JPH0367063B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はインドール誘導体、特に５−ヒドロキ
シインドール誘導体の製造方法に関する。

（従来技術） 種々の生理活性を有するインドール誘導体につ
いては、既にFischer法、Bischle法あるいは
Nenitzescu法など多くの合成法が知られている。
これらの反応については詳細な反応条件、出発原
料の検討がなされており、たとえば、Fischer法
では、ヒドラジンを出発原料としてヒドラゾンを
経、更に加温下に酸を作用させるこことが一般的
な手法であり、５−位にヒドロキシ基を有するイ
ンドールを簡便に得ることは出来ない。（石井、
有機合成化学協会誌38 694（1980）参照）
Bischler法では、α−アニリノケトンを出発原料
とし高温で酸を作用させ、脱水反応を行うもので
あり、反応条件が苛酷であり、５−ヒドロキシイ
ンドールを得る試みは殆んどなされていない。

Nenitzescu法はベンゾキノン誘導体にエナミ
ンを反応させるものであり、５−位にヒドロキシ
基を有するインドールは生成するが、収率が悪い
ことの他にエナミンの安定化には、たとえばエナ
ミンの二重結合に、電子吸引性基をつけた形の試
薬が一般的に用いられ、インドール環の３位にア
シル基、アルコキシカルボニル基等の電子吸引性
基が導入された形の化合物に、主として限定され
る欠点がある。（Allen，J.Am.Chem.Soc.，88
2536（1966）参照）インドール環の一般的な製法
は、Sumpter“Heterocylic Compounds with
indole and Carbazole Systems 1954
Interscence New York”に詳しいが、５−ヒド
ロキシ体については、殆んどふれられていない。

又、別法としてたとえば、５−ヒドロキシ−３
−メチルインドールについては、ジヒドロスカト
ールの如きインドール環前駆体をニトロソジスル
ホン酸加里で酸化して合成することを試みられて
いるが、操作が煩雑でしかも収率が悪いという欠
点があつた。特に、本発明に係る５−位に水酸基
を有するインドール誘導体はマイトマイシン群化
合物として知られる一連の抗生物質の原料等とし
て重要な化合物であり、その簡便な合成法の開発
が待たれていた。

（発明の目的） 本発明の目的は簡便な操作により、温和な条件
下で好収率でインドール誘導体が得られるインド
ール誘導体の製造方法を提供することである。

（発明の構成） 本発明の目的はｍ−位に不飽和二重結合を有す
るフエノール誘導体にジアゾニウム塩を作用させ
ることを特徴とする５−ヒドロキシインドール誘
導体の製造方法により達成された。

本発明の製造方法を反応式で表わせば次の如く
なる。

ここでR₁、R₂、R₃、R₅は、水素原子、アルキ
ル基、ハロゲン原子、アルケニル基、アルコキシ
基、アリール基、又はアラルキル基から選ばれた
基を表わし、水酸基に対し、ｐ−位には、水素原
子又はジアゾカツプリング反応で離脱する基がつ
いていてもよい。R₄はジアゾニユウム塩残基を
表わす。

この反応式からわかるように、本発明の反応で
は、従来法と異なり、水、アルコール、アミン等
の生成する工程を含まないため、温和な条件下で
好収率を支える利点がある。本発明においてイン
ドール環形成が如何なる中間体を経て生成してい
るかは定かでないが、一旦、水酸基のｐ−位にジ
アゾカツプリングを起したのち、キノンイミン型
のケト型を経て、プロトントランスフアーが生じ
るインドール環を形成していくものと考えてい
る。

本発明の手法において、ｍ−位に不飽和二重結
合を有するフエノール誘導体としては、３−ビニ
ルフエノール、３−イソプロペニルフエノール、
３−イソプロペニル−６−クロルフエノール、３
−イソプロペニル−６−ブロモフエノール、３−
アリルフエノール、３−α−フエニルビニルフエ
ノール、３−α，β−ジメチルビニルフエノー
ル、３−イソプロペニル−６−メチルフエノー
ル、３−α，β−ジメチルビニル−６−メチルフ
エノール、３−イソプロペニル−６−エチルフエ
ノール、３−シクロヘキセニルフエノール、３−
イソプロペニル、５−メチルフエノール、３−イ
ソプロペニル−５，６−ジメチルフエノール、
３，５−ジイソプロペニルフエノール等のｍ−位
に炭素−炭素不飽和二重結合を有し、不飽和結合
のβ−位に少なくとも１ケの水素原子を有するフ
エノール誘導体があげられる。

一方、ジアゾカツプリング反応を行う成分とし
ては、通常のジアゾニユウム塩を形成する化合物
が好都合に利用され、好都合には芳香族アミンが
利用できる。芳香環は炭素原子からなるベンゼン
環、ナフタレン環でもよく、ヘテロ原子を含むピ
リジン環、チアゾール環、フラン環の如く、窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などを１個以上有する
環でもよい。更にベンゾチアゾール、ベンゾフラ
ンの如く、縮合環でもさしつかえない。

又、これらの芳香環にアルコキシ基、アルキル
基、カルボキシ基、スルホ基、ジアルキルアミノ
基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲ
ン原子チオアルコキシ基、ヒドロキシ基などが一
個以上付加してもさしつかえない。

たとえば、アニリン、アニシジン、クロルアニ
リン、フエネチジン、ジクロルアニリン、、トル
イジン、ニトロアニリン、アミノ安息香酸、アミ
ノベンゼンスルホン酸、アミノナフトールスルホ
ン酸、アミノナフトールジスルホン酸、α−アミ
ノナフタリン、ジアミノベンゼン、アミノベンゾ
チアゾール、アミノクマリン、アミノカルバゾー
ル、アミノメチルナフチリジン−２−オール、Ｎ
−４−アミノ−２−メチルフエニル−４−クロル
フタイミド、バリアミンブルーＢ、アミノベンゼ
ン、アミノメトキシベンゾチアゾール、アミノメ
トキシピリジン、アミノメチルベンゾチアゾール
等少なくとも一個のジアゾニユウム塩形成が可能
なアミノ基を有する芳香族アミンが好都合に用い
られる。

ジアゾ化反応は通常の条件下で行われる。

ジアゾ化反応については、単位操作として良く
知られており、たとえばZollinger“Azo and
diazo chemistry”1961，Intersciece，New
Yorkに詳細に開示されており、参照できる。

又、上述の如くして得た、インドールの１位の
置換基は接触還元により定量的に脱離反応を受け
る。

（発明の実施例） 以下に本発明の手法を実施例をあげて詳細に説
明する。

実施例 １ かきまぜ機、温度計をつけた三つ口フラスコに
メタノール600ml、ｍ−イソプロペニルフエノー
ル0.2モルを秤りとり窒素ガスを通しながら苛性
加里0.28モル、水30mlを加えてよくかきまぜ、10
℃以下にする。これに0.22モルのアニリンと0.32
モルの亜硝酸ソーダから生成したジアゾニユウム
塩を15分間で加え、５℃で１時間かきまぜる。つ
いで氷冷希塩酸を用いて中和すると沈澱が生じ
る。

沈澱物を水洗し、ベンゼンから再結晶すると融
点144−５℃、分子量238の橙赤色結晶を与える。
収率80％NMRの解析から１−アニリノ−３−メ
チル−５−オキシインドールであることが確認さ
れた。

又、この生成物は、メタノールを溶媒にして、
ラネーニツケルを用い、水素圧70Kg／cm²70℃で接
触還元すると定量的にアニリンと３−メチル−５
−オキシインドール（ベンゼンから再結晶して融
点110−110.5℃）を与えた。この事からも、前述
の生成物の骨格がアニリノ体であると確認され
る。

又、先の生成物を常法に従いアセチル化すると
１モルのアセチル基が付加した生成物を与えた。
融点163−４℃、分子量280、又、先の生成物を常
法に従い、苛性加里−ジメチル硫酸で処理すると
融点84−５℃、分子量252のモノメチル体を与え
た。

実施例 ２ 芳香族アミンとしてアントラニル酸を用い、ア
ルカリを２倍量用いた他は実施例１と同様した。
ジアゾカツプリング反応後、苛性加里水溶液を加
えて完全に溶解したのち、希塩酸で中和すると結
晶が析出してくる。水洗して、赤色結晶を得る。
収率85％。

分子量は質量スペクトルから282で、２−カル
ボキシアニリノ基の脱離に伴う分子量146の強い
ピークが観察され、実施例１の化合物のスペクト
ルの比較からこの化合物は１−（２−カルボキシ
アニリノ）−３−メチル−５−オキシインドール
であることが確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で示されるｍ−位に不飽和
   二重結合を有するフエノール誘導体にジアゾニウ
   ム塩を作用させることを特徴とする下記一般式
   （）で示される５−ヒドロキシ−Ｎ−置換イン
   ドール誘導体の製造方法。 一般式（） 一般式（） 〔一般式（）及び（）において、R₁、R₂、
   R₃、R₅は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、
   アルケニル基、アルコキシ基、アリール基、又は
   アラルキル基から選ばれた基を表わし、R₄は芳
   香環を表わす。〕