ｇ、98％収率）。 元素分析：C7H6BrClOとして 計算値：Ｃ，38.00；Ｈ，2.71％ 実測値：Ｃ，38.07；Ｈ，2.80％ Ｂ エチル１−エチル−７−（３−クロロ−４−
メトキシフエニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキ
シレート 実施例２の方法に従い、1.11ｇの４−ブロモ−
２−クロロアニソール、５mlの2Mt−ブチルリチ
ウム溶液、750mgの塩化亜鉛および720mgのエチル
７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレートおよび100mgのテトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウムを用いて300mg
（35.5％収率）の生成物を得た。融点280℃の黄色
固形物が得られた。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.55（ｓ，
1H），7.4（ｍ，1H），7.1（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），
4.4（2q，4H），4.0（ｓ，3H），1.55（ｔ，3H，Ｊ
＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 元素分析：C21H18ClF2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，58.00；Ｈ，4.41；Ｎ，3.25％ 実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，4.52；Ｎ，3.17％ Ｃ ７−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、300mgのエチル１−
エチル−７−（３−クロロ−４−メトキシフエニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボキシレートから250
mg（90％収率）の生成物を得た。融点＞280℃を
持つ白色固形物が得られた。 元素分析：C19H14ClF2NO4・1/3H2Oとして 計算値：Ｃ，57.14；Ｈ，3.67；Ｎ，3.50％ 実測値：Ｃ，57.16；Ｈ，3.69；Ｎ，3.22％ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，９Hzおよび２Hz），7.7（ｓ，
1H），7.55（ｍ，1H），7.35（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz），4.65（ｍ，2H），3.95（ｓ，3H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz）。 実施例 23 ７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、200mgの７−（３−クロ
ロ−４−メトキシフエニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボン酸から40mg（21％収率）の生
成物を得た。融点235−238℃の黄色固形物。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.65
（ｓ，1H），7.4（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.15（ｄ，
1H，Ｊ＝９Hz），4.65（ｍ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C18H12ClF2NO4として 計算値：379.0423，実測値：379.0423 実施例 24 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７
−（２−メトキシフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、935mgの２−ブロモア
ニソール、５の2Mt−ブチルリチウム、818mgの
無水塩化亜鉛、720mgのエチル７−ブロモ−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートおよび248mgのテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウムを
用いて504mg（65％収率）の生成物を得た。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.4（ｓ，1H），8.0（dd，
1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.2（ｍ，4H），4.4
（2q，4H），3.8（ｓ，3H），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝
６Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz）。 MS：C21H19F2NO4として 計算値：387.1285，実測値：387.1306 Ｂ ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（２
−メトキシフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例1Fの方法に従い、500mgのエチル６，８
−ジフルオロ−１−エチル−７−（２−メトキシ
フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレートから343mg（74％収率）
の生成物を融点＞260℃の白色固形物として得た。 元素分析：C19H15F2NO4・1H2Oとして 計算値：Ｃ，60.47；Ｈ，4.50；Ｎ，3.71％ 実測値：Ｃ，60.73；Ｈ，4.17；Ｎ，3.82％ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.55
（ｍ，1H），7.45（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.25
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.15（ｍ，1H），4.65
（ｍ，2H），3.8（ｓ，3H，1.45（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz）。 MS：C19H15F2NO4として 計算値：359.0969，実測値：359.0963 実施例 25 ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（２−
ヒドロキシフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例12の方法に従い、310mgの６，８−ジフ
ルオロ−１−エチル−７−（２−メトキシフエニ
ル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボ酸から135mg（45％収率）の生成物を得た。
融点＞260℃のクリーム固形物が得られた。 元素分析：C18H13F2NO4・1/4H2Oとして 計算値：Ｃ，61.80；Ｈ，3.71；Ｎ，4.00％ 実測値：Ｃ，61.54；Ｈ，3.98；Ｎ，3.91％ NMR（DMSO−d6，250MHz）：10（br ｓ，
1H），9.1（ｓ，1H），8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hz
および９Hz），7.35（ｍ，2H），7.0（ｍ，2H），
4.65（ｍ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz）。 MS：C18H13F2NO4として 計算値：345.0911，実測値：345.0911 実施例 26 Ａ ３−ブロモ−４−フルオロアニリン 実施例1Bの方法に従い、13ｇの３−ブロモ−
４−フルオロニトロベンゼンから10.68ｇ（95％
収率）の生成物を得た。生成物は油状物であり更
に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，250MHz）：6.9（ｍ，2H），6.6（ｍ，
1H）。 Ｂ エチル７−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリン３−カルボキシレート 実施例1Cの方法に従い、10ｇの３−ブロモ−
４−フルオロアニリンおよび11.36ｇのジエチル
エトキシメチレンから8.8ｇ（55％収率）の生成
物を得た。融点＞280℃の白色固形物が得られた。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.35（ｓ，1H），8.6（ｄ，1H，Ｊ＝
６Hz），8.3（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），4.65（ｑ，
2H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C12H9FBrNO3として 計算値：312.9759，実測値：312.9766 Ｃ エチル７−ブロモ−１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、8.6ｇのエチル７−ブ
ロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレートから5.2ｇ（55％収率）の生
成物を得た。融点149−150℃の白色固形物。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.15
（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），7.7（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz），4.4（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），4.2（ｑ，2H，
Ｊ＝6.5Hz），1.55（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C14H13BrFNO3として 計算値：341.0062，実測値：341.0023 Ｄ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−メトキシフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート 実施例13Aの方法に従い、500mgの４−ブロモ
アニソール、2.67mlの2Mt−ブチルリチウム、
500mgの無水塩化亜鉛、608mgのエチル７−ブロモ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレートおよび
300mgのテトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウムから422mg（64％収率）の生成物を得
た。m.p.215−218℃の黄色固形物。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.2
（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），7.55（dd，2H，Ｊ＝９
Hzおよび２Hz），7.45（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），7.0
（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.4（ｑ，2H，Ｊ＝6.5
Hz），4.3（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），3.9（ｓ，3H），
1.6（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz）。 Ｅ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボン酸 （R1＝R2＝Ｈ；Ｙ＝エチル；R3＝４−メトキ
シフエニル） 実施例13Bの方法に従い、400mgのエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレートから355mg（96％収率）の生
成物を得た。m.p.279−282℃の白色固形物。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.4（ｓ，1H），8.4（ｄ，1H，Ｊ＝11
Hz），8.3（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），7.75（ｄ，2H，
Ｊ＝９Hz），7.2（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），5.0（ｍ，
2H），4.0（ｓ，3H），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C19H16FNO4として 計算値：341.1064，実測値：341.1057 元素分析：C19H16FNO4として 計算値：Ｃ，65.14；Ｈ，4.86；Ｎ，4.00％ 実測値：Ｃ，65.19；Ｈ，4.74；Ｎ，3.91％ 実施例 27 １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロ
キシフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、300mgの１−エチル−
６−フルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
ン酸から276mg（96％収率）の生成物を得た。m.
p.＞280℃の黄色固形物。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.0（，1H），8.0（ｄ，1H，Ｊ＝11
Hz），7.85（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），7.3（ｄ，2H，
Ｊ＝９Hz），6.75（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.55
（ｍ，2H），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz）。 MS：C18H14FNO4として 計算値：327.0907，実測値：327.0930 元素分析：C18H14FNO4・1/8H2Oとして 計算値：Ｃ，65.60；Ｈ，4.32；Ｎ，4.25％ 実測値：Ｃ，65.65；Ｈ，4.43；Ｎ，4.10％ 実施例 28 エチル１−エチル−６−フルオロ−７−フエニ
ル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボキシレート 実施例1Eの方法に従い、0.72mlの1.83Mフエニ
ルリチウム、300mgのエチル７−ブロモ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート、192mgの塩化亜鉛および104
mgのテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウムを用いて173mg（51％収率）の生成物を得
た。本試料はすべての点で実施例4Eで合成した
試料と同一であつた。 MS：C20H18FNO3として 計算値：339.1271，実測値：339.1257 実施例 29 エチル７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチルフエニル）−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、1.51ｇの４−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル、
6.72mlの（2M）ｔ−ブチルリチウム、818mgの塩
化亜鉛、684mgのエチル７−ブロモ−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートおよび231mgのテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウムか
ら301mg（31％収率）の生成物を得た。試料はす
べての点において実施例15Bで合成された試料と
同一であつた。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.5（ｓ，1H），8.25
（ｄ，1H），7.5（ｑ，4H），6.9（ｄ，1H），4.8
（ｓ，2H），4.4（ｑ，2H），4.3（ｑ，2H），1.58
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz），0.95（ｓ，9H），0.1（ｓ，6H）。 MS：C22H34FNO4Siとして 計算値：483.2241，実測値：483.2241 実施例 30 エチル７−（３−ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシメチルフエニル）−１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、602mgの３−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル、
1.64ml（1.28M）のｔ−ブチルリチウム、341mg
の塩化亜鉛、342mgのエチル７−ブロモ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボキシレートおよび115mgの
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムから280mg（58％収率）の生成物を得た。本試
料はすべての点において実施例16Bで合成された
ものと同一である。 NMR（CDCl3，90MHz）：8.6（ｓ，1H），8.3（ｄ，
1H），7.5（ｍ，5H），4.9（ｓ，2H），4.45（ｑ，
4H），1.5（５重線 ｍ，6H），0.95（ｓ，9H），
0.1（ｓ，6H）。 MS：C27H34FNO4Siとして 計算値：483.2241，実測値：483.2195 実施例 31 Ａ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−
３−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無
水炭酸カリウム（4.2ｇ、30ミリモル）、１−フル
オロ−２−ブロモ−エタン（25ｇ、15ml、200ミ
リモル）をジメチルホルムアミド溶液中で反応せ
しめ、２−プロパノールから再結晶して白色固形
物を得た（3.3ｇ、58％収率）m.p.185−187℃； IR（CHCl3，cm−１）：1732（ｓ），1695（ｓ），
1461（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.39（ｓ，1H），8.14
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），4.95−4.85（ｍ，
2H），4.78−4.55（ｍ，2H），4.40（ｑ，2H，Ｊ
＝７Hz），1.40（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C14H11BrF3NO3として 計算値：Ｃ，44.49；Ｈ，2.93；Ｎ，3.71；Br，
21.14；Ｆ，15.08％ 実測値：Ｃ，44.35；Ｈ，2.98；Ｎ，3.64；Br，
21.50；Ｆ，14.65％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７（４−メトキ
シフエニル）−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキ
シレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボキシレート（1.0ｇ、2.7ミリモル）、１−ブロ
モ−４−メトキシベンゼン（1.24ｇ、0.83ml、6.6
ミリモル）、ｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン
溶液（1.8M、7.4ml、13.3ミリモル）無水塩化亜
鉛（1.1ｇ、8.0ミリモル）およびテトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム（306mg）を
反応せしめ粗生成物を黄色固形物として得た。シ
リカゲル上酢酸エチルを溶出液とするクロマトグ
ラフイーにより固形物を得た。（507mg、47％収
率）m.p.193−195℃； IR（KBr，cm−１）：1726（ｓ），1612（ｓ），1575
（ｍ），1541（（ｍ），1518（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.42（ｓ，1H），8.16
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），7.43（ｄ，2H，Ｊ
＝９Hz），7.05（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.95−
4.65（ｍ，4H），4.42（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），
3.91（ｓ，3H），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C21H18F3NO4・H2Oとして 計算値：Ｃ，59.57；Ｈ，4.76；Ｎ，3.31％ 実測値：Ｃ，59.83；Ｈ，4.33；Ｎ，3.28％ Ｃ ６，８−ジヒドロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−１−（２−フルオロエチル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−（２
−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボキシレート（275mg、0.7ミ
リモル）を加水分解し、白色固形物を得た（191
mg、75％収率）；m.p.＞270℃； IR（KBr，cm−１）：1720（ｓ），1621（ｓ），1612
（ｓ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：8.90（ｓ，1H），7.90（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz），7.22（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），6.80（ｄ，2H，
Ｊ＝10Hz），4.95（br.d，2H，Ｊ＝24Hz），4.65
（ｄ，2H，Ｊ＝45Hz），3.57（ｓ，3H）。 元素分析：C19H14F3NO4・0.75H2Oとして 計算値：Ｃ，58.39；Ｈ，3.99；Ｎ，3.58％ 実測値：Ｃ，58.12；Ｈ，3.75；Ｎ，3.38％ 実施例 32 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−（２−フルオロエチル）−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸（200mg、0.53ミリモル）およ
び三臭化ホウ素のメチレンクロリド溶液（1M、
5.3ml、5.3ミリモル）を反応せしめ、粗生成物を
黄色固形物として得た。沸煮水中で摩砕して白色
固形物を得た（131mg、66％収率）；m.p.＞280
℃； IR（KBr，cm-1）：1724（ｓ），1610（ｓ），1589
（ｓ），1567（ｍ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.35（ｓ，2H），8.34（ｄ，1H，Ｊ＝10
Hz），5.38（ｄ，2H，Ｊ＝24Hz），5.00（ｄ，2H，
Ｊ＝45Hz）； MS：C18H12F3NO4として 計算値：363.0719，実測値：363.0709 元素分析：C18H12F3NO4・H2Oとして 計算値：Ｃ，56.70；Ｈ，3.70；Ｎ，3.67％ 実測値：Ｃ，56.99；Ｈ，3.45；Ｎ，3.67％ 実施例 33 Ａ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１
−メチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキノリン−３−
カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水炭
酸カリウム（4.16ｇ、30ミリモル）およびヨード
メタン（6.4ｇ，2.8ml，45ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（50ml）中反応せしめ、２−プロパ
ノールから再結晶して白色固形物を得た（3.4ｇ、
66％収率）；m.p.174−175℃； IR（CHCl3，cm-1）；1732（ｓ），1963（ｓ），1642
（ｓ），1611（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.00
（dd，1H，Ｊ＝10.4Hz），4.35（ｑ，2H，Ｊ＝７
Hz），4.08（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），1.58（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C13H10BrF2NO3として 計算値：Ｃ，45.13；Ｈ，2.92；Ｎ，4.05；Br，
23.10；Ｆ，10.98％ 実測値：Ｃ，45.05；Ｈ，2.70；Ｎ，4.01；Br，
22.83；Ｆ，10.52％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−メチル−１，４−ジヒド
ロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（1.0ｇ、2.9ミリモル）、１−ブロモ−４−メトキ
シベンゼン（1.35ｇ、0.91ml、7.3ミリモル）、ｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.8M、8.1
ml、14.6ミリモル）および無水塩化亜鉛（1.31
ｇ、9.6ミリモル）およびテトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム（306mg）を反応せ
しめ、粗生成物を黄色固形物として得た。シリカ
ゲル上酢酸エチルによるカラムクロマトグラフイ
ーにより固形物を得た（624mg、57％収率）；m.
p.176−178℃； IR（KBr、cm-1）：1733（ｍ），1684（ｓ），1639
（ｓ），1617（ｓ），1540（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.38（ｓ，1H），8.08
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），7.42（ｄ，2H，Ｊ
＝８Hz），7.05（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），4.41（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz），4.12（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），
3.90（ｓ，3H），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）； MS（ｍ／ｅ）、373（親イオンピーク）、201（基準
ピーク） 元素分析：C20H13F2NO4・0.4H2Oとして 計算値：Ｃ，62.83；Ｈ，4.74；Ｎ，3.66％ 実測値：Ｃ，63.22；Ｈ，4.77；Ｎ，3.42％ Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト（446mg、1.2ミリモル）を加水分解し、白色固
形物を得た（332mg、80％収率）；m.p.＞280℃； IR（KBr，cm-1）：1718（ｓ），1612（ｓ），1567
（ｓ），1539（ｓ）； NMR（CF3CO2D，250MHz）：9.30（ｓ，1H），
8.25（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.65（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），7.22（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），4.70（ｄ，
3H，Ｊ＝10Hz），3.96（ｓ，3H）； MS：C18H13F2NO4として 計算値：345.0812，実測値：345.0821 元素分析：C18H13F2NO4として 計算値：Ｃ，62.61；Ｈ，3.79；Ｎ，4.06％ 実測値：Ｃ，62.43；Ｈ，3.81；Ｎ，3.95％ 実施例 34 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−メチル−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（202mg、0.6ミリモル）および三臭化ホウ素のメ
チレンクロリド溶液（1M、5.9ml、5.9ミリモル）
を反応せしめ粗生成物を黄色固形物として得た。
熱水中で摩砕して白色固形物を得た（126mg、65
％収率）；m.p.＞270℃； NMR（CF3CO2D，250MHz）：9.34（ｓ，1H），
8.30（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.58（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），7.20（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），4.73（ｄ，
3H，Ｊ＝10Hz）； MS：C16H11F2NO2として（親イオン−CO2）： 計算値：287.0758，実測値：287.0751 元素分析：C17H11F2NO4・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，60.81；Ｈ，3.45；Ｎ，4.17％ 実測値：Ｃ，60.46；Ｈ，3.33；Ｎ，4.05％ 参考例 １ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−
アリル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水
炭酸カリウム（4.16ｇ、30ミリモル）および臭化
アリル（5.4ｇ、４ml、45ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（50ml）中で反応せしめ２−プロパ
ノールから再結晶して白色固形物を得た（4.2ｇ、
75％収率）；ｍ，p.141−143℃； IR（CHCl3，cm-1）：1732（ｓ），1694（ｓ），1642
（ｓ），1610（ｓ），1546（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.12
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz）；6.15−6.00（ｍ，
1H），5.35（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），5.18（ｄ，
1H，Ｊ＝20Hz），5.00−4.86（ｍ，2H），4.40
（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.40（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz）。 元素分析：C15H12BrF2NO3として 計算値：Ｃ，48.43；Ｈ，3.25；Ｎ，3.77；Br，
21.48；Ｆ，10.21％ 実測値：Ｃ，48.13；Ｈ，3.28；Ｎ，3.66；Br，
21.15；Ｆ，10.29％ 参考例 ２ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−
ベンジル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水
炭酸カリウム（4.2ｇ、30ミリモル）およびベン
ジルブロミド（7.7ｇ、5.4ml、45ミリモル）をジ
メチルホルムアミド（50ml）中で反応せしめ２−
プロパノールから再結晶後白色固形物を得た
（4.4ｇ、70％収率）；ｍ，p.184−186℃； IR（CHCl3，cm-1）：1732（ｓ），1695（ｓ），1643
（ｓ），1610（ｓ），1548（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.50（ｓ，1H），8.10
（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.45−7.25（ｍ，3H），
7.17−7.05（ｍ，2H），5.55（ｄ，2H，Ｊ＝４
Hz），4.40（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.40（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C19H14BrF2NO3として 計算値：Ｃ，54.05；Ｈ，3.34；Ｎ，3.32；Br，
18.90；Ｆ，9.00％ 実測値：Ｃ，53.59；Ｈ，3.30；Ｎ，3.24；Br，
18.80；Ｆ，9.10％ 実施例 35 Ａ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１
−プロピル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水
炭酸カリウム（4.16ｇ、30ミモル）および１−ブ
ロモプロパン（11ｇ、8.2ml、90ミリモル）をジ
メチルホルムアミド（50ml）中で反応せしめ２−
プロパノールから再結晶後白色固形物を得た
（2.7ｇ、48％収率）；ｍ，p.139−140℃； IR（CHCl3，cm-1）：1731（ｓ），1692（ｓ），1641
（ｓ），1610（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），4.42（ｑ，2H，Ｊ
＝７Hz），4.35−4.25（ｍ，2H），1.97（セツクス
テツト，2H，Ｊ＝７Hz），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz）。 元素分析：C15H14BrF2NO3として 計算値：Ｃ，48.17；Ｈ，3.77；Ｎ，3.75；Br，
21.37；F.10.16％ 実測値：Ｃ，47.86；Ｈ，3.73；Ｎ，3.84；Br，
21.10；Ｆ，10.35％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−プロピル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−プロピル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（1.0ｇ、2.7ミリモル）、１−ブロモ−４−メトキ
シベンゼン（1.26ｇ、0.84ml、6.75ミリモル）無
水塩化亜鉛（1.1ｇ、8.1ミリモル）、ｔ−ブチル
リチウムのペンタン溶液（1.8M、7.5ml、13.5ミ
リモル）およびテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウム（320mg）を反応せしめ粗生成
物を黄色固形物として得た。シリカゲル上酢酸エ
チルにて溶出するクロマトグラフイーにより淡黄
色固形物を得た（360mg、73％収率）；m.p.126−
128℃； IR（KBr，cm-1）：1734（ｓ），1612（ｓ），1574
（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝10，３Hz），7.42（ｄ，2H，Ｊ
＝８Hz），7.05（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），4.44（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz），3.92（ｓ，3H），3.35−3.25
（ｍ，2H），2.00−1.85（ｍ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.00（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C22H21F2NO4・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，65.10；Ｈ，5.34；Ｎ，3.45％ 実測値：Ｃ，65.22；Ｈ，5.24；Ｎ，3.38％ Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−プロ
ピル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボキシレート（245mg、0.6ミリモル）を加水
分解して白色固形物を得た（154mg、68％収率）；
ｍ，p.272−274℃； IR（KBr，cm-1）：1722（ｓ），1612（ｓ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.34（ｓ，1H），8.30（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），7.62（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.22（ｄ，2H，
Ｊ＝８Hz），5.10−4.88（ｍ，2H），3.96（ｓ，
3H），2.25−2.10（ｍ，2H），1.12（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz）。 MS：C20H17F2NO4として 計算値：373.1126，実測値：373.1146 元素分析：C20H17F2NO4として 計算値：Ｃ，64.34；Ｈ，4.59；Ｎ，3.75％ 実測値：Ｃ，63.91；Ｈ，4.49；Ｎ，3.67％ 実施例 38 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−プロピル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
ン酸（103mg、0.28ミリモル）および三臭化ホウ
素のメチレンクロリド溶液（1M、2.8ml、2.8ミ
リモル）を反応せしめ粗生成物を黄色固形物とし
て得た。沸煮水中で摩砕し過して白色固形物を
得た（98mg、98％収率）；ｍ，p.262−264℃； IR（KBr，cm-1）：1721（ｓ），1614（ｍ），1561
（ｍ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3COD2，250M
Hz）：9.35（ｓ，1H），8.30（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），7.62（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.20（ｄ，2H，
Ｊ＝８Hz），5.10−4.95（ｍ，2H），3.98（ｓ，
3H），2.20−2.10（ｍ，2H），1.60−1.40（ｍ，
2H），1.05（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 MS：C19H15F2NO4として 計算値：359.0980，実測値：359.0969 実施例 39 Ａ エチル７−ブロモ．６，８−ジフルオロ−１
−ブチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従いエチル７−ブロモ−６，
８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３−カ
ルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水炭酸
カリウム（4.2ｇ、30ミリモル）および１−ブロ
モブタン（18.5ｇ、14.4ml、135ミリモル）をジ
メチルホルムアミド中で反応せしめ、２−プロパ
ノールから再結晶晶して白色固形物を得た（3.1
ｇ、53％収率）；ｍ，p.140−1641℃； IR（CHCl3，cm-1）：1731（ｓ），1629（ｓ），141
（ｓ），1610（ｓ），1547（ｍ），1480（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），4.42（ｑ，2H，Ｊ
＝７Hz），4.40−4.25（ｍ，2H），1.95−1.85（ｍ，
2H），1.65−1.40（ｍ，2H），1.41（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz），1.00（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C16H16BrF2NO3として 計算値：Ｃ，49.53；Ｈ，4.16；Ｎ，3.61；Br，
20.60；Ｆ，9.79％ 実測値：Ｃ，49.65；Ｈ，4.12；Ｎ，3.56；Br，
20.59；Ｆ，10.21％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−ブチル−１，４−ジヒド
ロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−ブチル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（１ｇ、2.6ミリモル）、１−ブロモ−４−メトキ
シベンゼン（1.22ｇ、0.82ml、6.6ミリモル）、無
水塩化亜鉛（1.1ｇ、8.1ミリモル）、ｔ−ブチル
リチウムのペンタン溶液（1.8M、7.3ml、13.1ミ
リモル）およびテトラキス（（トリフエニルホス
フイン）パラジウム（300mg）を反応せしめ粗生
成物を黄色固形物として得、それは更に精製する
事なく使用した。 Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−ブチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−ブチ
ル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カ
ルボキシレートを加水分解して白色固形物を得た
（134mg、13％収率）；m.p.248−249℃； IR（KBr，cm-1）：1721（ｓ），1641（ｍ）1561
（ｍ），1538（ｍ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.35（ｓ，1H），8.30（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），7.62（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.20（ｄ，2H，
Ｊ＝８Hz），5.10−4.95（ｍ，2H），3.98（ｓ，
33H），2.20−2.10（ｍ，2H），1.60−1.40（ｍ，
2H），1.05（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）； MS：387（親イオンピーク），343（基準ピーク）。 元素分析：C21H19F2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，63.63；Ｈ，5.09；Ｎ，3.53％ 実測値：Ｃ，63.73；Ｈ，4.79；Ｎ，3.46％ 実施例 40 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ブチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−ブチル−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（91mg、0.24ミリモル）および三臭化ホウ素溶液
（1M、2.4ml、2.4ミリモル）を反応せしめて粗生
成物を黄色固形物として得た。沸煮水中での摩
砕、過および真空下で乾燥により白色固形物を
得た（40mg、45％収率）； NMR（５％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.46（ｓ，1H），8.35（ｄ，Ｈ，Ｊ＝10Hz），
7.56（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），7.20（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），5.10−4.95（ｍ，1H），2.25−205（ｍ，
2H），1.75−1.55（ｍ，2H），1.10（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz）； MS：C20H17F2NO4として 計算値：373.1126，実測値：373.1082 元素分析：C20H17F2NO4・0.75H2Oとして 計算値：Ｃ，62.09；Ｈ，4.82；Ｎ，3.62％ 実測値：Ｃ，62.15；Ｈ，4.82；Ｎ，3.85％ 実施例 41 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−クロ
ロスルホニルフエニル）−１−エチル−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レート 実施例10Aの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−フエニル−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（0.55ｇ、1.53ミリモル）およびクロロスルホン
酸（６ml）をメチレンクロリド（10ml）中反応せ
しめ黄色油状物（0.7ｇ）を得、それは更に精製
する事なく使用した。 Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−アミ
ノスルホニルフエニル）−１−エチル−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レート エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−クロロ
−スルホニルフエニル）−１−エチル−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト（0.7ｇ）を無水テトラヒドロフラン（10ml）
に溶解し、られる溶液を−78℃に冷却した。アン
モニア（５ml）を撹拌しながら反応混合物中に凝
縮した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹
拌した。溶媒を真空下留去し、水その後エーテル
中で摩砕して粗生成物を得た。真空下乾燥して淡
黄色固形物を得た（0.6ｇ、90％収率）；ｍ，p.＞
250℃； NMR（３％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.38（ｓ，1H），8.40（ｄ，1H，J8Hz），
8.20（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.95−7.85（ｍ，
2H），7.72（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），5.20−5.05
（ｍ，2H）4.72（ｑ，4H，Ｊ＝７Hz），1.80（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.55（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）； MS：C20H18F2N2O5Sとして 計算値：436.0909，実測値：436.0912 Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノスル
ホニルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例10Cの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−アミノスルホニルフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート（0.32ｇ、0.73ミリモ
ル）および1N水酸化ナトリウム溶液をエタノー
ル（４ml）反応せしめて白色固形物を得た（0.25
ｇ、84％収率）；ｍ，p.＞250℃； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）： 9.45（ｓ，1H），8.40（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.24（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），8.00−7.85
（ｍ，2H），5.25−5.00（ｍ，2H），1.82（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz）。 MS：C18H14F2N2O5Sとして 計算値：408.0580，実測値：408.0560 実施例 42 さらに以下の化合物が合成された：
属化合物と式 （式中R2とＹは上で定義されたもので、R1は
炭素数１〜６のアルキルで、R5ブロモまたはヨ
ードである）の適当な７−R5−キノリノンエス
テルとの遷移金属触媒カツプリングにより合成さ
れうる。 カツプリング反は反応不活性溶媒、すなわちア
リール金属化合物と式の化合物とのカツプリン
グ反応を妨害しない溶媒、中で実施される。好適
な反応不活性溶媒はジエチルエーテルおよびジプ
ロピルエーテルのようなジアルキルエーテル、ジ
メトキシエタンおよびテトラヒドロフラン
（THF）のような環状エーテルなどのエーテル類
である。反応物質の溶解性を増進するためのよう
に必要な場合には、補溶媒をエーテルと一緒に使
用しうる。好適な補溶媒の例はベンゼンやトルエ
ンのような炭素数５〜10の脂肪族および芳香族炭
化水素である。他の好適な補溶媒は当業者に既知
のテトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）
およびヘキサメチルホスホニツクトリアミド
（HMPA）のような補溶媒複合剤である。 R3基を含有するアリール金属化合物は既知の
方法で合成されうる。例えば相当する式R3R5（R3
およびR5は上で定義されたものである）のハロ
ゲン化物のｎ−ブチル、sec−ブチルまたはｔ−
ブチルリチウムを用いた直接的リチウム−ハロゲ
ン交換、次いでオルガノメタリツクスインオルガ
ニツクシンセシス（Orgnometallics in Organic
Synthesis）、第１巻、104ペーージにE.ネギシ
（Negishi）により記述された既知の方法による
種々の塩との金属転移反応によつて合成されう
る。金属転移に使用される塩は亜鉛、カドミウ
ム、マグネシウム、水銀、すず、銀、銅、ホウ素
およびアルミニウムの塩から選択されうるが、好
適なのは亜鉛である。最も普通に使用される塩は
ハロゲン化物、特に塩化物、臭化物およびヨー化
物やシアン化銅のようなシアン化物である。最も
好都合な塩は塩化亜鉛である。 上述のブチルリチウム化合物処理は、エーテル
のような好適な溶媒単一または炭素数５〜10の脂
肪族または芳香族炭化水素との混合液中、−78〜
−50℃で実施される。好適なエーテルとは、例え
ばジエチルエーテルのようなジアルキルエーテ
ル、THFのような環状エーテルおよびジメトキ
シエタンである。好適な炭化水素溶媒とは、例え
ばトルエンおよびベンゼンである。ブチルリチウ
ムによる処理は、THF中−78℃で実施するのが
最良である。 アリール金属化合物は相当するアリールハロゲ
ン化物を原子価０状態の金属との直接反応によつ
ても合成されうる。これらの金属はリチウム、ナ
トリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属、
マグネシウムのようなアルカリ土類金属および亜
鉛のような遷移金属である。反応温度は活性の強
い金属の場合の−100℃から100℃までの範囲であ
る。この行程に使用される溶媒はエーテル単一ま
たは少なくとも一当量のエーテルが存在する炭素
数５〜10の炭化水素との混合液である。 アリール金属化合物は相当するアリール化合物
とｔ−ブトキシド−ブチルリチウム、TMEDA
−ブチルリチウムまたはリチウムやカリウムヘキ
サメチルジシラザンのような強塩基との間の水素
−金属交換により形成されうる。 アリール金属化合物は化合物（）とのカツプ
リング反応の前に単離することは一般にない。 アリール金属化合物と式の７−ハロキノリン
とのカツプリングは通常0.5〜10mole％量の遷移
金属触媒の存在下行なう。遷移金属触媒はＯまた
はの酸化状態であり、ランゲズハンドブツクオ
ブケミストリー（Langes Handbook of
Chemistry）、第11版中に述べられている周期律
表のｂ族からｂ族から選択された金属である
遷移金属を含有する。適した金属は例えば白金、
コバルト、鉄、ジルコニウム、モリブデン、ルテ
ニウム、マンガンおよびロジウムであり、より好
適な金属はパラジウム、白金およびニツケルであ
る。 遷移金属触媒を触媒を形成するため配位子と結
合させる。好適な既知配位子はPPh3，Ｐ
（CH3）3，Ｐ（C2H5）3，Ｐ（ｏ−トリル）3，Ｐ（ｏ−
キシリル）3，Ph2P（CH2）oPPh2（ｎは１〜４の整
数）および（CH3）2P（CH2）2，Ｐ（CH3）2のよう
なリン含有配位子またはcisPh2CH＝CHPh2，ア
セトニルアセトネイト、２，2′−ビピリジルピリ
ジンおよびタマオ（Tamao）らによりブレチン
オブザケミカルソサイエテイオブジヤパン
（Bull.Chem.Soc.Japam），49(7)，1959（1976）に
記述されたような他のものである。他の遷移金属
触媒はA.セキヤ（Sekiya）らによるジヤーナル
オブオルガノメタリツクケミストリー（J.
Organometal.Chem.）118，349〜354（1976）お
よびE.ネギシ（Negishi）によるアカウンツオブ
ケミカルリサーチ（Acc.Chem.Res），15，340〜
348（1982）とその中にある参考文献に開示されて
いる。Phはフエニルである。 より好適な遷移金属触媒は（PPh3）2NiHal2，
（PPh3）4Ni，（PPh3）2PdHalおよび（PPh3）4Pdで
あり、Halはクロル、ブロモまたはヨードであ
り、Phはフエニルである。最も好適な触媒はテ
トラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
である。 カツプリング行程の反応温度は一般には室温か
ら50℃の範囲である。 式の化合物の合成方法は従来技術に記述され
た方法に類似している。従来技術のものと類似し
た２方法の全体の反応を以下の反応機構Ａおよび
Ｂに示す。 機構Ａでは、R2およびR5が上で定義されたも
のである式のアニリンをR′が炭素数１〜６の
アルキル基またはベンジルである式のジアルキ
ルアルコキシメチレンマロネイトと反応させる。
反応は一般には溶媒なしで約100〜200℃、好適な
のは150〜175℃で約0.5〜24時間、好適なのは0.5
〜２時間行なう。生成する式の中間体を炭化水
素または石油エーテルやジエチルエーテルのよう
なエーテル性溶媒から結晶化し、ジクロロベンゼ
ン、テトラリン、ジジエニルエーテルまたはジエ
チレングリコールジメチルエーテル、好適なのは
市販のジフエニルエーテルとジベンゾフランとの
高沸点溶媒混合物であるダウテルム
（Dowtherm）A.のような高沸点溶媒中で約150〜
250℃に加熱して環化する。反応時間は約0.5〜12
時間の範囲である。 上で形成された式の中間体をＹが上で定義さ
れたものでHalがハロゲンであるハロゲン化物Ｙ
−HalによりＮ−置換させる。好適なハロゲン化
物の例にはエチルヨージド、２−フルオロ−１−
ヨードエタン、アリルブロミドおよび２−ブロミ
エタノールが挙げられる。２−ブロモエタノール
との反応で形成される付加物を例えばチオニルク
ロリドによりヒドロキシル活性化次いでトリエチ
ルアミン、ジアザビシクロウンデセンおよびジア
ザビシクロノナンのような適当な塩基による脱離
によりＹがビニルである式の化合物に変換しう
る。一般に置換はDMF中、炭酸カリウムのよう
な無機塩基によつて室温〜110℃の範囲の温度で
実施される。式中のR5を前に定義されたR3に
置換した場合、この反応は同様に進行し、化合物
（）中のR′が最に加水分解工程を必要とする水
素以外の上で定義されたR1である式の化合物
を合成される。 後の機構Ｂの反応でも使用される式のモノ−
またはジーフルオロアニリンは市販の相当するフ
ルオロベンゼンから従来のニトロ化および還元反
応によつて合成されうる。 機構Ｂでは、R2，R5およびＹが上で定義され
たものである式のアニリンをR′が炭素数１〜
６のアルキルまたはベンジルである式のジアル
キルアルコキシメチレンマロネイトと反応させ
る。反応条件は機構Ａにおける化合物からへ
の変換に関して上述されたものである。 上で形成された式XIの環化はポリリン酸のよう
な酸性溶媒中で約100〜250℃で約0.5〜24時間、
好適なのは100〜150℃で0.5〜２時間、の加熱に
よつて実施する。この操作はアルブレヒト
（Albrecht），R.によつてプログレスインドラツ
グリサーチ（Prog.Drug.Res.），第20巻、35〜49
（1977）に記述されている。生成した式のエス
テルは通常再結晶やクロマトグラフイーによつて
精製される。 式の化合物は従来の方法により式の化合物
から合成されうる。例えば機構Ｂでは、式のア
ニリンをエタノール中約25〜100℃で無水酢酸と
反応させる。形成される式の化合物を水素化ナ
トリウムのような適当な塩基と反応させ、Ｙ基を
含有するハロゲン化物、トシレイトまたはメシレ
イトによりＮ−置換する。形成された式の化合
物中のアセチル基を6N塩酸のような水溶性溶媒
中で還流することにより除去すると式の化合物
が形成される。 式のＮ−置換アニリンは適当なアルデヒドと
ジボラン、パラジウム／炭素と水素、水素化ほう
素ナトリウムまたは水素化シアノほう素ナトリウ
ムのような適当な還元剤による還元的アミノ化に
よつて、または式の前述アニリンの適当な酸無
水物または酸塩化物との反応によるアシル化およ
びアニリンＸのTHF中ジボランによる直接還元
によつても形成されうる。 機構Ｂにおける初期の式のＮ−置換は機構Ａ
における式の化合物の後期のＮ−置換よりはむ
しろ、ポリフルオロアルキルハライドによる置換
が実行可能な経路ではないので、Ｙがポリフルオ
ロアルキルの場合に特に有用である。 R3がアルキルスルフイニルまたはアルキルス
ルホニル置換フエニルである式の化合物はR3
がフエニルメルカプトアルキルである相当する化
合物の従来の酸化により得られる。R3がヒドロ
キシフエニルである化合物はR3がメトキシフエ
ニルである相当する化合物を三臭化ホウ素または
トリメチルシリルヨージドのようなエーテル開裂
剤との反応により形成されうる。 R3がヒドロキシメチルフエニルである化合物
（）はR3がトリアルキルシリロキシメチルフエ
ニル（各アルキルは炭素数１〜４である）である
相当する化合物を上述のエーテル開裂剤との反応
より都合よく合成しうる。R3がニトロフエニル
である化合物（）はR3がフエニルである化合
物（）の通常のニトロ化により合成しうる。こ
のニトロフエニル化合物の還元はR3がアミノフ
エニルである化合物を与える。アルキルハロゲン
化物のような通常のアルキル化剤によるアルキル
化によりこのアミノフエニル化合物はR3がアル
キルアミノフエニルまたはジアルキルアミノフエ
ニルである化合物（）を生成する。同様に、
R3がアルキルアミノアルキルフエニルおよびジ
アルキルアミノフエニルである化合物（）は
R3がアミノアルキルフエニルである相当する化
合物のアルキル化により合成される。 R3がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドフエニル
である化合物（）はR3がアミノフエニルであ
る化合物の蟻酸または蟻酸エチルのような蟻酸誘
導体との反応により形成される。R3がアルカノ
イルアミノである化合物（）はR3がアミノフ
エニルである相当する化合物の酸塩化物または無
水酢酸のような酸無水物というアルカノイル基含
有試薬により合成されうる。 R3がホルムアミジノフエニルである化合物
（）はR3がアミノフエニルである化合物（）
をトルエン中ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールと反応させることにより形成されうる。 アミノスルホニル置換フエニル化合物はR3が
クロロスルホニルフエニルである化合物（）の
アンモニアまたはアミンのようなアミノ基導入試
薬による反応より得られうる。クロロスルホニル
基はR3がフエニルである化合物のクロロスルホ
ン酸との反応により導入される。アミノスルホニ
ルフエニル化合物のアルキル化はR3がアルキル
アミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホ
ニルフエニルである化合物（）を生成する。ま
たこれら後者の化合物はそれぞれR3がクロロス
ルホニルフエニルである化合物（）のモノアル
キルアミンまたはジアルキルアミンとの反応より
得られうる。 R3がホルミルフエニルである化合物（）は
R3がヒドロキシメチルフエニルである相当する
化合物の例えばDMSOとトリエチルアミン中オ
キザリルクロリドによる酸化のような酸化により
合成されうる。 R1が水素である化合物（）はR1がアルキル
またはベンジルである相当するエステルの酸また
は塩基加水分解により、またはR1がベンジルあ
る相当する化合物の水素化分解により得られる。 式の化合物は、特に酸、陽イオン塩または酸
付加塩型の場合に抗菌性を有する。 式の化合物の医薬として適当な陽イオン塩は
従来の方法により合成されうる。例えば、R1が
水素である式の化合物を目的の医薬として適当
な陽イオンの水溶液で処理し、生成した溶液を留
去して（減圧下が好ましい）乾燥させることによ
り塩は合成されうる。この目的に好適な医薬とし
て適当な陽イオン塩としてはカリウム、ナトリウ
ム、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、およびアンモニアやコリンやジエタノールア
ミンのような有機アミン塩が挙げられる。 本発明の化合物は単独でも投与されうるが、一
般には予定の投与経路および標準的製剤実施に関
して選択された製剤用担体との混合物として投与
される。例えば澱粉または乳糖のような賦形剤を
含有する錠剤の形態または単独や賦形剤との混合
物のカプセル、または香料や着色料含有のエリキ
シル剤や懸濁液の形態で経口投与されうる。動物
の場合には餌や飲料水中に10〜1000ppmの濃度
（好適なのは10〜300ppm）に都合よく含有しう
る。非経口的、例えば筋肉内、静脈内や皮下への
注射もできる。非経口投与には、等張液を作るの
に充分な塩やグルコースのような他の溶質を含有
しうる殺菌水溶液の形態で最も使用される。一般
に化合物（）は緩衝剤、防腐剤、等張食塩水の
ような等張液作製用物質または当業者既知の物質
を含有しうる水のような医薬に適当な液体に溶解
される。このように作製された再構成溶液は直接
非経口的注射に使用されうるし、または混合によ
る遅延投与用の静脈内注射溶液のような溶液に添
加されうる。 本発明は抗菌的有効量の式（）の化合物が医
薬として適当な希釈剤または担体と一緒である製
剤組成物をも供給する。 本発明の化合物は細菌性疾患の治療用に経口ま
たは非経口的に人間に投与されうる。また経口的
には、約0.1〜500mg／Kg／day、好適なのは0.5〜
200mg／Kg／day、の投与量で投与され、非経口
的には、一括投与から三分割投与で約50〜500
mg／Kg／dayの投与量で投与されうる。当業者に
知られているように治療を受ける患者の体重や状
態または選択された投与経路により変化は必然的
に生じうる。 本発明の化合物の抗菌活性はE.ステイアーズ
（Steers）らによりアンチビオテイクスアンドケ
モセラピー（Antibiotics and Chemotherapy），
９，307（1959）に記述された標準的生体内細菌試
験法であるステイアーズ複写技法に従つた試験に
より示される。 実施例 １ Ａ ３−ブロモ−２，４−ジフルオロニトロベン
ゼン 10mlの濃HNO3及び10mlのH2SO4の混合物を50
mlの濃硫酸に溶かした30ｇの２，６−ジフルオロ
ブロモベンゼンの攪拌溶液に冷却下滴下した。混
合物の温度が55℃より上らないように滴下速度を
調節した。滴下終了後、反応混合物を室温で２時
間攪拌した。次にこれを氷上に注ぎ入れ、出来た
固形物を過して取り水洗した。これを乾燥し淡
黄色固形物を得た。m.p.50−51.5℃、収率84％
（31.2ｇ）。 元素分析：C6H2BrF2NO2として 計算値：Ｃ，30.28；Ｈ，0.85；Br，33.57；Ｆ，
15.96；Ｎ，5.89％ 実測値：Ｃ，30.34；Ｈ，0.98；Br，33.81；Ｆ，
16.04；Ｎ，5.81％ Ｂ ３−アミノ−２，６−ジフルオロブロモベン
ゼン 31.2ｇの３−ブロモ−２，４−ジフルオロニト
ロベンゼン、150mlの濃HCl及び150ｇの塩化第一
スズ二水和物の混合物をあらかじめ60℃に加熱し
ておいた油浴中に入れる。次に少量のジエチルエ
ーテルを加えて溶液にした。60℃で30分間加熱
後、混合物を冷却し、1500mlの氷水中に注ぎ入れ
た。次に30％水酸化ナトリウム水を用いPH13にし
た。この間外から冷却し、25℃以下に保つた。混
合物をクロロホルムで３回抽出し、合併した有機
抽出液を水洗した。有機層を乾燥し、留去して、
白色固形物を得た。m.p.77−78℃、収率90.5％
（24.7ｇ） Ｃ エチル ７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキシレー
ト 26ｇの３−アミノ−２，６−ジフルオロブロモ
ベンゼン及び27ｇのジエチルエトキシメチレンマ
ロネートの攪拌混合物を150℃で１時間加熱した。
冷却後、100のダウサーム（Dowtherm）“Ａ”
（ジフエニルエーテル及びジベンゾフランの高沸
点不活性溶媒（市販品））を加え、窒素ガス下260
℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却後、
200mlのヘキサンを加えた。出来た沈澱を取し、
ヘキサンで洗浄した。これを乾燥しクリーム状固
形物を得た。 m.p.285℃、収率78％（32.32ｇ）。 Ｄ エチル ７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート 450mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、32
ｇのエチル ７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−
４−ヒドロキシキノリン−３−カルブキシレー
ト、45.1ｇのヨードメタン及び50ｇの無水炭酸カ
ルシウムの混合物を攪拌下90℃で２時間加熱し
た。次に混合物を冷却し、水中に注ぎ入れた。出
来た沈澱を過して取り乾燥した。粗生成物を、
シリカカラムにて、酢酸エチル／ヘキサン（60：
40）で溶出し、で精製し、白色結晶を単離した。
m.p.153−155℃、収率86％（29.84ｇ）。 元素分析：C14H12BrF2NO3として 計算値：Ｃ，46.66；Ｈ，3.33；Ｎ，3.88％ 実測値：Ｃ，46.38；Ｈ，3.37；Ｎ，3.87％ Ｅ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７
−フエニル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート（R1＝エチル、R2
＝Ｆ、R3＝フエニル、Ｙ＝エチル） 60／30、シクロヘキサン／ジエチルエーテル混
液中の2.7Mフエニルリチウム溶液（１ml）を10
mlの乾燥テトラヒドロフランで希釈した。混合物
を窒素ガス下、室温で攪拌し、10mlのテトラヒド
ロフラン中の409mg無水塩化亜鉛溶液を加えた。
20分後、10mlのテトラヒドロフランに溶かした
360mgのエチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ
−１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート及び124mgのパラジウ
ムテトラキス（トリ−フエニルホスフイン）の溶
液を加えた。混合物を40−45℃で18時間加熱し
た。次に混合物を冷却し200mlの水中に注ぎ入れ
た。混合物を20分攪拌後、クロロホルムで３回抽
出し有機抽出液を合併した。水洗し、乾燥して留
去し、粗生成物を得た。シリカカラムを用い、木
品を酢酸エチルで溶出して、純生成物を固形物と
して単離した。（251mg、70％収率） NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.1（dd，
1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.5（ｓ，5H），4.4
（ｍ，4H），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，
3H，6.5Hz） MS：C20H17F2NO3として、計算値：357.1178；
実測値：357.1164 Ｆ ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−フエ
ニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボン酸 （R1＝Ｈ；R2＝Ｆ；R3＝フエニル；Ｙ＝エチ
ル） 10mlの１：４、塩酸／酢酸混液に、エチル６，
８−ジフルオロ−１−エチル−７−フエニル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレート（186mg）を溶かし、混合物を3.5時間
加熱還流した。混合物を冷却し、出来た沈澱を
取した。水洗し、乾燥して固形生成物を得た。 m.p.＞260℃（114mg，66％収率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.75（ｓ，1H），
7.9（dd，1H，Ｊ＝９Hzand2Hz），7.35（ｓ，5H），
4.5（ｍ，2H），1.35（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：C18H13F2NO3として計算値：329.0864，実
測値：329.0860 元素分析：C18H13F2NO3として 計算値：Ｃ，63.34；Ｈ，4.00；Ｎ，4.10％ 実測値：Ｃ，63.08；Ｈ，4.02；Ｎ，4.14％ 実施例 ２ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−
（４−エチルチオフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート
（R1＝エチル；R2＝Ｆ；R3＝４−メチルチオフ
エニル；Ｙ＝エチル） ペンタン中の2Mのｔ−ブチルリチウムの溶液
12.5mlを、35mlの乾燥テトラヒドロフランに溶か
した2.53ｇの４−ブロモ−チオアニソールの攪拌
溶液中に、窒素ガス下、−78℃で滴下した。−78℃
で１時間攪拌後、25mlのテトラヒドロフランに溶
かした1.7ｇの無水塩化亜鉛の溶液を加え、混合
物を更に15分間−78℃で攪拌した。溶液に620mg
のパラジウムテトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）を加え、次に、10mlのテトラヒドロフランに
溶かした1.8ｇのエチル７−ブロモ−６，８−ジ
フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートの溶液をゆつ
くり加えた。滴下後、混合物を−78℃で更に15分
間攪拌した。室温にまで加温し、24時間後、５％
塩化アンモニア水５mlを加えた。次に1M塩酸５
mlを加え、混合物を10分間攪拌した。200mlの水
に注ぎ入れクロロホルム50mlずつで３回抽出し有
機抽出液を合併した。１回水洗し、乾燥して留去
し、粗生成物を黄色固形物として得た。シリカカ
ラムにて、これを、酢酸エチルで溶出して精製し
目的生成物を単離した。（1.7ｇ、収率55％） NMR（CDCl3，60MHz）：8.35（ｓ，1H），8.05
（dd，1H，Ｊ＝９Hzand2Hz），7.35（ｍ，4H），
4.35（2q，4H，Ｊ＝6.5Hz），2.6（ｓ，3H），1.5
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） MS：C21H15NO3Sとして計算値：403.1054；実
測値：403.1031 実施例 ３ Ａ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７
−（４−メチルスルフイニルフエニル）−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（R1＝エチル；R2＝Ｆ，R3＝４−メチルスルフ
イニルフエニル；Ｙ＝エチル） ３mlのジクロロメタンに溶かした101mgの85％
ｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、ジクロロメタン
に溶かした201mgのエチル６，８−ジフルオロ−
１−エチル−７−（４−メチルチオフエニル）−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレートの溶液を室温で滴下した。1.5時間後、
反応混合物を10mlの５％炭酸水素ナトリウムで２
回洗浄し、有機相を乾燥した。これを留去し粗目
的生成物を油状物として得た。シリカゲルカラム
を用い、初め酢酸エチルで溶出し、次に酢酸エチ
ル／メタノールで勾配溶出して、これを精製し
た。生成物は硬ガラス状であつた。（90mg，収率
43％） NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.1（dd，
1H，Ｊ＝９Hzおよび２Hz），7.7（ｍ，4H），4.4
（2q，4H，Ｊ＝６，５Hz），2.8（ｓ，3H），1.5
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） Ｂ ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（４
−メチルスルフイニルフエニル）−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（R1＝Ｈ；R2＝Ｆ；R3＝４−メチルスルフイニ
ルフエニル；Ｙ＝エチル） 実施例1Fの方法により、90mgのエチル６，８
−ジフルオロ−１−エチル−７−（４−メチルス
ルフイニルフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートから表記生成
物を得た。60mg（72％収率）。白色固形物m.p.260
℃ NMR（DMSO d6，250MHz）；9.07（ｓ，1H），
8.1（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.87（ｍ，
4H），4.65（ｍ，2H），2.85（ｓ，3H），1.5（ｔ，
3H，Ｊ＝６Hz） MS：C19H15F2NO4Sとして、計算値：391.0.690 実測値：391.0621 元素分析：C19H15F2NO4Sとして 計算値：Ｃ，58.31；Ｈ，3.83；Ｎ，3.58％ 実測値：Ｃ，57.89；Ｈ，4.15；Ｎ，3.36％ 実施例 ４ Ａ ４−フルオロ−３−フエニルニトロベンゼン ２−フルオロ−５−ニトロアニリン（30ｇ）
を、225mlのベンゼンに溶かした60mlの亜硝酸ア
ミルの還流溶液中に45分間かけて、少しずつ加え
た。更に30分加熱還流後、混合物を冷却し、溶媒
を真空下留去した。残サを熱石油エーテルで何回
か粉砕し抽出物を合併した。これを留去し生成物
を赤色油状物として得た（19.9ｇ，収率49％）。
本物質は、更に生成せずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）；8.0−8.4（ｍ，3H），7.1
−7.6（ｍ，5H） Ｂ ４−フルオロ−３−フエニルアニリン 18.5ｇの４−フルオロ−３−フエニルニトロベ
ンゼン、76.7ｇの塩化第一スズ二水和物及び150
mlの濃塩酸を攪拌下、60℃で２時間加熱した。冷
却後、出来た沈澱を水に溶かし、混合物を炭酸ナ
トリウムで塩基性にした。混合物をクロロホルム
で５回抽出し、有機抽出液を合併した。乾燥し、
留去して生成物を淡茶色油状物として得た（10.9
ｇ、収率68％）、これを更に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：7.15（ｍ，5H），7.1−
6.1（ｍ，3H），3.3（br.s，2H） Ｃ ジエチル４−フルオロ−３−フエニルアニリ
ノメチレンマロネート 10.9ｇの４−フルオロ−３−フエニルアニリン
及び12.54ｇのジエチルエトキシメチレンマロネ
ートの混合物を150℃で15分間加熱した。混合物
を冷却し、石油エーテルで粉砕して固形生成物を
得た（16.73ｇ、80％収率）。これをさらに精製せ
ず用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.3（ｄ，1H，Ｊ＝14
Hz），7.5−6.9（ｍ，8H），4.2（ｍ，4H），1.4
（ｍ，6H） Ｄ エチル６−フルオロ−７−フエニルキノリン
−４−オール３−カルボキシレート 100mlのダウサーム“Ａ”に溶かした16.73ｇの
ジエチル４−フルオロ−３−フエニルアニリノメ
チレンマロネートの溶液を攪拌下2.5時間250℃に
加熱した。混合物を冷却し、出来た沈澱を取し
た。石油エーテルで洗浄し乾燥した。m.p.＞270
℃（12.37ｇ、85％収率）。 NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.3
（ｓ，1H），8.2（ｍ，2H），7.5（ｍ，5H），4.7
（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz）。 Ｅ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−フエ
ニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート（R1＝エチル；R2＝Ｈ；
R3＝フエニル；Ｙ＝エチル） 12.4ｇのエチル６−フルオロ−７−フエニルキ
ノリン−４−オール３−カルボキシレート、11ｇ
の無水炭酸ナトリウム及び18.7ｇのヨウドメタ
ン：100mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物を80℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却
し、酢酸エチル中に注ぎ入れた。混合物を数回水
洗し、有機相を乾燥した。これを留去し固形物を
得た。ジエチルエーテルで良く洗浄し、乾燥して
白色固形物を得た。（9.16ｇ、68％収率） NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.05（ｄ，
1H，Ｊ＝10Hz），7.5（ｍ，6H），4.3（ｑ，2H，
Ｊ＝6.5Hz），4.25（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.55
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.35（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） Ｆ １−エチル−６−フルオロ−７−フエニル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3＝フエニル；Ｙ＝エ
チル） 0.44ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−フエニル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート、10mlの1M水酸化ナト
リウム水の混合物を90℃で１時間攪拌した。混合
物を冷却し、20mlの水に注ぎ入れる。1M塩酸で
Hz７に調節し、出来た沈澱を取した。これを水
洗し、エーテルで洗浄した後乾燥し、白色固形物
を得た。m.p.253−256℃（0.26ｇ，65％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.4
（ｓ，1H），8.3（ｍ，2H），7.6（ｍ，5H），4.9
（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz）。 元素分析：C18H14FNO3・1.5H2Oとして； 計算値：Ｃ，63.90；Ｈ，5.02；N.4.14％ 実測値：Ｃ，63.52；Ｈ，4.66；Ｎ，3.92％ 実施例 ５ Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート（R1＝エ
チル；R2＝Ｈ；R3＝４−ニトロフエニル；Ｙ
＝エチル） エチル１−エチル−６−フルオロ−７−フエニ
ル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カ
ルボキシレート（４ｇ）を12mlの濃硫酸及び12ml
の濃硝酸の混液に０℃で攪拌下少しずつ加えた。
０℃で１時間後、混合物を氷上に注ぎ入れた。出
来た沈澱を取し、固形物を酢酸エチルで洗浄し
た。次に熱酢酸エチルで両結晶し固形物を得た。
m.p.210−212℃（2.88ｇ，68％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，25MHz）：9.5
（ｓ，1H），8.5（ｍ，4H），8.0（ｍ，2H），5.05
（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），4.75（ｑ，2H，Ｊ＝6.5
Hz），1.85（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，
Ｊ＝6.5Hz） MS：384（親イオンピーク）、312（基準ピーク） Ｂ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボン酸（R1＝Ｈ；R2，R3及び
Ｙは実施例5Aと同じ） 0.65ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート及び15mlの
1M水酸化ナトリウム水の混合物を攪拌下、30分
90℃に加熱した。混合物を冷却し次に40mlの水中
に注ぎ入れた。混合物のPHを1M塩酸で７にし、
出来た沈澱を取した。固形物を水洗し、エーテ
ル及び酢酸エチルで順に洗浄した。次に熱Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドで再結晶し白色固形物を
得た。m.p.＞270℃（0.29ｇ，48％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.5
（ｓ，1H），8.5−7.7（ｍ，6H），5.1（ｑ，2H），
1.85（ｔ，3H） 実施例 ６ Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−アミノフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート（R1＝Ｙ
＝エチル；R2＝Ｈ；R3＝４−アミノフエニル） 1.7ｇのエチル６−フルオロ−７−（４−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート、12.75ｇの塩化第一ス
ズ二水和物及び13mlの濃塩酸の混合物を０℃で15
分攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。混合物を
冷却し、出来た沈澱を取した。これを水に溶か
した溶液を固形炭酸水素ナトリウムでHz９にし
た。酢酸エチルで数回、次にクロロホルムで数回
抽出した。合併した抽出液を水洗し乾燥して留去
し白色固形物を得た。m.p.248−250℃（1.25ｇ，
78％収率）。 NMR（DMSO−d6，250MHz）；8.7（ｓ，1H），
7.9（ｄ，1H，Ｊ＝11.5Hz），7.75（ｄ，1H，Ｊ
＝６Hz），7.4（dd，2H，Ｊ＝９Hz），6.7（ｄ，
2H，Ｊ＝９Hz），4.5（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
4.25（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ
＝6.5Hz），1.3（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） Ｂ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミ
ノフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3＝４
−アミノフエニル；Ｙ：エチル） 0.8ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−アミノフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート及び16mlの
2M塩酸の混合物を６時間加熱還流した。混合物
を冷却して出来た沈澱を水洗し乾燥して、生成物
を黄色固形物として得た。m.p.270−272℃（0.59
ｇ，78％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，250MHz）：9.55
（ｓ，1H），8.6（ｄ，1H，Ｊ＝8.5Hz），8.45
（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.0（ｄ，2H，Ｊ＝9.5
Hz），7.85（ｄ，2H，Ｊ＝9.5Hz），5.1（ｍ，
2H），1.9（ｔ，3H） MS：326（親イオンピーク），282（基準ピーク） 元素分析：C18H15FN2O2として 計算値：Ｃ，58.22；Ｈ，5.39；Ｎ，7.54％ 実測値：Ｃ，58.25；Ｈ，4.73；Ｎ，7.44％ 実施例 ７ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ホルム
アミドフエニル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3
＝４−ホルムアミドフエニル；Ｙ＝エチル） １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミノ
フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸（100mg）を１mlの蟻酸と混合
し５時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を
真空下留去した。出来た固形物を水及びジエチル
エーテルで乾燥し、生成物を淡黄色固形物として
得た。m.p.＞270℃（86mg，79％収率） NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.4（ｓ，1H），8.5（ｓ，0.5H），8.4
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.3（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz），8.2（ｓ，0.5H），7.9（ｄ，2H，Ｊ＝８
Hz），7.8（ｄ，2H，８Hz），5.0（ｑ，2H，Ｊ＝
6.5Hz），1.75（ｔ，3H，6.5Hz） 元素分析：C19H15FN2O4・1.5H2Oとして 計算値：Ｃ，59.84；Ｈ，4.72；Ｎ，7.35％ 実測値：Ｃ，60.24；Ｈ，4.31；Ｎ，7.08％ 実施例 ８ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アセト
アミドフエニル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3
＝４−アセトアミドフエニル；Ｙ＝エチル） １mlの酢酸、0.5mlの無水酢酸の混合液中に１
−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミノフエ
ニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボン酸（50mg）を加え室温で1.5時間室温
で攪拌した。出来た沈澱を取し、水及びエーテ
ルで洗浄して、生成物をm.p.＞250℃の白色固形
物として得た（35mg、62％収率） NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，250MHz）：9.5
（ｓ，1H），8.55（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.4（ｄ，
1H，６Hz），7.85（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），7.75
（ｄ，2H，６Hz），5.05（ｍ，2H），2.55（ｓ，
3H），1.85（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） 実施例 ９ １−エチル−６−フルオロ−７−（Ｎ−（N′，
N′−ジメチルホルムアミジノ−フエニル）−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボン酸（R1＝R2＝Ｈ；R3＝Ｎ−（N′，N′−ジ
メチルホルムアミジノフエニル）；Ｙ＝エチル） トルエン中の、１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−アミノフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸（100mg）及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
（74mg）の混合物を３時間加熱還流した。更に38
mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル−ア
セタールを加え２時間加熱還流した。混合物を冷
却し真空下溶媒留去して出来た固形物をエーテル
洗浄して乾燥した。生成物を淡黄色固形物として
得た。m.p.215〜218℃（70mg，57％収率）。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.2（ｓ，1H），8.5（ｓ，1H），8.3
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），8.15（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz），7.85（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），7.6（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.8（ｍ，2H），3.45（ｄ，6H，Ｊ＝
18Hz），1.65（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：381（66％） 元素分析：C21H20FN3O3として 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，5.51；Ｎ，10.52％ 実測値：Ｃ，62.94；Ｈ，５，25；Ｎ，9.94％ 実施例 10 Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−クロロスルホニルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート ジクロロメタン（20ml）に溶かしたエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−フエニル−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト（2.5ｇ）の溶液にクロロスルホン酸（10ml）
を15分以上かけて、攪拌下０℃にて加えた。混合
物を０℃で更に15分攪拌し、室温で1.5時間攪拌
した。混合物を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで２
回抽出した。合併した有機抽出物を乾燥し、留去
して生成物を油状固形物として得た。（1.4ｇ、42
％収率）。これを更に精製せずすぐに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.6（ｓ，1H），8.4−7.4
（ｍ，6H），4.4（2q，4H，Ｊ＝6.5Hz），1.6（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） Ｂ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（ア
ミノスルホニルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート
（R1＝エチル；R2＝Ｈ；R3＝４−アミノスルホ
ニルフエニル；Ｙ＝エチル） ８mlのジクロロメタンに溶かしたエチル１−エ
チル−６−フルオロ−７−（４−クロロスルホニ
ルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート（0.7ｇ）の溶液に、
アンモニア飽和エタノール溶液（１ml）を攪拌下
−50℃で加えた。混合物をゆつくり室温にまで加
温する。２時間後、混合物を水中に注ぎ入れ、出
来た沈澱を取し、水、酢酸エチル、エーテルで
それぞれ洗浄した。これを乾燥し、生成物を白色
固形物として得た。（0.4ｇ，60％収率） NMR（DMSO−d6，60MHz）：8.7（ｓ，1H），
8.2−7.4（ｍ，6H），4.5（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
4.3（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） Ｃ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−アミ
ノスルホニルフエニル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボキシル酸（R1＝
Ｈ；R2，R3及びＹは実施例10Bと同じ） 0.4ｇのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（４−アミノスルホニルフエニル）−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト、５mlのエタノール、５mlの1M水酸化ナトリ
ウム水の混合物を90℃で30分加熱した。混合物を
冷却し、真空下濃縮した。1M塩酸を用いてPH７
にした。出来た沈澱を取し洗浄した。これを乾
燥し、生成物を白色固形物として得た。m.p.＞
270℃（0.3ｇ，78％収率） NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.45（ｓ，1H），8.5（ｄ，1H，Ｊ＝
９Hz），8.4（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.2（ｄ，2H，
Ｊ＝6.5Hz），7.95（ｄ，2H，Ｊ＝6.5Hz），5.0
（ｑ，2H），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） 元素分析：C18H15FN2O5S・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，54.10；Ｈ，4.01；Ｎ，7.01％ 実測値：Ｃ，53.59；Ｈ，4.00；Ｎ，6.71％ 実施例 11 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−７（３−メトキ
シフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、935mgの１−ブロモ−
３−メトキシベンゼン、５mlの2Mt−ブチルリチ
ウム溶液、818mgの無水塩化亜鉛、720mgのエチル
７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレート及び248mgのテトラキス−（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムを用い、471mg（60％
収率）の生成物を得た。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.4（ｓ，1H），8.1（dd，
1H，Ｊ＝９及び２Hz），7.6−6.9（ｍ，4H），
4.4（2q，4H，Ｊ＝6.5Hz），３，８（ｓ，3H），
1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz） MS：計算値：C21H19F2NO4として：387.1285 実測値：387.1267 Ｂ ６，８−ジフルオロ−７−（３−メトキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例1Fの方法に従い、471mgのエチル６，８
−ジフルオロ−７−（３−メトキシフエニル）−１
−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレートを用いて327mg（76％）の
生成物を白色固形物として得た。 m.p.＞260℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.5（ｔ，
1H），7.15（ｍ，2H），4.65（ｍ，2H），3.85（ｓ，
3H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：C19H15F2NO4として、 計算値：359.0963 実測値：359.0979 元素分析：C19H15F2NO4として 計算値：Ｃ，63.50；Ｈ，4.17；Ｎ，3.89％ 実測値：Ｃ，63.28；Ｈ，4.14；Ｎ，3.85％ 実施例 12 ６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 50mlのジクロロメタンに溶かした292mgの６，
８−ジフルオロ−７−（３−メトキシフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸の溶液を−78℃で攪拌し、8.1
mlの1M三臭化ホウ素−ジクロロメタンを滴下し
た。反応混合物をゆつくり室温にまで加温し、１
晩攪拌した。混合物を５℃に冷却し飽和炭酸水素
ナトリウム水を用いて反応を中止した。混合物を
過し、過残サを熱テトラヒドロフランで抽出
した。有機抽出物を留去し、固形残サを得、これ
を2M塩酸で処理した。出来た固形物を取し水
洗後、乾燥して目的生成物を白色固形物として得
た。m.p.＞260℃（217mg、77％収率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.8（ｓ，1H），
9.05（ｓ，1H），8.05（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２
Hz），7.35（ｔ，1H），6.85（ｍ，2H），4.65（ｍ，
2H），3.85（ｓ，3H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６
Hz） MS：C18H13F2NO4として、 計算値：345.0913 実測値：345.0856 元素分析：C18H13F2NO4として 計算値：Ｃ，61.01；Ｈ，3.95；Ｎ，3.95％ 実測値：Ｃ，61.27；Ｈ，3.95；Ｎ，3.90％ 実施例 13 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒド
ロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、4.67ｇの１−ブロモ−
４−メトキシベンゼン、25ml2Mt−ブチルリチウ
ム溶液、3.75ｇ無水塩化亜鉛、7.2ｇのエチル７
−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレート及び1.5ｇのテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムを用い7.7ｇの粗生成
物を淡黄色固形物として得た。m.p.171−172℃ NMR（CDCl3，60MHz）：8.3（ｓ，1H），8.0（dd，
1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.6−6.9（ｍ，4H），
4.4（2q，4H，Ｊ＝６Hz），3.8（ｓ，3H），1.5
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz） MS：C21H19F2NO4として 計算値：387.1279 実測値：387.1277 Ｂ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 7.7ｇの粗エチル６，８−ジフルオロ−７−（４
−メトキシフエニル）−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト、50mlのテトラヒドロフラン、100mlの1M塩酸
の混合物を１晩加熱還流した。反応混合物を冷却
し、出来た沈澱を取して、目的生成物を白色固
形物として得た（5.38ｇ、75％収率）。 m.p.250−252℃ NMR（トリフルオロ酢酸−ｄ，60MHz）：9.2
（ｓ，1H），8.1（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），
7.4（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），7.0（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），4.8（ｍ，2H），3.9（ｓ，3H），1.6（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C18H15F2NO4として 計算値：359.0973，実測値：359.0986 元素分析：C18H15F2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，61.96；Ｈ，4.35；Ｎ，3.80％ 実測値：Ｃ，61.78；Ｈ，4.40；Ｎ，3.60％ 実施例 14 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−エチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 40mlのジクロロメタンに溶かした312mgの６，
８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸の溶液を−78℃で攪拌し、ジク
ロロメタン中の1M三臭化ホウ素8.69mlを滴下し
た。次に反応混合物をゆつくり室温にまで加温
し、１晩攪拌した。反応混合物を５℃に冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて反応を中止し
た。混合物をジクロロメタンで抽出し、次にテト
ラヒドロフラン及び酢酸エチルの混液で数回抽出
した。後者の抽出液を留去し、出来た固体を1M
塩酸中30分間攪拌した。生成物を取し、水洗し
て乾燥した。目的生成物を白色固形物として得
た。（264mg，88％収率）。m.p.＞270℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.0（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.4（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），6.95（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.65（ｍ，
2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz） MS：C18H13F2NO4として 計算値：345.0813，実測値：345.0813 元素分析：C18H13F2NO4として 計算値：Ｃ，59.50；Ｈ，4.13；Ｎ，3.85％ 実測値：Ｃ，59.59；Ｈ，4.07；Ｎ，3.74％ 実施例 15 Ａ ４−ブロモベンジルジメチル−ｔ−ブチルシ
リルエーテル 18.7ｇの４−ブロモベンジルアルコール、イミ
ダゾール（13.6ｇ）、ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルクロリド（15ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（100ml）の溶液を室温で２時間攪拌した。
反応混合物を水中に注ぎ入れ、３回エーテルで抽
出した。合併した有機抽出液を水洗し食塩水で洗
浄後乾燥した。溶媒留去し無色油状物として生成
物を得た。これを更に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，250MHz）：7.55（ｄ，2H，Ｊ＝９
Hz），7.25（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.7（ｓ，2H），
0.9（ｓ，9H），0.0（ｓ，6H） 元素分析：C13H21BrOSiとして 計算値：Ｃ，51.83；Ｈ，6.97％ 実測値：Ｃ，51.48；Ｈ，6.93％ Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）
−フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、7.53ｇの４−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル、25
mlの2Mt−ブチルリチウム溶液、3.75ｇの無水塩
化亜鉛、7.2ｇのエチル７−ブロモ−６，８−ジ
フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート及び1.5ｇの
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムを用いて5.1ｇ（51％収率）の表記化合物を泡
状物質として得た。m.p.143−144℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.95（dd，1H，Ｊ＝９及び２Hz）、7.5（ｑ，
4H），4.85（ｓ，2H），4.5（br ｍ，2H），4.25
（ｑ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），1.4（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），0.95（ｓ，9H），0.15（ｓ，
6H） 元素分析：C27H33F2NO4Siとして 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，6.58；Ｎ，2.79％ 実測値：Ｃ，64.75；Ｈ，6.72；Ｎ，2.78％ Ｃ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ート 5.1ｇのエチル１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（４−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリロキ
シメチル）−フエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレート及び、テトラ
ヒドロフラン中の1Mテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオライド10.2mlの混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れエーテ
ルで３回、次にクロロホルムで１回抽出した。合
併した抽出液を乾燥し留去して生成物を黄色固形
物として得た。m.p.230−232℃（3.8ｇ，96％収
率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.9（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び10Hz），7.5（ｓ，
4H），4.6（ｄ，2H），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，
2H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
1.35（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H19F2NO4として、 計算値：387.1279；実測値：387.1275 Ｄ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、1.5ｇのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロ
キシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートを用い、600
mg（43％収率）の生成物を白色固形物として得
た。m.p.269℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.55（ｓ，
4H），5.35（ｔ，1H，Ｊ＝４Hz），4.65（ｍ，
2H），4.6（ｄ，2H，Ｊ＝４Hz），1.45（ｔ，3H，
Ｊ＝６Hz） MS：C19H15F2NO4として、 計算値：359.0965；実測値359.0972 元素分析：C19H15F2NO4として 計算値：Ｃ，63.51；Ｈ，4.18；Ｎ，3.90％ 実測値：Ｃ，63.15；Ｈ，4.21；Ｎ，3.66％ 実施例 16 Ａ ３−ブロモベンジルジメチル−ｒ−ブチルシ
リルエーテル 5.0ｇの３−ブロモベンジルアルコール、イミ
ダゾール（3.64ｇ）、ジメチル−ｔ−ブチルクロ
ロシラン（4.02ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（25ml）を室温で２時間攪拌した。反応混
合物を水中に注ぎ入れエーテルで３回抽出した。
合併した有機抽出液を水洗し、食塩水で洗浄後乾
燥した。留去し、生成物を無色油状物として得た
（6.83ｇ，85％収率）。これを更に精製せず用い
た。 Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシメチ
ル）−フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、6.82ｇの３−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル25ml
の2Mt−ブチルリチウム溶液、3.4ｇの無水塩化
亜鉛、5.9ｇのエチル７−ブロモ−６，８−ジフ
ルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボキシレート及び1.5ｇのテ
トラキス−（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムを用い7.0ｇ（87％収率）の生成物を得た。m.
p.107−109℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.92（dd，1H，Ｊ＝９及び２Hz），7.49（ｍ，
4H），4.82（ｓ，2H），4.47（ｍ，2H），4.26（ｑ，
2H），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），1.3（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz），0.94（ｓ，9H），0.1（ｓ，6H） 元素分析：C27H33F2NO4Siとして 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，6.58；Ｎ，2.79％ 実測値：Ｃ，64.51；Ｈ，6.59；Ｎ，2.75％ Ｃ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ート 実施例15Cの方法に従い、7.0ｇのエチル１−エ
チル−６，８−ジフルオロ−７−（３−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリロキシメチル）フエニル）−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レート及びテトラヒドロフラン中0.1Mのテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド14mlを用い
て、4.2ｇ（78％収率）の生成物を黄色固形物と
して得た。m.p.162−166℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.95（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.5（ｍ，
4H），5.3（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz），4.6（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，2H，Ｊ＝
6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.3（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H19F2NO4として、 計算値：387.1279.実測値：387.1280 Ｄ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、387mgのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロ
キシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキノー
ル−４−オン３−カルボキシレートを用いて、
330mg（92％）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.230−231℃ NMR（DMSO−ｄ，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝９Hz及び２Hz），7.5（ｍ，
4H），4.65（ｍ，2H），4.6（ｓ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝６Hz） 元素分析：C19H15F2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，61.95；Ｈ，4.35；Ｎ，3.80％ 実測値：Ｃ，61.89；Ｈ，4.50；Ｎ，3.48％ 実施例 17 Ａ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−アジドメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 20mlのジクロロメタンに溶かした585mgのメタ
ンスルホニルクロリドの溶液を100mlのジクロロ
メタンに溶かした15mlのトリエチルアミン及び
1.8ｇのエチル１−エチル−６，８−ジフルオロ
−７−（４−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ートの溶液に、０℃で滴下した。滴下後、反応混
合物を120mlの水で抽出し、有機相を乾燥した。
留去しメシレート生成物を得た。これを更に精製
せずに用いた。 このメシレートを605mgのナトリウムアジドを
含んだアセトン溶液に溶かし、室温で１晩攪拌し
た。反応混合物を水とジクロロメタンに分配さ
せ、水相を２回抽出した。合併した有機抽出液を
水及び食塩水で洗浄し、乾燥した。留去して粗生
成物を得、シリカゲルカラムにて溶出精製し固形
物を得た。mRp.149.5−150℃（850mg，44％収
率）。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.95（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.6（ABq，
4H），4.6（ｓ，2H），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，
3H），Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
1.35（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H18F2N4O3として 計算値：412.1343，実測値：412.1344 元素分析：C21H18F2N4O3として 計算値：Ｃ，61.16；Ｈ，4.37；Ｎ，13.59％ 実測値：Ｃ，61.65；Ｈ，4.55；Ｎ，13.13％ Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 1.3ｇの５％パラジウム−炭素を含む50mlのメ
タノール及び100mlのクロロホルム混液に溶かし
た2.6ｇのエチル７−（４−アジドメチルフエニ
ル）−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレ
ートの溶液を12p.s.iにて２時間水素添加した。反
応混合物を過し、液を留去した。残サを少量
のクロロホルムで粉砕し、乾燥して2.2ｇの生成
物を固形物として得た（92％）。 m.p.262−263℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.72（ｓ，1H），
8.5（br ｓ，2H），7.95（dd，1H，Ｊ＝２及び９
Hz），7.65（ｑ，4H），4.49（br ｍ，2H），4.3
（ｑ，2H），4.13（ｓ，2H），1.42（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz），1.3（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） MS：C21H20F2N2O3として 計算値：386.1437 実測値：386.1448 Ｃ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４
−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボン酸塩酸塩 実施例13Bの方法に従い、450mgのエチル７−
（４−アミノメチルフエニル）−１−エチル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートを用いて135mg
（79.3％収率）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.＞280℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.7（ABqt，
4H），4.65（ｍ，2H），4.15（ｓ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C19H16F2N2O3として、 計算値：358.1129，実測値：358.1169 元素分析：C19H16F2N2O3・HCl・2H2Oとして 計算値：Ｃ，53.02；Ｈ，4.88；Ｎ，6.51％ 実測値：Ｃ，53.66；Ｈ，4.35；Ｎ，6.60％ 実施例 18 Ａ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アジドメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例17Aの方法に従い、25mlのジクロロメタ
ンに溶かした1.3ｇのメタンスルホニルクロリド
の溶液を100mlのジクロロメタンに溶かした25ml
のトリエチルアミン及び4.0ｇのエチル１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシ
メチルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボキシレートの溶液中に０℃で
加え、次に150mlのアセトンに溶かした5.36ｇの
ナトリウムアジド溶液を加えて反応せしめ、2.28
ｇ（54％収率）の生成物を固形物として得た。
m.p.119℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.7（ｓ，1H），
7.9（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.55（ｍ，
4H），4.6（ｓ，2H），4.5（ｍ，2H），4.25（ｑ，
2H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），
1.3（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C21H18F2N4O3として、 計算値：412.1343，実測値：412.1363 元素分析：C21H18F2N4O3として 計算値：Ｃ，61.16；Ｈ，4.37；Ｎ，13.59％ 実測値：Ｃ，61.27；Ｈ，4.58；Ｎ，12.77％ Ｂ エチル１−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例17Bの方法に従い、250mgのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ジドメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートを用いて、200mg
（85％収率）の生成物を淡茶色固形物として得た。
m.p.260−262℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.72（ｓ，1H），
8.4（brs，2H），7.97（brd，1H，Ｊ＝９Hz），
7.65（ｍ，4H），4.49（brm，2H），4.27（ｑ，
2H），4.12（ｓ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz），1.32（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） MS：386（親イオンピーク），314（基準ピーク） Ｃ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３
−アミノメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボン酸塩酸塩 実施例13Bの方法に従い、450mgのエチル１−
エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノ
メチルフエニル−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートを用いて135mg
（79.3％収率）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.＞280℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（dd，1H，Ｊ＝２Hz及び９Hz），7.65（ｍ，
4H），4.65（ｍ，2H），4.1（ｓ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz） MS：C19H16F2N2O3として、 計算値：358.1129，実測値：358.1172 元素分析：C19H16F2N2O3・HCl・1.5H2Oとし
て、 計算値：Ｃ，56.57；Ｈ，4.46；Ｎ，6.95％ 実測値：Ｃ，56.80；Ｈ，4.47；Ｎ，6.99％ 実施例 19 ３−（２−フルオロフエニル）−トルエン エーテル中の1.46Mトルイルマグネシウムブロ
ミド溶液（45ml）を70mlの乾燥ジエチルエーテル
中の10ｇ、２−ブロモフルオロベンゼン及び250
mgのビス（ジフエニルホスフイノエタン）−ニツ
ケルジクロリドの混合物中に加え、18時間加熱還
流した。混合物を室温にまで冷却し、10％塩化ア
ンモニウム水で反応を中止し、次に1M塩酸を加
え、エーテル及び水に分配した。水相をエーテル
で１回抽出し、有機抽出液を合併した。これを乾
燥し留去して粗生成物を得、シリカゲルカラムに
て、ヘキサンで溶出して精製し無色油状物の生成
物を得た。（7.0ｇ，66％収率）これを更に精製せ
ずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：7.4−6.9（ｍ，8H），2.4
（ｓ，3H）。 Ｂ ３−（２−フルオロフエニル）−安息香酸 500mlのｔ−ブタノール中、7.0ｇの３−（２−
フルオロフエニル）−トルエン、29.5ｇの過マン
ガン酸カリウム及び水100mlの混合物を90℃で18
時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、
十分量の亜硫酸水素ナトリウムを加えて、残余の
過マンガン酸カリウム及び二酸化マンガンを溶か
した。塩酸でPH１にして出来た沈澱を取した。
これを酢酸エチルに溶かし、乾燥して留去して生
成物を白色固形物として得た。ヘキサンで再結晶
後m.p.147−148℃（5.7ｇ，70％収率） NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.2−7.3（ｍ，
8H） MS：C13H9F20として、 計算値：216.0585，実測値：216.0585 Ｃ ３−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
安息香酸 ５mlの濃硫酸に溶かした420mgの硝酸カリウム
の溶液を、25mlの濃硫酸に溶かした１ｇの３−
（２−フルオロフエニル）−安息香酸の溶液に０℃
で攪拌下滴下した。混合物を０℃で20分攪拌し、
氷水中に注ぎ入れた。出来た沈澱を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を合併した。これを乾燥し留去し
て生成物を白色固形物として得た。酢酸エチルで
再結晶後m.p.272−274℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.4（ｍ，2H），
8.16（dd，1H，Ｊ＝２Hz），8.05（マルチプレツ
ト，1H），7.9（マルチプレツト，1H），7.66
（ｍ，2H），3.4（brs，1H） MS：C13H8NFO4として、 計算値：261.0438，実測値：261.0416 元素分析：C13H8NFO4・1/4H2Oとして 計算値：Ｃ，58.75；Ｈ，3.20；Ｎ−5.27％ 実測値：Ｃ，58.84；Ｈ，3.19％Ｎ，5.12％ Ｄ ３−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
ベンジルアルコール テトラヒドロフランに溶かした1Mのジボラン
溶液（200ml）を500mlのテトラヒドロフランに溶
かした３−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）
−安息香酸（6.6ｇ）の溶液中に攪拌下加えた。
反応混合物を室温で12時間攪拌した後水で反応を
中止した。酢酸エチルで抽出し有機相を乾燥後留
去して黄色固形物を得た。シリカゲルカラムを用
い40％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し目
的の純生成物を黄色固形物として得た。（4.04ｇ，
65％収率）。m.p.113−114℃ NMR（CDCl3，250MHz）：8.42（４重線のマルチ
プレツト，1H），8.25（８重線のマルチプレツ
ト，1H），7.55（ｍ，4H），7.3（４重線のマルチ
プレツト，1H），4.8（ｄ，2H，Ｊ＝4.5Hz），
0.9（ｔ，1H） MS：C13H10FNO3として、 計算値：247.0645，実測値：247，0647 元素分析：C13H10FNO3として 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，4.05；Ｎ，5.67 実測値：Ｃ，63.42；Ｈ，4.11；Ｎ，5.53 Ｅ ３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チルフエニル）−４−フルオロニトロベンゼン 4.04ｇの３−（２−フルオロ−５−ニトロフエ
ニル）−ベンジルアルコール、2.23ｇのイミダゾ
ール、2.46ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド、100mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混
合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を水とエ
ーテルに分配し有機相を合併した。３回水洗し、
乾燥後留去して、生成物を黄色油状物として得た
（5.9ｇ，99％収率）。シリカゲルカラムを用いて
精製し、黄色固形物を得た。 m.p.44−45℃ NMR（CDCl3，250MHz）：8.4（dd，1H），3.34（８
重線のマルチプレツト，1H），7.5（ｍ，4H），
7.3（ｍ，1H），4.83（ｓ，2H），0.95（ｓ，9H），
0.15（ｓ，6H） 元素分析：C18H21FNO3Siとして 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，6.65；Ｎ，3.88％ 実測値：Ｃ，62.99；Ｈ，6.62；Ｎ，3.82％ Ｆ ３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チルフエニル）−４−フルオロアニリン 200mlの50％酢酸エチル／ヘキサンに溶かした
5.92ｇの３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シメチルフエニル）−４−フルオロニトロベンゼ
ンの溶液を５ｇの５％パラジウム−炭素を用い、
50p.s.i.で15分間水素添加した。反応混合物を
過し、留去して粗生成物を得た。（5.43ｇ，100％
収率）。これを更に精製せず直接用いた。精製に
より本化合物は、以下のデータを有した。 NMR（CDCl3，250MHz）：7.45（ｍ，4H），6.98
（dd，1H），6.75（dd，1H），6.62（８重線マル
チプレツト，1H），4.8（ｓ，2H），3.6（brs，
2H），0.95（ｓ，9H），0.01（ｓ，6H） MS：C19H29FNOSiとして、 計算値：331.1768，実測値：331.1776 元素分析：C19H29FNOSiとして 計算値：Ｃ，68.88；Ｈ，7.86；Ｎ，4.23％ 実測値：Ｃ，69.15；Ｈ，8.18；Ｎ，4.14％ Ｇ ジエチル（３−（３−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシメチルフエニル）−４−フルオロニト
ロアニリノ）メチレンマロネート 5.4ｇの３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シメチルフエニル）−４−フルオロアニリン及び
3.9mlのジエチルエトキシメチレンマロネートの
混合物を150℃で15分間加熱した。混合物を冷却
し、出来た油状物をシカゲルカラムにて、25％酢
酸エチル／ヘキセンで溶出して精製し透明淡緑色
油状物を得た。（90％収率）。 NMR（CDCl3，250MHz）：11.1（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz），8.5（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.45（ｍ，5H），
7.2（ｍ，2H），4.82（ｓ，2H），4.3（ｍ，4H），
1.35（ｍ，6H），0.95（ｓ，9H），0.15（ｓ，6H） MS：C27H36FNO5Siとして、 計算値：501.2346，実測値：501.2344 元素分析：C27H36FNO5Siとして 計算値：Ｃ，64.67；Ｈ，7.19；Ｎ，2.79％ 実測値：Ｃ，64.47；Ｈ，7.06；Ｎ，2.97％ Ｈ エチル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシメチルフエニル）−６−フルオロ−４−ヒ
ドロキシキノリン３−カルボキシレート 18mlのダウサーム（Dowtherm）Ａ中、ジエチ
ル（３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメ
チルフエニル）−４−フルオロニトロアニリノ）
メチレンマロネート（2.4ｇ）の混合物を260℃で
2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサ
ンで粉砕し、生成物を白色固形物として得た。
（1.13ｇ，52％収率）。m.p.310−312℃（分解） NMR（１％ DMSO−d6／TFA−ｄ，250M
Hz）：9.4（ａ，1H），8.38（ｍ，2H），7.83（ｍ，
2H），7.65（ｍ，2H），5.55（ｓ，2H），5.0（ｓ，
1H），4.68（ｑ，2H），1.55（ｔ，3H），1.01（ｓ，
9H），0.4（ｓ，6H） Ｉ エチル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシメチルフエニル）−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート 50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、1.13
ｇのエチル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシメチルフエニル）−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリン３−カルボキシレート、３mlのヨ
ウドエタン、1.5ｇの炭酸カリウムの混合物を室
温で24時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチ
ルに分配し、酢酸エチル相を４回水洗した。乾燥
し、留去して粗生成物を得得、これをシリカゲル
カラムにて、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精
製し、純生成物を淡黄色油状物として得た。
（1.02ｇ，85％収率） NMR（CDCl3，250MHz）：8.55（ｓ，1H），8.3
（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），7.5（ｍ，5H），4.85（ｓ，
2H），4.45（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），4.3（ｑ，3H，
Ｊ＝6.5Hz），1.6（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.45
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.0（ｓ，9H），0.0（ｓ，
6H） Ｊ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（３
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート テトラヒドロフラン中の1Mテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオリド溶液（2.11ml）を、20
mlのテトラヒドロフランに溶かした1.02ｇのエチ
ル７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチ
ルフエニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レートの溶液に加えた。15分後、溶液を酢酸エチ
ルと水に分配し、有機抽出液を乾燥した。留去し
て生成物を白色固形物として得た（755mg，97％
収率）。 Ｋ １−エチル−６−フルオロ−７−（３−ヒド
ロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 755mgのエチル１−エチル−６−フルオロ−７
−（３−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト、50mlの1M水酸化ナトリウム水、５mlのテト
ラヒドロフランの混合物を90℃で30分加熱した。
溶液を冷却し、6M塩酸でPH１にした。出来た沈
澱を取し、水洗後乾燥した。生成物を白色固形
物として得た。m.p.203−204℃（587mg，84％収
率）。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（ｍ，2H），7.5（ｍ，4H），4.7（ｑ，2H），
4.6（ｄ，2H，Ｊ＝７Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz） MS：C19H16FNO4として、 計算値：341.1064，実測値：341.1060 元素分析：C19H16FNO4・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，65.99；Ｈ，4.78；Ｎ，4.05％ 実測値：Ｃ，66.09；Ｈ，5.16；Ｎ，3.91％ 実施例 20 Ａ ４−（２−フルオロフエニル）−トルエン 実施例19Aの方法に従い、10ｇの２−ブロモフ
ルオロベンゼン、250mgのビス（ジフエニルホス
フイニルエタン）ニツケルジクロリド及び89mlの
0.73M4−トルイルマグネシウムブロミドを用い
て6.0ｇ（57％収率）の生成物を得た。本品は更
に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，60MHz）：7.5−6.9（ｍ，8H），2.3
（ｓ，3H） Ｂ ４−（２−フルオロフエニル）−安息香酸 実施例19Bの方法に従い、1.0ｇの４−（２−フ
ルオロフエニル）−トルエンを用いて、1.17ｇ
（100％収率）の生成物を白色固形物として得た。
m.p.226−227℃ NMR（DMSO−d6，ＮHz）：8.1（ｄ，2H），7.8
−7.3（ｍ，6H） Ｃ ４−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）
安息香酸 実施例19Cの方法に従い1.0ｇの４−（２−フル
オロフエニル）−安息香酸を用いて1.2ｇ（100％
収率）の生成物を白色固形物として得た。m.p.＞
280℃ NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.5−7.6（ｍ，
7H） MS：C13H8NFO4として、 計算値：261.0438，実測値：261.0457 Ｄ ４−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−
ベンジルアルコール 実施例19Dの方法に従い、1.2ｇの４−（２−フ
ルオロ−５−ニトロフエニル）安息香酸を用い
て、700mg（61％収率）の生成物を淡黄色固形物
として得た。m.p.106−108.5℃ NMR（CDCl3，250MHz）：8.4（ｍ，1H），8.2（ｍ，
1H），7.55（ABq，4H），7.3（ｍ，1H），4.8
（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz） Ｅ ３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチルフエニル）−４−フルオロニトロベンゼ
ン 実施例19Eの方法に従い、4.2ｇの４−（２−フ
ルオロ−５−ニトロフエニル）−ベンジルアルコ
ール、2.5ｇのイミダゾールおよび3.5ｇのｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリドから6.0ｇ（98％収
率）の生成物を得た。この油状物は更に精製せず
に用いた。 Ｆ ３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチルフエニル）−４−フルオアニリン 実施例19Fの方法に従い、6.0ｇの３−（４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチルフエニル）
−４−フルオロニトロベンゼンから5.5ｇの生成
物を得た。生成した油状物は更に精製せずに用い
た。 Ｇ ジエチル（３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルフエニル）−４−フルオロニ
トロアニリノ）メチレンマロネート 実施例19Gの方法に従い、5.5ｇの３−（４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチルフエニル）
−４−フルオロアニリンおよび3.5mlのジエチル
エトキシメチレンマロネートから5.12ｇ（60％収
率）の生成物を得た。淡黄−緑色油状物を得た。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.5（ｄ，1H，Ｊ＝12
Hz），7.5（ABq，4H），7.2（ｍ，3H），4.8（ｓ，
2H），4.25（ｍ，4H），1.35（ｍ，6H），1.0（ｓ，
9H），0.1（ｓ，6H） Ｈ エチル７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルフエニル）−６−フルオロ−４−
ヒドロキシキノリン３−カルボキシレート 実施例19Hの方法に従い、1.0ｇのジエチル
（３−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルフエニル）−４−フルオロアニリノ）メチレン
マロネートから379mg（42％収率）の生成物を得
た。融点が280℃以上の白色固形物を得た。 Ｉ エチル７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチルフエニル）−１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレート 実施例19Iの方法に従い379mgのエチル７−（４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフエニル）−
６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン３−カル
ボキシレートから233mg（58％収率）の生成物を
融点158−160℃の固形物として得た。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.5（ｓ，1H），8.2（ｄ，
1H，Ｊ＝11Hz），7.5（ABq，4H），7.45（ｄ，
1H），4.8（ｓ，2H），4.4（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），
4.3（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），1.55（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.0（ｓ，
9H），0.1（ｓ，6H） Ｊ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例19Jの方法に従い、230mgのエチル７−
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフ
エニル）−１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
トから170mg（97％収率）の生成物を白色固形物
として得、本品は更に精製せずに用いた。 Ｋ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ヒド
ロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 実施例19Kの方法に従い、170mgのエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシメ
チルフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートから155mg（95％収
率）の生成物を得た。ジメチルホルムアミドから
再結晶して融点220−221℃の白色固形物を得た。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.1（ｓ，1H），
8.1（dd，2H），8.6（ABq，4H），4.7（ｑ，2H），
4.6（ｓ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 実施例 21 Ａ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ホルミルフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４−
ヒドロキシメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート（450
mg）のジクロロメタン（８ml）およびジメチルス
ルホキシド（２ml）溶液に−78℃にてオキザリル
クロリド（171mg）を滴下した。25分後、0.9mlの
トリエチルアミンを添加し、混合物を室温まで加
温し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を
乾燥し少容量に濃縮した。ジエチルエーテルの添
加により生成物が融点165−170℃の白色固形物と
して沈殿した（360mg、80％収率）。 NMR（CDCl3，250MHz）：1.01（ｓ，1H），8.55
（ｓ，1H），8.3（ｄ，1H），Ｊ＝11Hz），8.0（ｄ，
2H，Ｊ＝９Hz），7.75（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），
7.5（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），4.4（2q，4H），1.6
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5
Hz）。 MS：C21H18NO4Fとして 計算値：367.1220、実測値：367.1230 Ｂ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−ホルミルフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例19Kの方法に従い、110mgのエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−（４−ホルミルフエ
ニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレートから63mg（62％収率）の生成
物を融点＞270℃の白色固形物として得た。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.45（ｓ，1H），8.5（ｄ，1H，Ｊ＝
11Hz），8.4（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），8.2（ｄ，2H，
Ｊ＝９Hz），8.0（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），5.0（ｍ，
2H），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C19H14RNO4として 計算値：339.0908、実測値：339.0872 元素分析：C19H14FNO4として 計算値：Ｃ，67.26；Ｈ，4.13；Ｎ，4.13％ 実測値：Ｃ，67.08；Ｈ，4.45；Ｎ，4.04％ 実施例 22 Ａ ４−ブロモ−２−クロロアニソール ４−ブロモ−２−クロロフエノール（5.18ｇ）
のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を水素化ナト
リウム（0.72ｇ）を加えたテトラヒドロフラン
（50ml）の撹拌混合物に滴下した。30分後ヨード
メタン（4.26ｇ）を添加し、混合物は室温で一夜
撹拌した。更に7.1ｇのヨードメタンを添加し、
混合物を一夜加熱還流した。その後反応混合物は
水およびクロロホルムに分配した。合併した有機
抽出物を乾燥し蒸発せしめ、ヘキサンで洗浄して
m.p.63℃の白色固形物として生成物を得た（5.4
ｇ、98％収率）。 元素分析：C7H6BrClOとして 計算値：Ｃ，38.00；Ｈ，2.71％ 実測値：Ｃ，38.07；Ｈ，2.80％ Ｂ エチル１−エチル−７−（３−クロロ−４−
メトキシフエニル）−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキ
シレート 実施例２の方法に従い、1.11ｇの４−ブロモ−
２−クロロアニソール、５mlの2Mt−ブチルリチ
ウム溶液、750mgの塩化亜鉛および720mgのエチル
７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−エチル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
キシレートおよび100mgのテトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウムを用いて300mg
（35.5％収率）の生成物を得た。融点280℃の黄色
固形物が得られた。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.55（ｓ，
1H），7.4（ｍ，1H），7.1（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），
4.4（2q，4H），4.0（ｓ，3H），1.55（ｔ，3H，Ｊ
＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 元素分析：C21H18ClF2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，58.00；Ｈ，4.41；Ｎ，3.25％ 実測値：Ｃ，59.06；Ｈ，4.52；Ｎ，3.17％ Ｃ ７−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、300mgのエチル１−
エチル−７−（３−クロロ−４−メトキシフエニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボキシレートから250
mg（90％収率）の生成物を得た。融点＞280℃を
持つ白色固形物が得られた。 元素分析：C19H14ClF2NO4・1/3H2Oとして 計算値：Ｃ，57.14；Ｈ，3.67；Ｎ，3.50％ 実測値：Ｃ，57.16；Ｈ，3.69；Ｎ，3.22％ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，９Hzおよび２Hz），7.7（ｓ，
1H），7.55（ｍ，1H），7.35（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz），4.65（ｍ，2H），3.95（ｓ，3H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz）。 実施例 23 ７−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、200mgの７−（３−クロ
ロ−４−メトキシフエニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボン酸から40mg（21％収率）の生
成物を得た。融点235−238℃の黄色固形物。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.65
（ｓ，1H），7.4（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.15（ｄ，
1H，Ｊ＝９Hz），4.65（ｍ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C18H12ClF2NO4として 計算値：379.0423，実測値：379.0423 実施例 24 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−１−エチル−７
−（２−メトキシフエニル）−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、935mgの２−ブロモア
ニソール、５の2Mt−ブチルリチウム、818mgの
無水塩化亜鉛、720mgのエチル７−ブロモ−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートおよび248mgのテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウムを
用いて504mg（65％収率）の生成物を得た。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.4（ｓ，1H），8.0（dd，
1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.2（ｍ，4H），4.4
（2q，4H），3.8（ｓ，3H），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝
６Hz），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz）。 MS：C21H19F2NO4として 計算値：387.1285，実測値：387.1306 Ｂ ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（２
−メトキシフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例1Fの方法に従い、500mgのエチル６，８
−ジフルオロ−１−エチル−７−（２−メトキシ
フエニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレートから343mg（74％収率）
の生成物を融点＞260℃の白色固形物として得た。 元素分析：C19H15F2NO4・1H2Oとして 計算値：Ｃ，60.47；Ｈ，4.50；Ｎ，3.71％ 実測値：Ｃ，60.73；Ｈ，4.17；Ｎ，3.82％ NMR（DMSO−d6，250MHz）：9.05（ｓ，1H），
8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hzおよび９Hz），7.55
（ｍ，1H），7.45（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.25
（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz），7.15（ｍ，1H），4.65
（ｍ，2H），3.8（ｓ，3H，1.45（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz）。 MS：C19H15F2NO4として 計算値：359.0969，実測値：359.0963 実施例 25 ６，８−ジフルオロ−１−エチル−７−（２−
ヒドロキシフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例12の方法に従い、310mgの６，８−ジフ
ルオロ−１−エチル−７−（２−メトキシフエニ
ル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボ酸から135mg（45％収率）の生成物を得た。
融点＞260℃のクリーム固形物が得られた。 元素分析：C18H13F2NO4・1/4H2Oとして 計算値：Ｃ，61.80；Ｈ，3.71；Ｎ，4.00％ 実測値：Ｃ，61.54；Ｈ，3.98；Ｎ，3.91％ NMR（DMSO−d6，250MHz）：10（br ｓ，
1H），9.1（ｓ，1H），8.05（dd，1H，Ｊ＝２Hz
および９Hz），7.35（ｍ，2H），7.0（ｍ，2H），
4.65（ｍ，2H），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz）。 MS：C18H13F2NO4として 計算値：345.0911，実測値：345.0911 実施例 26 Ａ ３−ブロモ−４−フルオロアニリン 実施例1Bの方法に従い、13ｇの３−ブロモ−
４−フルオロニトロベンゼンから10.68ｇ（95％
収率）の生成物を得た。生成物は油状物であり更
に精製せずに用いた。 NMR（CDCl3，250MHz）：6.9（ｍ，2H），6.6（ｍ，
1H）。 Ｂ エチル７−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリン３−カルボキシレート 実施例1Cの方法に従い、10ｇの３−ブロモ−
４−フルオロアニリンおよび11.36ｇのジエチル
エトキシメチレンから8.8ｇ（55％収率）の生成
物を得た。融点＞280℃の白色固形物が得られた。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.35（ｓ，1H），8.6（ｄ，1H，Ｊ＝
６Hz），8.3（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），4.65（ｑ，
2H，Ｊ＝6.5Hz），1.5（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C12H9FBrNO3として 計算値：312.9759，実測値：312.9766 Ｃ エチル７−ブロモ−１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、8.6ｇのエチル７−ブ
ロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレートから5.2ｇ（55％収率）の生
成物を得た。融点149−150℃の白色固形物。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.15
（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），7.7（ｄ，1H，Ｊ＝６
Hz），4.4（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），4.2（ｑ，2H，
Ｊ＝6.5Hz），1.55（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.4
（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C14H13BrFNO3として 計算値：341.0062，実測値：341.0023 Ｄ エチル１−エチル−６−フルオロ−７−（４
−メトキシフエニル）−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボキシレート 実施例13Aの方法に従い、500mgの４−ブロモ
アニソール、2.67mlの2Mt−ブチルリチウム、
500mgの無水塩化亜鉛、608mgのエチル７−ブロモ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
キノール−４−オン３−カルボキシレートおよび
300mgのテトラキス（トリフエニルホスフイン）
パラジウムから422mg（64％収率）の生成物を得
た。m.p.215−218℃の黄色固形物。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.2
（ｄ，1H，Ｊ＝11Hz），7.55（dd，2H，Ｊ＝９
Hzおよび２Hz），7.45（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），7.0
（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.4（ｑ，2H，Ｊ＝6.5
Hz），4.3（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz），3.9（ｓ，3H），
1.6（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz），1.45（ｔ，3H，Ｊ＝
6.5Hz）。 Ｅ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボン酸 （R1＝R2＝Ｈ；Ｙ＝エチル；R3＝４−メトキ
シフエニル） 実施例13Bの方法に従い、400mgのエチル１−
エチル−６−フルオロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレートから355mg（96％収率）の生
成物を得た。m.p.279−282℃の白色固形物。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.4（ｓ，1H），8.4（ｄ，1H，Ｊ＝11
Hz），8.3（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），7.75（ｄ，2H，
Ｊ＝９Hz），7.2（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），5.0（ｍ，
2H），4.0（ｓ，3H），1.8（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz）。 MS：C19H16FNO4として 計算値：341.1064，実測値：341.1057 元素分析：C19H16FNO4として 計算値：Ｃ，65.14；Ｈ，4.86；Ｎ，4.00％ 実測値：Ｃ，65.19；Ｈ，4.74；Ｎ，3.91％ 実施例 27 １−エチル−６−フルオロ−７−（４−ヒドロ
キシフエニル）−１，４−ジヒドロキノール−
４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、300mgの１−エチル−
６−フルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
ン酸から276mg（96％収率）の生成物を得た。m.
p.＞280℃の黄色固形物。 NMR（DMSO−d6／トリフルオロ酢酸−ｄ，
250MHz）：9.0（，1H），8.0（ｄ，1H，Ｊ＝11
Hz），7.85（ｄ，1H，Ｊ＝６Hz），7.3（ｄ，2H，
Ｊ＝９Hz），6.75（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.55
（ｍ，2H），1.4（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz）。 MS：C18H14FNO4として 計算値：327.0907，実測値：327.0930 元素分析：C18H14FNO4・1/8H2Oとして 計算値：Ｃ，65.60；Ｈ，4.32；Ｎ，4.25％ 実測値：Ｃ，65.65；Ｈ，4.43；Ｎ，4.10％ 実施例 28 エチル１−エチル−６−フルオロ−７−フエニ
ル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボキシレート 実施例1Eの方法に従い、0.72mlの1.83Mフエニ
ルリチウム、300mgのエチル７−ブロモ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート、192mgの塩化亜鉛および104
mgのテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウムを用いて173mg（51％収率）の生成物を得
た。本試料はすべての点で実施例4Eで合成した
試料と同一であつた。 MS：C20H18FNO3として 計算値：339.1271，実測値：339.1257 実施例 29 エチル７−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチルフエニル）−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３
−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、1.51ｇの４−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル、
6.72mlの（2M）ｔ−ブチルリチウム、818mgの塩
化亜鉛、684mgのエチル７−ブロモ−１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４
−オン３−カルボキシレートおよび231mgのテト
ラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウムか
ら301mg（31％収率）の生成物を得た。試料はす
べての点において実施例15Bで合成された試料と
同一であつた。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.5（ｓ，1H），8.25
（ｄ，1H），7.5（ｑ，4H），6.9（ｄ，1H），4.8
（ｓ，2H），4.4（ｑ，2H），4.3（ｑ，2H），1.58
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz），0.95（ｓ，9H），0.1（ｓ，6H）。 MS：C22H34FNO4Siとして 計算値：483.2241，実測値：483.2241 実施例 30 エチル７−（３−ｔ−ブチル−ジメチルシリル
オキシメチルフエニル）−１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、602mgの３−ブロモベ
ンジルジメチル−ｔ−ブチルシリルエーテル、
1.64ml（1.28M）のｔ−ブチルリチウム、341mg
の塩化亜鉛、342mgのエチル７−ブロモ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボキシレートおよび115mgの
テトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウ
ムから280mg（58％収率）の生成物を得た。本試
料はすべての点において実施例16Bで合成された
ものと同一である。 NMR（CDCl3，90MHz）：8.6（ｓ，1H），8.3（ｄ，
1H），7.5（ｍ，5H），4.9（ｓ，2H），4.45（ｑ，
4H），1.5（５重線 ｍ，6H），0.95（ｓ，9H），
0.1（ｓ，6H）。 MS：C27H34FNO4Siとして 計算値：483.2241，実測値：483.2195 実施例 31 Ａ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン−
３−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無
水炭酸カリウム（4.2ｇ、30ミリモル）、１−フル
オロ−２−ブロモ−エタン（25ｇ、15ml、200ミ
リモル）をジメチルホルムアミド溶液中で反応せ
しめ、２−プロパノールから再結晶して白色固形
物を得た（3.3ｇ、58％収率）m.p.185−187℃； IR（CHCl3，cm−１）：1732（ｓ），1695（ｓ），
1461（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.39（ｓ，1H），8.14
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），4.95−4.85（ｍ，
2H），4.78−4.55（ｍ，2H），4.40（ｑ，2H，Ｊ
＝７Hz），1.40（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C14H11BrF3NO3として 計算値：Ｃ，44.49；Ｈ，2.93；Ｎ，3.71；Br，
21.14；Ｆ，15.08％ 実測値：Ｃ，44.35；Ｈ，2.98；Ｎ，3.64；Br，
21.50；Ｆ，14.65％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７（４−メトキ
シフエニル）−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキ
シレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カル
ボキシレート（1.0ｇ、2.7ミリモル）、１−ブロ
モ−４−メトキシベンゼン（1.24ｇ、0.83ml、6.6
ミリモル）、ｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン
溶液（1.8M、7.4ml、13.3ミリモル）無水塩化亜
鉛（1.1ｇ、8.0ミリモル）およびテトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム（306mg）を
反応せしめ粗生成物を黄色固形物として得た。シ
リカゲル上酢酸エチルを溶出液とするクロマトグ
ラフイーにより固形物を得た。（507mg、47％収
率）m.p.193−195℃； IR（KBr，cm−１）：1726（ｓ），1612（ｓ），1575
（ｍ），1541（（ｍ），1518（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.42（ｓ，1H），8.16
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），7.43（ｄ，2H，Ｊ
＝９Hz），7.05（ｄ，2H，Ｊ＝９Hz），4.95−
4.65（ｍ，4H），4.42（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），
3.91（ｓ，3H），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C21H18F3NO4・H2Oとして 計算値：Ｃ，59.57；Ｈ，4.76；Ｎ，3.31％ 実測値：Ｃ，59.83；Ｈ，4.33；Ｎ，3.28％ Ｃ ６，８−ジヒドロ−７−（４−メトキシフエ
ニル）−１−（２−フルオロエチル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−（２
−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロキノール
−４−オン３−カルボキシレート（275mg、0.7ミ
リモル）を加水分解し、白色固形物を得た（191
mg、75％収率）；m.p.＞270℃； IR（KBr，cm−１）：1720（ｓ），1621（ｓ），1612
（ｓ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：8.90（ｓ，1H），7.90（ｄ，1H，Ｊ＝９
Hz），7.22（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），6.80（ｄ，2H，
Ｊ＝10Hz），4.95（br.d，2H，Ｊ＝24Hz），4.65
（ｄ，2H，Ｊ＝45Hz），3.57（ｓ，3H）。 元素分析：C19H14F3NO4・0.75H2Oとして 計算値：Ｃ，58.39；Ｈ，3.99；Ｎ，3.58％ 実測値：Ｃ，58.12；Ｈ，3.75；Ｎ，3.38％ 実施例 32 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−（２−フルオロエチル）−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボン酸（200mg、0.53ミリモル）およ
び三臭化ホウ素のメチレンクロリド溶液（1M、
5.3ml、5.3ミリモル）を反応せしめ、粗生成物を
黄色固形物として得た。沸煮水中で摩砕して白色
固形物を得た（131mg、66％収率）；m.p.＞280
℃； IR（KBr，cm-1）：1724（ｓ），1610（ｓ），1589
（ｓ），1567（ｍ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.35（ｓ，2H），8.34（ｄ，1H，Ｊ＝10
Hz），5.38（ｄ，2H，Ｊ＝24Hz），5.00（ｄ，2H，
Ｊ＝45Hz）； MS：C18H12F3NO4として 計算値：363.0719，実測値：363.0709 元素分析：C18H12F3NO4・H2Oとして 計算値：Ｃ，56.70；Ｈ，3.70；Ｎ，3.67％ 実測値：Ｃ，56.99；Ｈ，3.45；Ｎ，3.67％ 実施例 33 Ａ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１
−メチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキノリン−３−
カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水炭
酸カリウム（4.16ｇ、30ミリモル）およびヨード
メタン（6.4ｇ，2.8ml，45ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（50ml）中反応せしめ、２−プロパ
ノールから再結晶して白色固形物を得た（3.4ｇ、
66％収率）；m.p.174−175℃； IR（CHCl3，cm-1）；1732（ｓ），1963（ｓ），1642
（ｓ），1611（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.00
（dd，1H，Ｊ＝10.4Hz），4.35（ｑ，2H，Ｊ＝７
Hz），4.08（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），1.58（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C13H10BrF2NO3として 計算値：Ｃ，45.13；Ｈ，2.92；Ｎ，4.05；Br，
23.10；Ｆ，10.98％ 実測値：Ｃ，45.05；Ｈ，2.70；Ｎ，4.01；Br，
22.83；Ｆ，10.52％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−メチル−１，４−ジヒド
ロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（1.0ｇ、2.9ミリモル）、１−ブロモ−４−メトキ
シベンゼン（1.35ｇ、0.91ml、7.3ミリモル）、ｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.8M、8.1
ml、14.6ミリモル）および無水塩化亜鉛（1.31
ｇ、9.6ミリモル）およびテトラキス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム（306mg）を反応せ
しめ、粗生成物を黄色固形物として得た。シリカ
ゲル上酢酸エチルによるカラムクロマトグラフイ
ーにより固形物を得た（624mg、57％収率）；m.
p.176−178℃； IR（KBr、cm-1）：1733（ｍ），1684（ｓ），1639
（ｓ），1617（ｓ），1540（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.38（ｓ，1H），8.08
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），7.42（ｄ，2H，Ｊ
＝８Hz），7.05（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），4.41（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz），4.12（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），
3.90（ｓ，3H），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）； MS（ｍ／ｅ）、373（親イオンピーク）、201（基準
ピーク） 元素分析：C20H13F2NO4・0.4H2Oとして 計算値：Ｃ，62.83；Ｈ，4.74；Ｎ，3.66％ 実測値：Ｃ，63.22；Ｈ，4.77；Ｎ，3.42％ Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト（446mg、1.2ミリモル）を加水分解し、白色固
形物を得た（332mg、80％収率）；m.p.＞280℃； IR（KBr，cm-1）：1718（ｓ），1612（ｓ），1567
（ｓ），1539（ｓ）； NMR（CF3CO2D，250MHz）：9.30（ｓ，1H），
8.25（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.65（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），7.22（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），4.70（ｄ，
3H，Ｊ＝10Hz），3.96（ｓ，3H）； MS：C18H13F2NO4として 計算値：345.0812，実測値：345.0821 元素分析：C18H13F2NO4として 計算値：Ｃ，62.61；Ｈ，3.79；Ｎ，4.06％ 実測値：Ｃ，62.43；Ｈ，3.81；Ｎ，3.95％ 実施例 34 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−メチル−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（202mg、0.6ミリモル）および三臭化ホウ素のメ
チレンクロリド溶液（1M、5.9ml、5.9ミリモル）
を反応せしめ粗生成物を黄色固形物として得た。
熱水中で摩砕して白色固形物を得た（126mg、65
％収率）；m.p.＞270℃； NMR（CF3CO2D，250MHz）：9.34（ｓ，1H），
8.30（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.58（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），7.20（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），4.73（ｄ，
3H，Ｊ＝10Hz）； MS：C16H11F2NO2として（親イオン−CO2）： 計算値：287.0758，実測値：287.0751 元素分析：C17H11F2NO4・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，60.81；Ｈ，3.45；Ｎ，4.17％ 実測値：Ｃ，60.46；Ｈ，3.33；Ｎ，4.05％ 参考例 １ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−
アリル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン
３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水
炭酸カリウム（4.16ｇ、30ミリモル）および臭化
アリル（5.4ｇ、４ml、45ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（50ml）中で反応せしめ２−プロパ
ノールから再結晶して白色固形物を得た（4.2ｇ、
75％収率）；ｍ，p.141−143℃； IR（CHCl3，cm-1）：1732（ｓ），1694（ｓ），1642
（ｓ），1610（ｓ），1546（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.12
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz）；6.15−6.00（ｍ，
1H），5.35（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），5.18（ｄ，
1H，Ｊ＝20Hz），5.00−4.86（ｍ，2H），4.40
（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.40（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz）。 元素分析：C15H12BrF2NO3として 計算値：Ｃ，48.43；Ｈ，3.25；Ｎ，3.77；Br，
21.48；Ｆ，10.21％ 実測値：Ｃ，48.13；Ｈ，3.28；Ｎ，3.66；Br，
21.15；Ｆ，10.29％ 参考例 ２ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１−
ベンジル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水
炭酸カリウム（4.2ｇ、30ミリモル）およびベン
ジルブロミド（7.7ｇ、5.4ml、45ミリモル）をジ
メチルホルムアミド（50ml）中で反応せしめ２−
プロパノールから再結晶後白色固形物を得た
（4.4ｇ、70％収率）；ｍ，p.184−186℃； IR（CHCl3，cm-1）：1732（ｓ），1695（ｓ），1643
（ｓ），1610（ｓ），1548（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.50（ｓ，1H），8.10
（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.45−7.25（ｍ，3H），
7.17−7.05（ｍ，2H），5.55（ｄ，2H，Ｊ＝４
Hz），4.40（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.40（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C19H14BrF2NO3として 計算値：Ｃ，54.05；Ｈ，3.34；Ｎ，3.32；Br，
18.90；Ｆ，9.00％ 実測値：Ｃ，53.59；Ｈ，3.30；Ｎ，3.24；Br，
18.80；Ｆ，9.10％ 実施例 35 Ａ エチル７−ブロモ−６，８−ジフルオロ−１
−プロピル−１，４−ジヒドロキノール−４−
オン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３
−カルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水
炭酸カリウム（4.16ｇ、30ミモル）および１−ブ
ロモプロパン（11ｇ、8.2ml、90ミリモル）をジ
メチルホルムアミド（50ml）中で反応せしめ２−
プロパノールから再結晶後白色固形物を得た
（2.7ｇ、48％収率）；ｍ，p.139−140℃； IR（CHCl3，cm-1）：1731（ｓ），1692（ｓ），1641
（ｓ），1610（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），4.42（ｑ，2H，Ｊ
＝７Hz），4.35−4.25（ｍ，2H），1.97（セツクス
テツト，2H，Ｊ＝７Hz），1.42（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz）。 元素分析：C15H14BrF2NO3として 計算値：Ｃ，48.17；Ｈ，3.77；Ｎ，3.75；Br，
21.37；F.10.16％ 実測値：Ｃ，47.86；Ｈ，3.73；Ｎ，3.84；Br，
21.10；Ｆ，10.35％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−プロピル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−プロピル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（1.0ｇ、2.7ミリモル）、１−ブロモ−４−メトキ
シベンゼン（1.26ｇ、0.84ml、6.75ミリモル）無
水塩化亜鉛（1.1ｇ、8.1ミリモル）、ｔ−ブチル
リチウムのペンタン溶液（1.8M、7.5ml、13.5ミ
リモル）およびテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウム（320mg）を反応せしめ粗生成
物を黄色固形物として得た。シリカゲル上酢酸エ
チルにて溶出するクロマトグラフイーにより淡黄
色固形物を得た（360mg、73％収率）；m.p.126−
128℃； IR（KBr，cm-1）：1734（ｓ），1612（ｓ），1574
（ｍ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.45（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝10，３Hz），7.42（ｄ，2H，Ｊ
＝８Hz），7.05（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），4.44（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz），3.92（ｓ，3H），3.35−3.25
（ｍ，2H），2.00−1.85（ｍ，2H），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.00（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C22H21F2NO4・0.25H2Oとして 計算値：Ｃ，65.10；Ｈ，5.34；Ｎ，3.45％ 実測値：Ｃ，65.22；Ｈ，5.24；Ｎ，3.38％ Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−プロ
ピル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−
カルボキシレート（245mg、0.6ミリモル）を加水
分解して白色固形物を得た（154mg、68％収率）；
ｍ，p.272−274℃； IR（KBr，cm-1）：1722（ｓ），1612（ｓ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.34（ｓ，1H），8.30（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），7.62（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.22（ｄ，2H，
Ｊ＝８Hz），5.10−4.88（ｍ，2H），3.96（ｓ，
3H），2.25−2.10（ｍ，2H），1.12（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz）。 MS：C20H17F2NO4として 計算値：373.1126，実測値：373.1146 元素分析：C20H17F2NO4として 計算値：Ｃ，64.34；Ｈ，4.59；Ｎ，3.75％ 実測値：Ｃ，63.91；Ｈ，4.49；Ｎ，3.67％ 実施例 38 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロキ
ノール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−プロピル−
１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボ
ン酸（103mg、0.28ミリモル）および三臭化ホウ
素のメチレンクロリド溶液（1M、2.8ml、2.8ミ
リモル）を反応せしめ粗生成物を黄色固形物とし
て得た。沸煮水中で摩砕し過して白色固形物を
得た（98mg、98％収率）；ｍ，p.262−264℃； IR（KBr，cm-1）：1721（ｓ），1614（ｍ），1561
（ｍ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3COD2，250M
Hz）：9.35（ｓ，1H），8.30（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），7.62（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.20（ｄ，2H，
Ｊ＝８Hz），5.10−4.95（ｍ，2H），3.98（ｓ，
3H），2.20−2.10（ｍ，2H），1.60−1.40（ｍ，
2H），1.05（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 MS：C19H15F2NO4として 計算値：359.0980，実測値：359.0969 実施例 39 Ａ エチル７−ブロモ．６，８−ジフルオロ−１
−ブチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート 実施例1Dの方法に従いエチル７−ブロモ−６，
８−ジフルオロ−４−ヒドロキシキノリン３−カ
ルボキシレート（5.0ｇ、15ミリモル）、無水炭酸
カリウム（4.2ｇ、30ミリモル）および１−ブロ
モブタン（18.5ｇ、14.4ml、135ミリモル）をジ
メチルホルムアミド中で反応せしめ、２−プロパ
ノールから再結晶晶して白色固形物を得た（3.1
ｇ、53％収率）；ｍ，p.140−1641℃； IR（CHCl3，cm-1）：1731（ｓ），1629（ｓ），141
（ｓ），1610（ｓ），1547（ｍ），1480（ｓ）； NMR（CDCl3，250MHz）：8.40（ｓ，1H），8.15
（dd，1H，Ｊ＝10，４Hz），4.42（ｑ，2H，Ｊ
＝７Hz），4.40−4.25（ｍ，2H），1.95−1.85（ｍ，
2H），1.65−1.40（ｍ，2H），1.41（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz），1.00（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C16H16BrF2NO3として 計算値：Ｃ，49.53；Ｈ，4.16；Ｎ，3.61；Br，
20.60；Ｆ，9.79％ 実測値：Ｃ，49.65；Ｈ，4.12；Ｎ，3.56；Br，
20.59；Ｆ，10.21％ Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−メト
キシフエニル）−１−ブチル−１，４−ジヒド
ロキノール−４−オン３−カルボキシレート 実施例２の方法に従い、エチル７−ブロモ−
６，８−ジフルオロ−１−ブチル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（１ｇ、2.6ミリモル）、１−ブロモ−４−メトキ
シベンゼン（1.22ｇ、0.82ml、6.6ミリモル）、無
水塩化亜鉛（1.1ｇ、8.1ミリモル）、ｔ−ブチル
リチウムのペンタン溶液（1.8M、7.3ml、13.1ミ
リモル）およびテトラキス（（トリフエニルホス
フイン）パラジウム（300mg）を反応せしめ粗生
成物を黄色固形物として得、それは更に精製する
事なく使用した。 Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−メトキシフ
エニル）−１−ブチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例13Bの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−メトキシフエニル）−１−ブチ
ル−１，４−ジヒドロキノール−４−オン３−カ
ルボキシレートを加水分解して白色固形物を得た
（134mg、13％収率）；m.p.248−249℃； IR（KBr，cm-1）：1721（ｓ），1641（ｍ）1561
（ｍ），1538（ｍ）； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.35（ｓ，1H），8.30（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），7.62（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.20（ｄ，2H，
Ｊ＝８Hz），5.10−4.95（ｍ，2H），3.98（ｓ，
33H），2.20−2.10（ｍ，2H），1.60−1.40（ｍ，
2H），1.05（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）； MS：387（親イオンピーク），343（基準ピーク）。 元素分析：C21H19F2NO4・0.5H2Oとして 計算値：Ｃ，63.63；Ｈ，5.09；Ｎ，3.53％ 実測値：Ｃ，63.73；Ｈ，4.79；Ｎ，3.46％ 実施例 40 ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ブチル−１，４−ジヒドロキノ
ール−４−オン３−カルボン酸 実施例14の方法に従い、６，８−ジフルオロ−
７−（４−メトキシフエニル）−１−ブチル−１，
４−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボン酸
（91mg、0.24ミリモル）および三臭化ホウ素溶液
（1M、2.4ml、2.4ミリモル）を反応せしめて粗生
成物を黄色固形物として得た。沸煮水中での摩
砕、過および真空下で乾燥により白色固形物を
得た（40mg、45％収率）； NMR（５％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.46（ｓ，1H），8.35（ｄ，Ｈ，Ｊ＝10Hz），
7.56（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），7.20（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），5.10−4.95（ｍ，1H），2.25−205（ｍ，
2H），1.75−1.55（ｍ，2H），1.10（ｔ，3H，Ｊ
＝７Hz）； MS：C20H17F2NO4として 計算値：373.1126，実測値：373.1082 元素分析：C20H17F2NO4・0.75H2Oとして 計算値：Ｃ，62.09；Ｈ，4.82；Ｎ，3.62％ 実測値：Ｃ，62.15；Ｈ，4.82；Ｎ，3.85％ 実施例 41 Ａ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−クロ
ロスルホニルフエニル）−１−エチル−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レート 実施例10Aの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−フエニル−１−エチル−１，４−ジ
ヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレート
（0.55ｇ、1.53ミリモル）およびクロロスルホン
酸（６ml）をメチレンクロリド（10ml）中反応せ
しめ黄色油状物（0.7ｇ）を得、それは更に精製
する事なく使用した。 Ｂ エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−アミ
ノスルホニルフエニル）−１−エチル−１，４
−ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシ
レート エチル６，８−ジフルオロ−７−（４−クロロ
−スルホニルフエニル）−１−エチル−１，４−
ジヒドロキノール−４−オン３−カルボキシレー
ト（0.7ｇ）を無水テトラヒドロフラン（10ml）
に溶解し、られる溶液を−78℃に冷却した。アン
モニア（５ml）を撹拌しながら反応混合物中に凝
縮した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹
拌した。溶媒を真空下留去し、水その後エーテル
中で摩砕して粗生成物を得た。真空下乾燥して淡
黄色固形物を得た（0.6ｇ、90％収率）；ｍ，p.＞
250℃； NMR（３％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.38（ｓ，1H），8.40（ｄ，1H，J8Hz），
8.20（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.95−7.85（ｍ，
2H），7.72（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），5.20−5.05
（ｍ，2H）4.72（ｑ，4H，Ｊ＝７Hz），1.80（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.55（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）； MS：C20H18F2N2O5Sとして 計算値：436.0909，実測値：436.0912 Ｃ ６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノスル
ホニルフエニル）−１−エチル−１，４−ジヒ
ドロキノール−４−オン３−カルボン酸 実施例10Cの方法に従い、エチル６，８−ジフ
ルオロ−７−（４−アミノスルホニルフエニル）−
１−エチル−１，４−ジヒドロキノール−４−オ
ン３−カルボキシレート（0.32ｇ、0.73ミリモ
ル）および1N水酸化ナトリウム溶液をエタノー
ル（４ml）反応せしめて白色固形物を得た（0.25
ｇ、84％収率）；ｍ，p.＞250℃； NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）： 9.45（ｓ，1H），8.40（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.24（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），8.00−7.85
（ｍ，2H），5.25−5.00（ｍ，2H），1.82（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz）。 MS：C18H14F2N2O5Sとして 計算値：408.0580，実測値：408.0560 実施例 42 さらに以下の化合物が合成された：
【表】
【表】
実施例 43
Ａ ２，４−ジフルオロ−３−ブロモ−１−ニト
ロベンゼン １，３−ジフルオロ−２−ブロモベンゼン
（23.5ｇ、112ミリモル）の濃硫酸（48ml）溶液を
室温にて激しく撹拌する。反応混合物の内部温度
が55℃を越さないように濃硝酸（70％、８ml）を
滴下した。反応はその後15分間撹拌し氷（300ml）
上に注いだ。水性混合物を３度メチレンクロリド
で抽出した。合併した有機層を３度飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し過した。溶媒を真空下除去し、黄色固形物
を得た。イソプロピルエーテルから再結晶し白色
固形物を得た（28.2ｇ、97％収率）；ｍ，p.50−
51.5℃。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.4−7.9（ｍ，1H），7.4
−7.0（ｍ，1H）。 元素分析：C6H2BrF2NO2として 計算値：Ｃ，30.28；Ｈ，0.85；Ｎ，5.89；Br，
33.57；Ｆ，15.96％ 実測値：Ｃ，30.34；Ｈ，0.98；Ｎ，5.81；Br，
33.81；Ｆ，16.04％ Ｂ ３−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ
−１−ニトロベンゼン ３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−１−ニトロ
ベンゼン（10.5ｇ、44ミリモル）のジメチルスル
ホキシド（85ml）溶液を室温で撹拌した。水酸化
カリウム（14.1ｇ、251ミリモル）の水（21ml）
溶液を15分以上かけて滴下した。黒色反応混合物
を室温で16時間撹拌した。その後反応混合物を水
（200ml）に注ぎ入れ、３度エーテル（100ml）抽
出を行つた。水層を濃塩酸で酸性化して、３度エ
ーテル（100ml）で抽出した。合併した有機層は
硫酸マグネシウムで乾燥した後過した。真空下
溶媒を除去し黄色固形物を得た（9.7ｇ、93％収
率）。イソプロピルエーテルから再結晶して分析
用試料を得た：m.p.65−66℃。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.1（dd，1H，Ｊ＝10.5
Hz），6.8（dd，1H，Ｊ＝10.8Hz）。 元素分析：C6H3BrFNO3として 計算値：Ｃ，3.054；Ｈ，1.30；Ｎ，5.94；Br，
33.86；Ｆ，8.05％ 実測値：Ｃ，30.52；Ｈ，1.27；Ｎ，5.70；Br，
33.56；Ｆ，7.96％ Ｃ １−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニト
ロフエノキシ）−プロパン−２−オン クロロアセトン（3.8ｇ、3.3ml、41ミリモル）
を３−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−
１−ニトロベンゼン（4.3ｇ、18.2ミリモル）の
アセトン（54ml）溶液に室温にて撹拌しながら滴
下した。炭酸カリウム（5.8ｇ、42ミリモル）お
よびヨウ化カリウム（6.0ｇ、36.4ミリモル）を
添加し、反応混合物を２時間還流温度に加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、水（100ml）
に注ぎ入れ、３度酢酸，エチル（150ml）で抽出
した。合併した有機層は硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で脱色処理し、ケイソウ土を通して
過した。溶媒を真空下除去し暗褐色油状物を得
た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）によるシリ
カゲルクロマトグラフイーを行い真空下溶媒を除
去すると暗褐色液状物を得た（Rf＝0.67、3.5ｇ、
66％収率）： NMR（CDCl3，60MHz）：8.1（dd，1H，Ｊ＝10.6
Hz），7.4（dd，1H，Ｊ＝10.8Hz），4.6（ｓ，
2H），2.3（ｓ，3H）。 Ｄ ８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン 無水エタノール（10ml）にはいつているラネー
ニツケル（0.5ｇ）を１−（２−ブロモ−４−フル
オロ−６−ニトロフエノキシ）−プロパン−２−
オン（21ｇ、7.2ミリモル）の無水エタノール
（200ml）溶液に添加した。反応混合物をパールの
装置に入れ水素雰囲気下（15psi）１時間振とう
した。反応混合物はケイソウ土を通して過し
た。溶媒を真空下留去して暗褐色油状物を得た
（1.5ｇ、85％収率）： NMR（CDCl3，60MHz）：6.7−6.5（ｍ，2H），4.5
−3.7（ｍ，3H），1.3（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C9H9BrFNOとして 計算値：Ｃ，43.93；Ｈ，3.69；Ｎ，5.69％ 実測値：Ｃ，43.96；Ｈ，3.89；Ｎ，5.14％ Ｅ エチル10−ブロモ−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−
ピリド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキ
サジン−６−カルボキシレート ８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン（３ｇ、
12.2ミリモル）およびジエチルエトキシ−メチレ
ンマロネート（2.8ｇ、2.6ml、12.9ミリモル）を
窒素雰囲気下で１時間、その後減圧下（5psi）で
0.5時間140℃に加熱した。粗生成物、ジエチル２
−（８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル）メチ
レンプロパン−１，３−ジオアートは更に精製せ
ずに使用した。 上記生成物をポリリン酸エステル（10ｇ）と窒
素雰囲気下140℃にて１時間撹拌した。反応混合
物はその後水（200ml）に注ぎ入れた。水性混合
物は飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性（PH＝10
試験紙にて）となし３度クロロホルム（200ml）
で抽出した。合併した有機層は硫酸マグネシウム
で乾燥し、活性炭で脱色処理してケイソウ土を通
して過した。溶媒を真空下留去して固形物を得
た。固形物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100
ml）に懸濁して30分間撹拌した。懸濁液をクロロ
ホルムで３回抽出し、合併した有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空下留去して固形
物を得た。エーテル中で摩砕して過し真空下乾
燥して白色固形物を得た（2.4ｇ、53％収率）：m.
p.＞250℃。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.35（ｓ，1H），7.75
（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz），4.60−4.30（ｍ，3H），
4.48（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.60（ｄ，3H，Ｊ＝
７Hz），1.40（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C15H13BrFNO4として 計算値：Ｃ，48.67；Ｈ，3.54；Ｎ，3.78；
Br21.59；Ｆ，5.13％ 実測値：Ｃ，48.44；Ｈ，3.56；Ｎ，3.66；Br，
21.60；Ｆ，5.25％ Ｆ 10−ブロモ−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリド
−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン
−６−カルボン酸 エチル10−ブロモ−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリ
ド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン
−６−カルボキシレート（0.2ｇ、0.54ミリモル）
および3N塩酸溶液（15ml）の混合物を撹拌しな
がら17時間100℃に加熱した。反応混合物を水で
２倍に希釈して過した。取された白色固形物
を水で洗浄し、アセトン中で摩砕して過した。
真空下乾燥して白色固形物を得た（142mg、77％
収率）：m.p.250℃。 NMR（５％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.12（ｓ，1H），7.80（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），5.10−5.00（ｍ，1H），4.80−4.70（ｍ，
1H），4.60−4.50（ｍ，1H），1.52（ｄ，3H，Ｊ
＝７Hz）。 元素分析：C13H9BrFNO4として 計算値：Ｃ，45.64；Ｈ，2.65；Ｎ，4.09％ 実測値：Ｃ，45.70；Ｈ，2.64；Ｎ，3.90％ Ｇ エチル９−フルオロ−10−フエニル−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）
−ピリド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾ
キサジン−６−カルボキシレート フエニルリチウム（2.7M）のエーテル−ベン
ゼン溶液〔（３：７）、1.5ml、４ミリモル〕を乾
燥テトラヒドロフラン（10ml）に加え得られた溶
液は窒素雰囲気下撹拌しながら−78℃に冷却し
た。新しく溶融した塩化亜鉛（0.54ｇ、４ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液を５
分以上かけて滴下した。透明で無色の溶液を20分
以上かけて−30℃に加温した。アミノ９−フルオ
ロ−10−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボキシ
レート（1.0ｇ、2.7ミリモル）を１度に加えた；
その後ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）
ニツケル（0.13ｇ、0.2ミリモル）を１度に加え
た。反応混合物は室温まで徐々に加温し、24時間
撹拌した。暗褐色混合物を1N塩酸溶液（100ml）
に注ぎ入れ、水性混合物を15分間撹拌した。クロ
ロホルム（50ml）で３回抽出し、合併した有機層
は硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭処理し、ケ
イソウ土を通して過して黄色液体を得た。真空
下溶媒を留去して明るい黄色の固形物を得た。エ
ーテル中で摩砕し過し、真空下乾燥して淡黄色
固形物を得た（0.67ｇ、46％収率）：m.p.4−270
−272℃。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.42（ｓ，1H），7.85
（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.55−7.40（ｍ，5H），
4.42（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），4.50−4.35（ｍ，
3H），1.62（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz）。 MS：C21H18FNO4として 計算値：367.1223，実測値：367.1179 Ｈ ９−フルオロ−10−フエニル−３−メチル−
７−オキソ−（7H）−２，３−ジヒドロ−（１，
２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン６−カ
ルボン酸（R1＝Ｈ，R3＝フエニルおよびR2お
よびＹが一緒に−Ｏ−CH2−CH2−を形成） エチル９−フルオロ−10−フエニル−３−メチ
ル−７−オキソ−（7H）−２，３−ジヒドロ−
（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン−６
−カルボキシレート（420mg、1.1ミリモル）を
1N塩酸溶液（10ml）およびエタノール（10ml）
に懸濁した。懸濁液は撹拌しながら90℃に加熱し
た。懸濁液を室温まで冷却し、過した。集めた
固形物を水続いてメタノールで洗浄した。真空下
乾燥して淡黄色固形物を得た（0.3ｇ、80％収
率）：m.p.250℃。 NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：8.92（ｓ，1H），7.64（ｄ，1H，Ｊ＝10
Hz），7.30−7.10（ｍ，5H），4.85−4.70（ｍ，
1H），4.35−4.15（ｍ，2H），1.42（ｄ，3H，Ｊ
＝８Hz）。 MS：C19H14FNO4として 計算値：339.0907，実測値：339.0911 実施例 44 Ａ エチル９−フルオロ−10−（４−クロロスル
ホニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，
３−デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カル
ボキシレート エチル９−フルオロ−10−フエニル−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−ピ
リド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジ
ン−６−カルボキシレート（0.4mg、1.2ミリモ
ル）のジクロロメタン（15ml）懸濁液を撹拌しな
がら０℃に冷却した。クロロスルホン酸（５ml）
を５分以上かけて滴下した。暗溶液を15分間０℃
で撹拌し、1.5時間以上かけて徐々に室温まで加
温する。反応混合物を撹拌しながら氷水中に注ぎ
入れた。クロロホルムで３回抽出し、合併した有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過後真空下
溶媒を留去し、黄色油状物（0.5ｇ）を得それは
更に精製する事なく使用した。 Ｂ エチル９−フルオロ−10−（４−アミノスル
ホニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，
３−デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カル
ボキシレート エチル９−フルオロ−10−（４−クロロスルホ
ニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボキシ
レート（0.5ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（80
ml）に溶解し、得られた溶液は撹拌しながら−78
℃に冷却した。反応混合物中にアンモニア（５
ml）を凝縮し、黄色懸濁液は16時間以上かけて
徐々に室温まで加温した。真空下溶媒を留去し、
残査を水中で摩砕し、過した。真空下乾燥して
固形物を得た（0.3ｇ、56％収率）；ｍ，p.＞250
℃。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.74（ｓ，1H），
7.96（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），7.74（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），7.60（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.50（ｓ，
2H），4.90−4.75（ｍ，1H），4.55−4.45（ｍ，
2H），4.25（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.45（ｄ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.30（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C21H19FN2O6Sとして 計算値：Ｃ，56.50；Ｈ，4.29；Ｎ，6.27％ 実測値：Ｃ，56.13；Ｈ，4.52；Ｎ，6.18％ Ｃ ９−フルオロ−10−（４−アミノスルホニル
フエニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 エチル９−フルオロ−10−（４−アミノスルホ
ニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボキシ
レート（250mg、0.6ミリモル）、1N水酸化ナトリ
ウム溶液（７ml）およびエタノール（７ml）の混
合物を撹拌しながら30分間90℃に加熱する。反応
混合物を室温に冷却後真空下濃縮した。乳状懸濁
液を1N塩酸溶液で中和した。沈殿を取し、水
で洗浄した。真空下乾燥して白色粉末を得た
（160mg、68％収率）：ｍ，p.250℃。 NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：8.95（ｓ，1H），7.74（ｄ，2H，Ｊ＝10
Hz），7.65（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.37（ｄ，2H，
Ｊ＝10Hz），4.85−4.70（ｍ，1H），4.30−4.15
（ｍ，2H），1.40（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C19H15FN2O6・2H2Oとして 計算値：Ｃ，50.21；Ｈ，4.21；Ｎ，6.16％ 実測値：Ｃ，50.50；Ｈ，3.55；Ｎ，6.25％
ロベンゼン １，３−ジフルオロ−２−ブロモベンゼン
（23.5ｇ、112ミリモル）の濃硫酸（48ml）溶液を
室温にて激しく撹拌する。反応混合物の内部温度
が55℃を越さないように濃硝酸（70％、８ml）を
滴下した。反応はその後15分間撹拌し氷（300ml）
上に注いだ。水性混合物を３度メチレンクロリド
で抽出した。合併した有機層を３度飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し過した。溶媒を真空下除去し、黄色固形物
を得た。イソプロピルエーテルから再結晶し白色
固形物を得た（28.2ｇ、97％収率）；ｍ，p.50−
51.5℃。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.4−7.9（ｍ，1H），7.4
−7.0（ｍ，1H）。 元素分析：C6H2BrF2NO2として 計算値：Ｃ，30.28；Ｈ，0.85；Ｎ，5.89；Br，
33.57；Ｆ，15.96％ 実測値：Ｃ，30.34；Ｈ，0.98；Ｎ，5.81；Br，
33.81；Ｆ，16.04％ Ｂ ３−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ
−１−ニトロベンゼン ３−ブロモ−２，４−ジフルオロ−１−ニトロ
ベンゼン（10.5ｇ、44ミリモル）のジメチルスル
ホキシド（85ml）溶液を室温で撹拌した。水酸化
カリウム（14.1ｇ、251ミリモル）の水（21ml）
溶液を15分以上かけて滴下した。黒色反応混合物
を室温で16時間撹拌した。その後反応混合物を水
（200ml）に注ぎ入れ、３度エーテル（100ml）抽
出を行つた。水層を濃塩酸で酸性化して、３度エ
ーテル（100ml）で抽出した。合併した有機層は
硫酸マグネシウムで乾燥した後過した。真空下
溶媒を除去し黄色固形物を得た（9.7ｇ、93％収
率）。イソプロピルエーテルから再結晶して分析
用試料を得た：m.p.65−66℃。 NMR（CDCl3，60MHz）：8.1（dd，1H，Ｊ＝10.5
Hz），6.8（dd，1H，Ｊ＝10.8Hz）。 元素分析：C6H3BrFNO3として 計算値：Ｃ，3.054；Ｈ，1.30；Ｎ，5.94；Br，
33.86；Ｆ，8.05％ 実測値：Ｃ，30.52；Ｈ，1.27；Ｎ，5.70；Br，
33.56；Ｆ，7.96％ Ｃ １−（２−ブロモ−３−フルオロ−６−ニト
ロフエノキシ）−プロパン−２−オン クロロアセトン（3.8ｇ、3.3ml、41ミリモル）
を３−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−
１−ニトロベンゼン（4.3ｇ、18.2ミリモル）の
アセトン（54ml）溶液に室温にて撹拌しながら滴
下した。炭酸カリウム（5.8ｇ、42ミリモル）お
よびヨウ化カリウム（6.0ｇ、36.4ミリモル）を
添加し、反応混合物を２時間還流温度に加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却し、水（100ml）
に注ぎ入れ、３度酢酸，エチル（150ml）で抽出
した。合併した有機層は硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で脱色処理し、ケイソウ土を通して
過した。溶媒を真空下除去し暗褐色油状物を得
た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）によるシリ
カゲルクロマトグラフイーを行い真空下溶媒を除
去すると暗褐色液状物を得た（Rf＝0.67、3.5ｇ、
66％収率）： NMR（CDCl3，60MHz）：8.1（dd，1H，Ｊ＝10.6
Hz），7.4（dd，1H，Ｊ＝10.8Hz），4.6（ｓ，
2H），2.3（ｓ，3H）。 Ｄ ８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン 無水エタノール（10ml）にはいつているラネー
ニツケル（0.5ｇ）を１−（２−ブロモ−４−フル
オロ−６−ニトロフエノキシ）−プロパン−２−
オン（21ｇ、7.2ミリモル）の無水エタノール
（200ml）溶液に添加した。反応混合物をパールの
装置に入れ水素雰囲気下（15psi）１時間振とう
した。反応混合物はケイソウ土を通して過し
た。溶媒を真空下留去して暗褐色油状物を得た
（1.5ｇ、85％収率）： NMR（CDCl3，60MHz）：6.7−6.5（ｍ，2H），4.5
−3.7（ｍ，3H），1.3（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C9H9BrFNOとして 計算値：Ｃ，43.93；Ｈ，3.69；Ｎ，5.69％ 実測値：Ｃ，43.96；Ｈ，3.89；Ｎ，5.14％ Ｅ エチル10−ブロモ−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−
ピリド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキ
サジン−６−カルボキシレート ８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン（３ｇ、
12.2ミリモル）およびジエチルエトキシ−メチレ
ンマロネート（2.8ｇ、2.6ml、12.9ミリモル）を
窒素雰囲気下で１時間、その後減圧下（5psi）で
0.5時間140℃に加熱した。粗生成物、ジエチル２
−（８−ブロモ−７−フルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジニル）メチ
レンプロパン−１，３−ジオアートは更に精製せ
ずに使用した。 上記生成物をポリリン酸エステル（10ｇ）と窒
素雰囲気下140℃にて１時間撹拌した。反応混合
物はその後水（200ml）に注ぎ入れた。水性混合
物は飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性（PH＝10
試験紙にて）となし３度クロロホルム（200ml）
で抽出した。合併した有機層は硫酸マグネシウム
で乾燥し、活性炭で脱色処理してケイソウ土を通
して過した。溶媒を真空下留去して固形物を得
た。固形物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100
ml）に懸濁して30分間撹拌した。懸濁液をクロロ
ホルムで３回抽出し、合併した有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を真空下留去して固形
物を得た。エーテル中で摩砕して過し真空下乾
燥して白色固形物を得た（2.4ｇ、53％収率）：m.
p.＞250℃。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.35（ｓ，1H），7.75
（ｄ，1H，Ｊ＝８Hz），4.60−4.30（ｍ，3H），
4.48（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.60（ｄ，3H，Ｊ＝
７Hz），1.40（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C15H13BrFNO4として 計算値：Ｃ，48.67；Ｈ，3.54；Ｎ，3.78；
Br21.59；Ｆ，5.13％ 実測値：Ｃ，48.44；Ｈ，3.56；Ｎ，3.66；Br，
21.60；Ｆ，5.25％ Ｆ 10−ブロモ−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリド
−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン
−６−カルボン酸 エチル10−ブロモ−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリ
ド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン
−６−カルボキシレート（0.2ｇ、0.54ミリモル）
および3N塩酸溶液（15ml）の混合物を撹拌しな
がら17時間100℃に加熱した。反応混合物を水で
２倍に希釈して過した。取された白色固形物
を水で洗浄し、アセトン中で摩砕して過した。
真空下乾燥して白色固形物を得た（142mg、77％
収率）：m.p.250℃。 NMR（５％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：9.12（ｓ，1H），7.80（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），5.10−5.00（ｍ，1H），4.80−4.70（ｍ，
1H），4.60−4.50（ｍ，1H），1.52（ｄ，3H，Ｊ
＝７Hz）。 元素分析：C13H9BrFNO4として 計算値：Ｃ，45.64；Ｈ，2.65；Ｎ，4.09％ 実測値：Ｃ，45.70；Ｈ，2.64；Ｎ，3.90％ Ｇ エチル９−フルオロ−10−フエニル−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）
−ピリド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾ
キサジン−６−カルボキシレート フエニルリチウム（2.7M）のエーテル−ベン
ゼン溶液〔（３：７）、1.5ml、４ミリモル〕を乾
燥テトラヒドロフラン（10ml）に加え得られた溶
液は窒素雰囲気下撹拌しながら−78℃に冷却し
た。新しく溶融した塩化亜鉛（0.54ｇ、４ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液を５
分以上かけて滴下した。透明で無色の溶液を20分
以上かけて−30℃に加温した。アミノ９−フルオ
ロ−10−ブロモ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボキシ
レート（1.0ｇ、2.7ミリモル）を１度に加えた；
その後ジクロロビス（トリフエニルホスフイン）
ニツケル（0.13ｇ、0.2ミリモル）を１度に加え
た。反応混合物は室温まで徐々に加温し、24時間
撹拌した。暗褐色混合物を1N塩酸溶液（100ml）
に注ぎ入れ、水性混合物を15分間撹拌した。クロ
ロホルム（50ml）で３回抽出し、合併した有機層
は硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色炭処理し、ケ
イソウ土を通して過して黄色液体を得た。真空
下溶媒を留去して明るい黄色の固形物を得た。エ
ーテル中で摩砕し過し、真空下乾燥して淡黄色
固形物を得た（0.67ｇ、46％収率）：m.p.4−270
−272℃。 NMR（CDCl3，250MHz）：8.42（ｓ，1H），7.85
（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.55−7.40（ｍ，5H），
4.42（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），4.50−4.35（ｍ，
3H），1.62（ｄ，3H，Ｊ＝８Hz），1.45（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz）。 MS：C21H18FNO4として 計算値：367.1223，実測値：367.1179 Ｈ ９−フルオロ−10−フエニル−３−メチル−
７−オキソ−（7H）−２，３−ジヒドロ−（１，
２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン６−カ
ルボン酸（R1＝Ｈ，R3＝フエニルおよびR2お
よびＹが一緒に−Ｏ−CH2−CH2−を形成） エチル９−フルオロ−10−フエニル−３−メチ
ル−７−オキソ−（7H）−２，３−ジヒドロ−
（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジン−６
−カルボキシレート（420mg、1.1ミリモル）を
1N塩酸溶液（10ml）およびエタノール（10ml）
に懸濁した。懸濁液は撹拌しながら90℃に加熱し
た。懸濁液を室温まで冷却し、過した。集めた
固形物を水続いてメタノールで洗浄した。真空下
乾燥して淡黄色固形物を得た（0.3ｇ、80％収
率）：m.p.250℃。 NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：8.92（ｓ，1H），7.64（ｄ，1H，Ｊ＝10
Hz），7.30−7.10（ｍ，5H），4.85−4.70（ｍ，
1H），4.35−4.15（ｍ，2H），1.42（ｄ，3H，Ｊ
＝８Hz）。 MS：C19H14FNO4として 計算値：339.0907，実測値：339.0911 実施例 44 Ａ エチル９−フルオロ−10−（４−クロロスル
ホニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，
３−デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カル
ボキシレート エチル９−フルオロ−10−フエニル−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−（7H）−ピ
リド−（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾキサジ
ン−６−カルボキシレート（0.4mg、1.2ミリモ
ル）のジクロロメタン（15ml）懸濁液を撹拌しな
がら０℃に冷却した。クロロスルホン酸（５ml）
を５分以上かけて滴下した。暗溶液を15分間０℃
で撹拌し、1.5時間以上かけて徐々に室温まで加
温する。反応混合物を撹拌しながら氷水中に注ぎ
入れた。クロロホルムで３回抽出し、合併した有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、過後真空下
溶媒を留去し、黄色油状物（0.5ｇ）を得それは
更に精製する事なく使用した。 Ｂ エチル９−フルオロ−10−（４−アミノスル
ホニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，
３−デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カル
ボキシレート エチル９−フルオロ−10−（４−クロロスルホ
ニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボキシ
レート（0.5ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（80
ml）に溶解し、得られた溶液は撹拌しながら−78
℃に冷却した。反応混合物中にアンモニア（５
ml）を凝縮し、黄色懸濁液は16時間以上かけて
徐々に室温まで加温した。真空下溶媒を留去し、
残査を水中で摩砕し、過した。真空下乾燥して
固形物を得た（0.3ｇ、56％収率）；ｍ，p.＞250
℃。 NMR（DMSO−d6，250MHz）：8.74（ｓ，1H），
7.96（ｄ，2H，Ｊ＝10Hz），7.74（ｄ，2H，Ｊ＝
10Hz），7.60（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.50（ｓ，
2H），4.90−4.75（ｍ，1H），4.55−4.45（ｍ，
2H），4.25（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.45（ｄ，
3H，Ｊ＝７Hz），1.30（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C21H19FN2O6Sとして 計算値：Ｃ，56.50；Ｈ，4.29；Ｎ，6.27％ 実測値：Ｃ，56.13；Ｈ，4.52；Ｎ，6.18％ Ｃ ９−フルオロ−10−（４−アミノスルホニル
フエニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 エチル９−フルオロ−10−（４−アミノスルホ
ニルフエニル）−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−（7H）−ピリド−（１，２，３−
デ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボキシ
レート（250mg、0.6ミリモル）、1N水酸化ナトリ
ウム溶液（７ml）およびエタノール（７ml）の混
合物を撹拌しながら30分間90℃に加熱する。反応
混合物を室温に冷却後真空下濃縮した。乳状懸濁
液を1N塩酸溶液で中和した。沈殿を取し、水
で洗浄した。真空下乾燥して白色粉末を得た
（160mg、68％収率）：ｍ，p.250℃。 NMR（１％DMSO−d6／CF3CO2D，250M
Hz）：8.95（ｓ，1H），7.74（ｄ，2H，Ｊ＝10
Hz），7.65（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），7.37（ｄ，2H，
Ｊ＝10Hz），4.85−4.70（ｍ，1H），4.30−4.15
（ｍ，2H），1.40（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz）。 元素分析：C19H15FN2O6・2H2Oとして 計算値：Ｃ，50.21；Ｈ，4.21；Ｎ，6.16％ 実測値：Ｃ，50.50；Ｈ，3.55；Ｎ，6.25％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ベンジルまたは医薬として適当な陽イオンであ
り； R2は水素またはフルオロであり； Ｙは、炭素数１〜３の、アルキル、ハロアルキ
ルまたはポリハロアルキル；ヒドロキシエチル；
シクロプロピル；ビニル；アリル；フエニル；４
−ヒドロキシフエニル；または４−フルオロフエ
ニルであり； R′0は水素、炭素数１〜４のアルキルスルフイ
ニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニル、ヒド
ロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
３のヒドロキシアルキル、アミノ、炭素数１〜３
のアミノアルキル、ホルムアミド、炭素数２〜３
のアルカノイルアミノ、アミノスルホニル、ニト
ロ、ホルミルまたはＮ−（N′，N′−ジメチルホル
ムアミジノ）であり； R″0は水素、３−ヒドロキシまたは３−クロル
である。）の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67914684A | 1984-12-06 | 1984-12-06 | |
| US679150 | 1984-12-06 | ||
| US679146 | 1984-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61143365A JPS61143365A (ja) | 1986-07-01 |
| JPH0366301B2 true JPH0366301B2 (ja) | 1991-10-16 |
Family
ID=24725757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27485785A Granted JPS61143365A (ja) | 1984-12-06 | 1985-12-06 | 置換ジヒドロキノロンカルボン酸 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143365A (ja) |
| ZA (1) | ZA859283B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013029548A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolone compound |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2196271C (en) * | 1994-08-12 | 2007-01-09 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolone- or naphthyridonecarboxylic acid derivative or salt thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
-
1985
- 1985-12-04 ZA ZA859283A patent/ZA859283B/xx unknown
- 1985-12-06 JP JP27485785A patent/JPS61143365A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013029548A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolone compound |
| EP3318557A2 (en) | 2011-08-31 | 2018-05-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolone compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA859283B (en) | 1987-07-29 |
| JPS61143365A (ja) | 1986-07-01 |
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