JPH0367065B2

JPH0367065B2 -

Info

Publication number: JPH0367065B2
Application number: JP24028783A
Authority: JP
Inventors: Yasumitsu Tamura; Shuji Akai; Manabu Sasho; Yasuyuki Kita
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-12-19
Filing date: 1983-12-19
Publication date: 1991-10-21
Also published as: JPS60130586A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な製造法に関する。更に詳しく
は、本発明は一般式(1) 〔式中R¹は低級アルコキシ基を、Ｘはハロゲン
原子を示す。〕で表わされる化合物に一般式(2) 〔式中Ａは低級アルキレン基を示す。〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式(3) 〔式中R¹及びＡは前記に同じ。〕で表わされるナフタセンキノン誘導体の製造法に
関する。本発明の製造法で製造される化合物３は、副作
用がきわめて弱い抗癌剤として有用な後記一般式
（14）で表わされる11−デオキシダウノマイシン
又は11−デオキシカルミノマイシンを合成する為
の中間体として有用である。本明細書において、低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン等
を挙げることができる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示出来る。又
ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原
子、沃素原子等を例示できる。本発明の一般式(1)の化合物と一般式(2)の化合物
との反応は、塩素性化合物又は酸性化合物の存在
下又は非存在下適当な溶媒中にて両者を反応させ
ればよい。一般式(1)の化合物と一般式(2)の化合物
との使用割合としては特に限定されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量用いるのがよい。塩基性化合物とし
ては、従来公知のものを広く使用でき、具体的に
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭水素ナトリ
ウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の金属水酸化物、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチル
アミド、リチウムジメチルアミド等のリチウムジ
アルキルアミド、ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基性化合
物、ソジウムハイドライド、リチウムハイドライ
ド、カリウムハイドライド等の金属水素化物等を
例示できる。斯かる塩基性化合物の使用量として
は特に限定されず広い範囲内から適宜選択できる
が、リチウムジアルキルアミド以外の塩基性化合
物の場合には通常一般式(1)の化合物に対して1/10
０〜等モル量、好ましくは1/20〜1/2倍モル量使用
するのがよい。この場合に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものを広く使用で
き、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、ジクロベンゼン、ブロムベンゼ
ン等が芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等
の飽和炭水素類、ギクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類、酢酸エチル等を例示
できる。該反応は通常70〜250℃程度、好ましく
は100〜200℃にて好適に進行し、一般に0.5〜10
時間程度で反応は完結する。また塩基性化合物と
して、リチウムジアルキルアミドを用いた場合に
は、該化合物の使用量としては、一般式(1)の化合
物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜1.5倍モル程度使用するのがよい。使用される
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シ
クロヘキサン等の飽和炭水素類を用いるのが好ま
しい。該反応は、通常−78℃〜50℃、好ましくは
−78℃〜室温付近で行なわれ、一般には0.1〜５
時間程度で反応は終了する。酸性化合物としては具体的には、塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄、臭化アルミニウム、塩化亜
鉛、四塩化チタン、三フツ化ホウ素等のルイス酸
を例示できる。使用割合としては、一般式(1)の化
合物に対して通常0.01〜５倍モル量好ましくは
0.05〜当モル量である。反応温度としては、通常
−20〜100℃好ましくは０℃〜室温付近である。本発明の出発原料として用いられる一般式(1)の
化合物は文献記載（Tetrahedron Letters
Vol.21、pp3351−3354、Tetrahedron Letters
Vol.21、pp4777−4780、J.Org.Chem.、1979、
44、2153）の公知化合物である。他方の出発原料として用いられる一般式(2)の化
合物は新規物質であり、たとえば下記反応形程式
−１及び−２に示す方法に従い製造される。〔式中Ａは前記と同じ。R²は低級アルキル基、
R³はトリ（低級アルキル）シリル基を夫々示
す。〕反応行程式−１に示すように一般式(4)を不活性
溶媒中、酸触媒の存在下、−20〜50℃程度の温度
範囲内で１〜５時間反応させると一般式(5)で表わ
されるシクロヘキサノン誘導体が得られる。本反応において使用される溶媒としては、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の飽
和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類等を例示できる。酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の
無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化酢酸等
の有機酸を例示できる。酸触媒の使用量としては化合物(4)に対して0.1
〜10モル量とするのがよい。斯くして化合物(5)を
得る。この化合物(5)に一般式(6)で表わされる低級アル
キレンジオールを不活性溶媒中適当な塩の存在下
２〜８時間程度、50〜150℃の温度範囲内に行な
うことができる。不活性溶媒としては特に制限は
ないがより好ましくはベンゼン、トルエン、キシ
レン等の水と共沸する化合物を使用し、反応系に
デイーン・スターク（Dean Stark）等を取り付
け反応溶液中より水を共沸除去することにより効
率よい反応が得られる。本反応における塩としては、パラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等の酸とピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、インドール、
トリエチルアミン等の塩基の酸、塩基を互いに作
用させることによつて得られる塩が例示でき、よ
り好ましい塩としてはパラトルエンスルホン酸−
ピリジン塩がよい。一般式(5)で表わされる化合物１等量に対する塩
の使用量としては等量以下好ましくは0.1〜0.4等
量とするのがよく、また一般式(5)で表わされる化
合物１等量に対する一般式(6)の化合物の使用量は
等量以上好ましくは等量1.5モル量程度とするの
がよい。斯くして一般式(7)で表わされる化合物が
得られる。斯くして得られた化合物(7)を不活性溶
媒中、塩基触媒の存在下にて室温〜100℃程度の
温度範囲内に10〜20時間反応させることにより一
般式(8)で表わされる化合物が得られる。本反応において使用される不活性溶媒としては
特に制限はなく前記シクロヘキサノン誘導体合成
で使用した溶媒が例示できる。塩基性触媒として
は例えばトリエチルアミン、ジエチルアニリン、
ピリジン、ピペリジン等が例示できる。斯くして
一般式(8)で表わされるエンド（endo型）化合物
が得られる。前記反応で得られた一般式(8)で表わされるジエ
ステル化合物は次の反応工程式−２に従つて処理
される。即ち該ジエステル化合物を不活性溶媒及
び水の存在下塩基性触媒を作用させ通常一般に行
われる加水分解により一般式(9)で表わされるジカ
ルボン酸化合物が得られる。斯くして得られた化合物(9)に一般式(10)のアセチ
レ誘導体を不活性溶媒の存在下−20〜60℃程度の
温度範囲内に１〜５時間程度反応させて一般式(2)
の化合物を得る。本反応において一般式(10)のより好ましいものと
してはエトキシアセチレンが例示できる。不活性
溶媒としては四塩化炭素、ジクロルエタン、ケロ
ロホルム、クロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類が例示できる。化合物(9)１等量に
対する化合物(10)の使用割合は等量遺以上ましくは
等量〜２モル量とするのがよい。斯くして合成原
料である一般式(2)ピロン誘導体が得られる。〔式中Ａ及びR²は前記と同じ、R⁴は低級アルキ
ル基を、R⁵は水素原子、低級アルキル基又はト
リ（低級アルキル）シリル基を示す。〕本発明の製造法によれば一般式(3)で表わされる
化合物を高収率で製造できる特徴を有している。本発明で製造される一般式(3)で表わされる化合
物は、副作用が弱い抗癌剤として有用な一般式
（14）で示される11−デオキシダウノマイシン又
は11−デオキシカルミノマイシンを合成する為の
中間体として極めて有用である。かかる本発明の
製造法を経由する方法により一般式（14）で表わ
される化合物を高収率、短行程でしかも極めて簡
単な操作で容易に製造することができる。又、本発明において一般式(2)で表わされる本発
明の原料化合物を反応行程式−１及び２に示す新
規な製造方法によつて短行程でしかも高収率で簡
単な操作で容易に製造することができる。一般式(3)で表わされる化合物から一般式（14）
で表われる化合物は、反応行程式−３に従い次の
様にして製造される。〔式中Ａ及びR¹は前記と同じ。〕一般式(3)の化合物の加水分解は、酸触媒の存在
下適当な溶媒中にて行なわれる。用いられる酸触
媒としては例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化酢酸等の有機酸
等を挙げることができる。斯かる酸触媒の使用量
としては一般式(3)の化合物に対して通常少なくと
も等モル以上、好ましくは等モル〜1.5倍モル量
用いるのがよい。また用いられる溶媒としては例
えば前記芳香族炭化水素類、前記ハロゲン炭化水
素類等を挙げることができる。該反応は通常−20
℃〜100℃程度、好ましくは室温〜70℃にて行な
われ、一般に５〜72時間程度で終了する。一般式(3)の化合物から一般式（11）の化合物、
一般式（12）の化合物及び一般式（13）の化合物
を経て一般式（14）で表わされる11−デオキシダ
ウノマイシン又は11−デオキシカルミノマイシン
に誘導することができる。例えばJ.G.Bauman et al.、Tetrahedron
Letter、21、4777（1980）；J.P.Gesson et al.、J.
Chem.Soc.Chem.Commun.、421（1982）；S.D.
Kimboll et al.、J.Am.Chem.Soc.、103、561
（1981）；A.S.Kende J.Org.Chem.、46、2799
（1981）等に記載されている方法に従えばよい。上記各々の工程で得られる目的化合物は通常の
分離手段により反応混合物から容易に単離精製さ
れる。斯かる分離手段としては、例えば溶媒抽出
法、溶媒希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー
等を挙げることができる。以下に参考例、合成例及び実施例を挙げる。参考例１エチル２−エトキシカルボニルメチレン−４
−トリメチルシロキシシクロヘキシ−４−エン−
カルボキシレートのトランス、シス混合物0.40ｇ
をテトラヒドロフラン20mlに溶かし０℃にて10％
塩酸５mlを加えて０℃で１時間撹拌し反応温度を
室温まで昇温して１時間撹拌する。氷水で冷却し
ながら10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、こ
の反応溶液をエーテル100mlを４回に分けて抽出
を行ない、硫酸マグネシウムにて乾燥する。エー
テルを減圧留去してオイル320mgを得る。このオイルを無水ベンゼン10mlに溶かしエチレ
ングリコール0.1ml（1.8ｍmol）パラトルエンス
ルホン酸ピリジン塩75mg（0.3ｍmol）を加えデ
イーンスタークをつけ水を共沸除去しながら４時
間還流後反応液にベンゼン10mlを追加し希炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各10mlで順次洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後ベンゼンを減圧留去
した後テトラヒドロフラン、トリエチルアミン各
10mlを加え16時間還流撹拌後、テトラヒドロフラ
ン、トリエチルアミンを減圧留去する。この残渣
にベンゼン15mlと水約５mlを加えてよく撹拌後、
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ベ
ンゼンを減圧留去するとオイル320mgが残る。薄層クロマトグラフイー（担体、シリカ、溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて、スポ
ツトＡ（Rf＝0.45）とスポツトＢ（Rf＝0.40）が得
られ、スポツトＡをシリカゲルカラム（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）にて単離すると、エン
ド型オレフイン体エチル２−エトキシカルボニル
−５−オキソシクロヘキシ−１−エンアセテート
１，２−エタンジイルアセタール50mgを得る。収
率70％エンド型オレフイン体の物性： NMP（CDCl₃中）： 1.27（ｔ、6H、Ｊ（Hz）＝７）、1.78（brt、2H）、
2.4〜2.75（ｍ、4H）、3.46（brs、2H）、3.68（ｓ、
4H）、4.12（ｑ、2H、Ｊ＝７）、4.15（ｑ、2H、
Ｊ＝７） IRν_nax（CHCl₃）：cm^-1 1735、1730、1710、1100、1065、1030 参考例２参考例１で得たエチル２−エトキシカルボニル
−５−オキソシクロヘキシ−１−エンアセテート
１，２−エタンジイルアセタール375mg（1.26ｍ
mol）をエタノール10mlに溶かし、水酸化カリウ
ム280mgを水３ml溶かし加える。浴温80〜85℃で
２時間撹拌後反応液中の不溶物を別し母液を1/
３程度に減圧濃縮する。残渣にエーテル20mlを加
え氷冷下濃酸塩を徐々に加えてPH約３とする。エ
ーテル相を分離し、水相からエーテル２回×15ml
抽出する。エーテル抽出相を硫酸マグネシウムで
充分乾燥後、エバポレーターで（浴温35℃以下）
エーテルを留去すると約１ｇが残つた。これをよ
り以上に高真空にして留去をつづけた結果、300
mgの固体が残つた。これを少量のエーテルで洗う
と粉状の白色固体の４−オキソ−３，４，５，６
−テトラヒドロホモフタル酸１，２−エタンジイ
ルアセタールが得られる。収率＞90％融点 132〜133.5℃ 質量分析実測値 242.0789 計算値 242.0789 NMR（アセトン−d₆）： 1.6〜1.9（ｍ、2H）、2.4〜2.7（ｍ、4H）、3.51
（brs、2H）、3.39（ｓ、4H）、7.3〜8.2（ｍ、2H） IRν_nax（KCl）：cm^-13200〜2500、1720、1710、
1680、1625、1105、1070、1055 参考例３参考例２で得た４−オキソ−３，４，５，６−
テトラヒドロホモフタル酸１，２−エタンジイル
アセタール48mg（0.20ｍmol）にジクロルメタン
１mlを加えて０℃にてエトキリアセチレン21mg
（0.30ｍmol）を加えて室温まで昇温し３時間撹
拌する。不溶物を別し、母液をエバポレーター
で減圧濃縮すると残留物の一部が固化した。更に
高真空（0.3mgHg）に保つと39mgが残る。収率87％６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロホ
モフタル酸無水物１，２−エタンジイルアセター
ル融点 173〜176℃ 元素分析ＣＨ実測値 58.92 5.40 計算値 58.78 5.35 NMR（CDCl₃）： 1.7〜2.05（ｍ、2H）、2.4〜2.85（ｍ、4H）3.3〜
3.5（ｍ、2H）、4.00（ｓ、4H） IRν_nax（CHCl₃）：cm^-1 1810、1780、1755、1745、1675、1120、1100、
1060、1025、980 参考例４参考例１と同様の方法で得たメチル２−メトキ
シカルボニル−５−オキソシクロヘキシリデンア
セテート700mg（純度約85％）を無水ベンゼン25
mlに溶かしエチレングリコール0.34ml（６ｍ
mol）、パラトルエンスルフオン酸ピリジン塩190
mg（0.8ｍmol）を加えてデイーンスタークをつ
け水を共沸除去しながら3.5時間反応させる。反応液にベンゼン20mlを加え希炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水各10mlで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後ベンゼンを留去すると
オイル860mgが残る。このオイルをトリエチルア
ミン、テトラヒドロフラン各々40mlに溶かし15時
間還流する。エバポレーターにてトリエチルアミ
ン、テトラヒドロフランを減圧留去する。残渣に
ベンゼン30mlと水10mlを加えてよく撹拌後、有機
層を分離する。硫酸マグネシウムで乾燥後ベンゼ
ンを減圧留去によりオイル860mgを得る。薄層ク
ロマトグラフイー（シリカ、ｎ−ヘキサン：酢酸
＝１：１）にてメインスポツト（Rf＝0.44）が得
られ、これをシリカカラムクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：酢酸＝２：１）で単離すると、
目的のメチル２−メトキシカルボニル−５−オキ
ソシククロヘキシ−１−エンアセテト１，２−エ
タンジイルアセタール550mg（2.0mmol）を得た。
収率72％元素分析ＣＨ分析値 57.77 6.71 計算値 57.50 6.56 NMR（CDCl₃）： 1.65〜1.95（ｍ、2H）、2.4〜2.75（ｍ、4H）、
3.48（brs、2H）、3.68（ｓ、3H）、3.70（ｓ、
3H）、3.97（ｓ、4H） IRν_nax（CHCl₃） 1740、1730、1710、1100、1070 実施例１参考例３で得た６−オキソ−５，６，７，８−
テトラヒドロホモフタル酸無水物１，２−エタン
ジイルアセタール45mg（0.20ｍmol）と公知の３
−ブロモ−５−メトキシ−１，４−ナフトキノン
（３−ブロモジユグロンメチルエーテル）59mg
（0.22ｍmol）を各々テトラヒドロフラン２mlに
加温して溶解する。窒素置換したナスコルに水素
化ナトリウム（60％オイル懸濁液）10mg（0.25ｍ
mol）を入れ、乾燥テトラヒドロフランを加え
る。これに窒素気流下０℃にて６−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロホモフタル酸無水物
１，２−エタンジイルアセタールのテトラヒドロ
フラン溶液を加え続いて３−ブロモ−５−メトキ
シ−１，４−ナフトキノンのテトラヒドロフラン
溶液を徐々に加える。氷浴をはずし室温にて７時
間撹拌を行ない飽和塩化アンモニア水を加えて反
応を停止し、しばらくし撹拌後0.1N塩酸に加え
る。ジクロメタン30mlを２回にわけて抽出し、こ
れを飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、エバポレータにてジクロルメタンを減圧
留去し赤燈色の結晶95mgを得る。この結晶の薄層クロマトグラフイー（シリカ、
ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）にてメインスポ
ツト（Rf＝0.47）をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン＝酢酸エチル＝10：１）で目
的物７，８−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−５，９（10H），12−ナフタセントリオン
９−（１，２−エタンジイルアセタール）を57mg
（0.16ｍmol）得た。収率78％融点 221〜223℃ NMR（CDCl₃）： 1.98（brt、2H、Ｊ＝７）、3.00（brt、2H、Ｊ＝
７）、3.02（brt、2H）、4.00（ｓ、7H）、4.02（ｓ、
7H）、7.25（dd、1H、Ｊ＝8.2）、7.40（ｓ、
1H）、7.64（ｔ、1H、Ｊ＝８）、7.88（dd、1H、
Ｊ＝8.2）、13.29（ｓ、1H） IRν_nax 1670、1620、1580、1120、1060、1050、1010、
965 合成例１実施例１で得た７，８−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−５，９（10H），12−ナフタ
セントリオン９−（１，２−エタンジイルアセタ
ール）42mg（0.16ｍmol）を三弗化酢酸４mlに溶
かし水２mlを加える。室温にて12時間撹拌後、三
弗化酢酸及び水を減圧留去すると黄燈色の固体が
残る。この固体にジクロルメタン、水を加えて固
体を溶かし有機層を分離する。残りと水層にジクロメタンを追加し抽出する。
有機層を合せて飽和食塩水で１回洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、ジクロメタンを減圧留去
し、黄燈色の固体35mgを得る。収率＞95％７，８−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メト
キシ−５，９（10H），12−ナフタセントリオン融点 250〜253℃（分解） NMR： 2.58（ｔ、2H、Ｊ＝７）、3.22（ｔ、2H、Ｊ＝
７）、3.66（ｓ、2H）、4.04（ｓ、3H）、7.28（dd、
1H、Ｊ＝8.2）、7.46（brs、1H）、7.68（ｔ、1H、
Ｊ＝８）、7.90（dd、1H、Ｊ＝8.2）、13.36（ｓ、
1H） IR（KCl）： 1705、1670、1625、1580

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は低級アルコキシ基又はヒドロキシ基
を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化
合物に一般式〔式中Ａは低級アルキレン基を示す。〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式〔式中R¹及びＡは上記と同じ。〕で表わされるナフタセンキノン誘導体の製造法。