JPH0367066B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0367066B2 JPH0367066B2 JP58060116A JP6011683A JPH0367066B2 JP H0367066 B2 JPH0367066 B2 JP H0367066B2 JP 58060116 A JP58060116 A JP 58060116A JP 6011683 A JP6011683 A JP 6011683A JP H0367066 B2 JPH0367066 B2 JP H0367066B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- structural formula
- solvent
- compound
- hydrogen
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、５−メチル−10，11−ジヒドロ−
5H−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，
10−イミンを製造するための新しい方法及び抗不
安剤（anxiolytic）、抗抑制剤、抗けいれん剤、
筋肉弛緩剤として有用な、そしてパーキンソン氏
病のような不安抑制、最低の脳機能障害及び錐体
外路の混合疾患の治療に有用なその薬学的に許容
される塩に関するものである。 本発明の新規の方法による生成物、５−メチル
−10，11−ジヒドロ−５−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−10−イミン及びその対掌体
は当業界に於いて周知であり、例えばChristy等、
J.Org.Chem.44、3117−3127（1979）、南アフリカ
特許第78／5291号及びそれに対応する西独特許公
開番号第2840786号中に記載されている。このラ
セミ体の合成について知られている最良の方法
は、5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−オンから出発する９段階からなるものであ
り、全収率は約23％である。ヨーロツパ特許出願
公開番号第0019866号中で開示されているもう一
つの方法は、当該化合物を５段階で製造するもの
であり、全収率は理論値の４％である。 今、本発明により、5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−オンから４段階で、全収率
約64％の方法が供給される。 発明の詳細な記載 本発明の新しい方法は、以下のフローシート１
で表示される。 式中、Ｒは−OR1であり、R1は水素又はC1-3ア
ルキル、又は−NR2R3であり、この際R2及びR3
はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C2-3ア
ルカノイル、又はベンゾイル、トルイル等のベン
ゼノイドアロイルである。あるいはR2とR3が一
緒になつてテトラメチレン又はペンタメチレンを
形成する。 Ｒは−OH、−OCH3、−NH2、−NH−COC6H5
であることが好ましく、更に−OHであることが
より好ましい。 別の合成方法は以下のフローシート２で表示さ
れる。 試薬及び条件 段階A1及びA2 はメチルマグネシウムハライド、好ましくはブロ
ミドを用いるグリニヤル反応であり、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン等のエーテル溶媒で行う。反応は−50℃
から約＋50℃、好ましくは約15−25℃で反応が実
質的に完了するまで（約１−２時間）行う。約24
時間にも達する長すぎる反応物の熟成は有害であ
る。 段階B1及びB2 置換アミノ化合物３の形成は、置換アミンの混
合物及びジクロロ酢酸、ジフロロ酢酸などの、或
はそれらの混合物のような中程度の強度の有機
酸、或は段階B2の場合は塩素化したC1-3アルカ
ン（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム等）の不活性な有機溶媒中、ト
リフロロ酢酸のような強有機酸、をカルビノール
２、を用い約−20ないし＋50℃、好ましくは約15
−25℃に於いて、反応が実質的に完了するまで処
理する。 段階C1及びD2 環化は、トルエン、ベンゼン等のベンゼノイド
芳香族溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はそれらの混合液中、約0゜から約
190℃、好ましくは約50゜から125℃に於いて置換
アミノ化合物をアルカリ金属ハライド、アミド又
はアルコオキシド、特にカリウムｔ−ブトキシド
のような強塩基に添加することによりなり、反応
が実質的に完了するまで行わせる。約20時間又は
それ以上反応させても良い。 別法として、段階C1の場合、環化は強塩基を
用いず上述したのと同じ溶媒中、単に置換アミノ
化合物を約100゜以上に、閉環が実質的に完了する
まで（約10ないし20時間）加熱することによつて
行う。環化は窒素下のような不活性雰囲気中で行
うことが好ましい。 段階D1及びC2 は酢酸又はエタノール、又はその混合溶媒中、塩
酸、硫酸、リン酸等の強い鉱酸を用い、或は用い
ず、約20−100℃、好ましくは約60℃に於いて、
貴金属触媒（例えばパラジウム炭素、白金炭素、
酸化白金、ラネーニツケルなど、好ましくは５％
のパラジウム炭素）を用いる触媒的水素添加によ
るＮ−Ｒ基の加水素分解からなる。水素添加は水
素の吸収が実質的に遅くなり、消費量がほゞ理論
値となるまで続行する。 本発明の新しい方法になる生成物は、ラセミ混
合物であり、光学活性の酸（例えば（−）−ジ−
ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／或は（＋）−
ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸）とのジアステ
レオマー性の塩の形成及びそれに続く分別結晶及
び遊離塩基の再生などの標準的手法によつて相当
する対掌体への分割することが可能である。 本発明の新規の方法による生成物及びその右旋
性の対掌体は、体重１Kg当り0.01ないし約20mg、
好ましくは体重１Kg当り約0.05−２mg、１日当り
１−４回の投与水準に於いて、過度の鎮静又は睡
眠をひきおこすことなく不安感からの解放を可能
とする。更に本発明の方法になる生成物及び右旋
性の対掌体は、抗抑制剤、筋肉弛緩剤、抗けいれ
ん剤として、更に指示されている場合不安抑制、
最小の脳機能障害及び錐体外路の機能障害（例え
ばパーキンソン氏病）の複合した病気の治療に同
じ程度の投与量で有用である。正確な治療に用い
る量は治療する個々の動物又は人間の病暦に依存
し、最後の分析に於ける上述の指標値内に入る正
確な投与量は、医者の判断に任されるということ
が理解される。 実施例 １ 段階Ａ ５−メチル−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−オール(2) 【表】 1.42の乾燥したTHFに、冷却しながら（Ti5
−10℃）5.96モル（ジエチルエーテル中2.28モ
ル、711ｇ）のメチルマグネシウムブロミドを加
える。次いで2.37の乾燥したTHF中の875.5ｇ
（4.25モル）の“トリエノン”の溶液を1.75時間
にわたつて上述の混合物に添加し、この間温度を
15−20℃に保つ。この反応混合物の温度を室温に
もどし、次いで１晩撹拌する。 反応混合物を冷却し、温度を30℃以下に保ちな
がら5.0モルの塩化アンモニウム（954ｇ、17.85
モル）の水溶液をゆつくりと加える。 有機層を分離し、水層にNaClを加え、1.8の
酢酸エチルで３回洗う。 有機層を合せ、Na2SO4で乾燥し、過し、減
圧下で約1.75（スラリー）に濃縮する。これに
0.25の酢酸エチルを加え、加温してすべての固
型物を溶解する。次いでこの溶液を50℃以下に冷
却し、10のヘキサンを数回に分けて添加すると
白色のふわふわした沈殿物が生じる。これを更に
約1/2時間冷却（０から５℃）する。この沈殿物
を過し、２×１の冷ヘキサン（０から５℃）
で洗い、50−55℃で風乾すると783ｇ（83％）の
２が白色結晶固体、融点113.5−115℃が得られ
る。 段階Ｂ ２−メチル−５−ヒドロキシアミノ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(3) 【表】 0.138のCH2Cl2及び0.138（1.617モル）の
ジクロロ酢酸の混合物に、冷却（Ti20℃）しな
がら、88.61ｇ（1.081モル）の酢酸ナトリウムを
加える。酢酸ナトリウムが溶解した後、75.11ｇ
（1.081モル）のヒドロキシアミン塩酸塩を添加す
る。スラリーを室温で1.5時間撹拌し、更に1.362
のCH2Cl2を約10分間にわたつて添加する。 次いで反応混合物を更に1.5時間撹拌する。
0.600のCH2Cl2中の60.0ｇ（0.270モル）のアル
コール２の溶液を、上述の反応液中に10分間にわ
たつて添加する。反応は約0.5時間後に完了する。 この反応を0.9の氷水及び0.3の濃い
NH4OHで停止させる（PH〜８）。 撹拌後、分離した水層を１×0.4のCH2Cl2で
洗い、有機層を合せ、１×0.8の食塩水で洗い、
Na2SO4で乾燥する。反応混合物を過し、減圧
下で約0.10に濃縮する。これに1.1のヘキサ
ンを撹拌しながら少しづつ加えて、白色の沈殿物
を形成させる。これを１時間冷却し（０から５
℃）、過し、0.15の冷ヘキサン（０から５℃）
で洗い、室温で風乾すると、54.8ｇ（86％）の
３、白色結晶固体、が得られるのでこれを０℃以
下で貯蔵する。融点130−133℃。 実質的に実施例１、段階Ｂに記載した方法を用
い、そこで用いたヒドロキシアミン塩酸塩の代り
に表で定義した式NH2Rのアミンの等モル量を
使用することにより、以下の反応式 に従つて、表に記載した５−メチル−５−（Ｒ
−アミノ）−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テンが得られる。 【表】 段階Ｃ 12−ヒドロキシ−５−メチル−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５，11−イミン(4) 【表】 50mlの10％DMSO／トルエン（シーブ乾燥し
たもの、容／容）と4.76ｇ（0.0422モル）のカリ
ウムｔ−ブトキシドの混合物を55℃に加熱し、50
mlの10％DMSO／トルエン中の10.00ｇ（0.0422
モル）のヒドロキシアミン溶液を速かに加え、５
mlのトルエン／ですすぎこむ。 添加完了３分後、反応混合物の加熱をやめ、50
mlの水を加える。反応混合を室温になるまで撹拌
し続ける。 水層を分離し、20mlのトルエで逆洗し、これに
５mlの食塩水を加える。有機層を３×50mlの水及
び１×50mlの食塩水で洗う。これらの洗液及び食
塩水液を20mlのトルエンで逆洗する。この水層に
更に５mlの食塩水を加える。 ２個の有機層を合せ、放置し（食塩水が残つて
いればこの際分離する）、１：１の1.2モルHCl
（容／容）／氷酢酸溶液、３×33.3mlで洗う。酸
の層を合せ、1.0ｇの脱色用活性炭を加え、室温
でこの混合物を0.5時間撹拌する。過後、この
混合物を用いて次の加水素分解を行う。 濃縮した酸の層を塩基性にし（NH4OH）、抽
出し（CH2Cl2）、最少量のCH2Cl2及びヘキサン
（１：８の割合）を用いて結晶化することにより、
結晶化した閉環したヒドロキシアミン５がこの時
点に於いて単離される。この物質12−ヒドロキシ
−５−メチル−5H−10，11−ジヒドロ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５，11−イミン(5)は２個の異性
体として存在し、その混合融点は138−141℃であ
る。 実施例１、段階Ｃで記載したのと実質的に同じ
方法を用い、そこで使用した５−メチル−５−ヒ
ドロキアミノ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテンの代りに、表の５−メチル−５−（Ｒ
−アミノ）−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テンの等モル量を使用することにより、以下の反
応図式 に従つて、表にも記載してある12−Ｒ−５−メ
チル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕−シクロヘプテン−５，10−イミンが得られ
る。 【表】 別法 段階Ｃ 12−ヒドロキシ−５−メチル−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５，10−イミン(4) 材料： ５−メチル−５−ヒドロキサミノ−5H−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(3) 2.37ｇ 0.01モル トルエン 200ml ヒドロキサミノ化合物とトルエンの混合物を12
時間還流する。この混合物を真空中で90mlに濃縮
し、３×50mlの2NHClで抽出する。抽出物を
NH4OHでPH10に調節し、CH2Cl290mlで抽出す
る。抽出物をNa2SO4で乾燥し、過し濃縮乾固
すると目的化合物が約60％の収率で得られる。 段階Ｄ （）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロペンテノ−５，10−イ
ミン 【表】 閉環したヒドロキシルアミン４の10.00ｇ
（0.0422モル、前段階に於いての100％収率に基づ
く）と脱色用活性炭1.0ｇを100mlの１：１（容／
容）1.2モルHCl／氷酢酸中の混合物とし、これ
を珪藻土を通して過して250mlのパールびんに
入れる。このケーキを約15−25mlのHCl／氷酢酸
混合物ですすぎ、反応溶液の全量が120mlとなる
ようにする。 この溶液に暖めながら5.4ｇ（0.061モル）の酢
酸ナトリウムと1.0ｇの５％パラジウム炭素を加
える。この混合物を60℃に於いて、水素の吸収速
度が明白に減少するまでパール装置上で振盪す
る。 約3.25時間後、反応液をN2により脱気し、珪
藻土で過し、25mlの１：１（容／容）1.2モル
HCl／氷酢酸ですすぐ。この反応物を減圧下で最
初の液量の1/2に減らし、100mlの氷を加え、濃水
酸化アンモニウム液（55ml）でアルカリ性（PH＝
８）に調節し、このアルカリ性溶液を３×50mlの
CH2Cl2で抽出する。有機層を合せ、１×50mlの
食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、過し、減圧
下で溶液を濃縮すると8.4ｇ（90％）の５が黄色
の油として得られる。これを放置すると結晶す
る。融点77−85℃。 実施例１、段階Ｄで記載したのと実質的に同じ
方法を採用し、そこで使用した12−ヒドロキシ−
５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミンにか
えて等モル量の12−Ｒ−５−メチル−10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５，10−イミン（式中、Ｒは−NH2、−
OCH3及び−NHCOC6H5である）を使用するこ
とにより、以下の反応図式 に従つて前に得られた化合物と実質的に同じ収量
で、５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミ
ンが得られる。 実施例１の段階ＡからＤで記載したのと実質的
に同じ方法を用い、段階Ｂで使用したヒドロキシ
ルアミンの代りに等モル量の式NH2Rのアミンを
使用することによつて、以下の中間体が手順に調
製される。 ５−メチル−５−（Ｒ−アミノ）−5H−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(3)、12−Ｒ−５−メ
チル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５，11−イミン(4)、及び最
後に５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミン
(5)。 式中Ｒは −OC3H7−ｎ −NH−C2H5 −NH−COC2H5 −NH−COC6H4CH3 である。 実施例 ２ 段階Ａ ５−メチル−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−オール(2) 実施例１、段階Ａを参照せよ。 段階Ｂ ５−メチル−５−アジド−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン(6) カルビノール(1) 10.0ｇ 4.5×10-2モル NaN3 11.6ｇ 1.78×105-1モル CF3CO2H 18.0ml 2.11×10-1モル 窒素下で0.25のCH2Cl2中の11.6ｇ（1.78×
10-1モル）のNaN3を３つ首フラスコに入れる。
冷却しながら（０℃）これに18.0ml（2.11×10-1
モル）のCF3CO2Hを５分間にわたつて添加する。
反応液を室温で10分間撹拌し、室温で0.1の
CH2Cl2中のカルビノール10.0ｇ（4.5×10-2モル）
を滴加する（15分間）。40分後0.100の氷水と25
mlの濃NH4OHを加え（PH＞８）、反応液を10分
間撹拌する。有機層を分離し、水層を１×30mlの
CH2Cl2で抽出する。有機層を合せ、１×100mlの
食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒
を除去すると11.0ｇの結晶生成物、６（97％）が
得られる。 融点 65.5℃−67℃ １HNMR（CDCl3）δ1.90（ｓ，3H，CH3）、
6.95（ｓ，2H，HC＝CH）及び7.00〜7.80（ｍ，
8H，Ar）IR（CDCl3）2125cm-1（N3） 段階Ｃ ５−メチル−５−アミノ−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン，(7) アジド(6) 7.0ｇ 2.83×10-2モル PtO2 1.4ｇ 無水エタノール 210ml 0.21の無水エタノール中に溶解した7.0ｇ
（2.83×10-2モル）の６に1.4ｇのPtO2を加え、パ
ールシエーカー上、5psiの水素下に室温に於いて
１晩おく。反応混合物をセライトにより過し、
液から溶媒を除去する。生成した油を50mlの
CH2Cl2に溶かし、３×25mlの10％HClにより抽
出する。水層を合せ、濃NH4OHでアルカリ性に
し、３×25mlのCH2Cl2で抽出する。有機層を合
せ、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去すると所望す
るアミン７が3.85ｇ（収率62％）で得られる。 １HNMR（CDCl3）1.77（ｓ，3H，CH3）、2.10
（ｓ，2H，NH2D2Oにより交換）、7.00（ｓ，2H，
HC＝CH）及び7.05−7.75（ｍ，8H，Ar）IR（ニ
ート）3300−3400（巾広いNH2）、1580、1430、
1475cm-1 段階Ｄ （±）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミ
ン(5) アミン(7) 0.5ｇ 2.26×10-3モル KOｔBu 0.26ｇ 2.26×10-3モル DMSO 5.0ml N2下に於いて0.26ｇ（2.26×10-3モル）のKO
ｔ−Buを、シーブ乾燥したDMSO中に溶かし、
75℃に加熱する。これに2.5mlのDMSOに溶かし
た0.5ｇ（2.26×10-3モル）のアミン７を滴加す
る。反応液を125℃に約18時間加熱する。反応物
を室温にもどし10mlのH2O、10mlの酢酸エチル
を加え、反応物を空気にさらしならが撹拌する。
水層を分離し、５mlの酢酸エチルで逆洗する。最
初の酢酸エチル層を２×10mlのH2Oで洗う。次
いで酢酸エチル逆洗物をこの水10mlづつで２回抽
出する。両方の有機層を合せ、１×10mlの食塩水
で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去すると0.4
ｇの５が80％の収率で得られる。 光学分割 （＋）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロペンテン−５，10−イミ
ン・ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸・アセトン
の調製 【表】 環状アミン５（284.4ｇ、1.29モル）を402mlの
アセトンに溶かし、中程度のガラスフイルターで
過して、機械的撹拌機及び温度計を備えた３
の３つ首フラスコ中に入れる。 約600mlの温アセトン中の519ｇ（1.28モル）の
分割酸の溶液を同様の別のフラスコ中に過して
入れ更に60mlのアセトを用いてグラスフイルター
をすすぐ。アミン溶液を40℃に温め、撹拌しなが
ら分割酸の溶液を速かに加える（Tiは約40℃）。
この溶液にタネを入れ、室温にもどし撹拌しなが
ら１晩放置する。 この混合物を過し、白色の細かい結晶生成物
を４×200mlの冷アセトン（10℃）で洗い、55℃
で空気乾燥すると331ｇ（0.497モル；39％）のジ
アステレオマーの塩が得られる。〔α〕25 D＝＋
127.7゜、（Ｃ＝１、無水エタノール）。 3.0の塩化メチレン中の330ｇのこの濃厚にし
た塩の溶液を、6.0の１：３濃水酸化アンモニ
ウム／水（容／容）に加え、撹拌する。CH2Cl2
層を分離し、塩基性の水層を２×1.5のCH2Cl2
で抽出する。有機層を合せ、MgSO4で乾燥し、
過し、濃縮して粘調の油（119.6ｇ）とする。 この粘調な油を254mlのアセトンに溶かし、上
述したようにして３の３つ首フラスコ中に過
して入れ、208mlのアセトンを用いてすすぎ洗い
する。254mlのアセトン中に溶解した200.7ｇ
（0.497モル）の分割酸の溶液を上述したようにし
て過し、208mlのアセトンを用いてすすぎ洗い
し、42−43℃に於いてアミン溶液に添加する。こ
の反応混合物にタネを入れ、室温にもどし撹拌に
しながら１晩放置する。白色の沈殿を過し、４
×100mlの冷アセトン（10℃）で洗い、50ないし
60℃で空気乾燥すると294.2ｇ（89％）の結晶の
塩が得られる。融点137−138℃（分解）；〔α〕25 D
＝＋132.2゜（Ｃ＝１、無水エタノール）。 （＋）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミ
ン・マレイン酸水素塩の調製 【表】 【表】 アミン塩293ｇ（0.44モル）を2.7のCH2Cl2に
溶かし、これに5.2の１：３濃水酸化アンモニ
ウム／水を加える。アルカリ水層を分離し、２×
1.35のCH2Cl2で洗い、有機層を合せ、MgSO4
で乾燥し、過し、減圧下で濃縮すると粘調な油
（105ｇ）となる。 この粘調の油を282mlの無水エタノールに溶か
し、中程度のガラスフイルターで過して、機械
的撹拌機及び温度計を備えた２の３つ首フラス
コ中に入れ、更に145mlの無水エタノールでフイ
ルターをすすぐ。 141mlの無水エタノール中に溶かした51.07ｇ
（0.44モル）のマレイン酸の溶液を上述したよう
にして過し、78mlの無水エタノールですすぎ洗
いし、撹拌しながら速かに温めたアミン溶液（44
℃）に加える。 この反応混合液を10分間撹拌し（Ti47℃）、タ
ネを入れ、室温で１晩ゆつくりと撹拌する。白色
の沈殿を過し、４×100mlの冷無水エタノール
（５℃）で洗い、真空中50−60℃で乾燥すると
129.1ｇ（87％）の結晶の（＋）−５−メチル−
10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５，10−イミン・マレイン酸水素
塩が得られる。融点205.5−206.5℃（分解）。実
測された旋光度〔α〕25 D＝＋114.7（Ｃ＝１、メタ
ノール）。
5H−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，
10−イミンを製造するための新しい方法及び抗不
安剤（anxiolytic）、抗抑制剤、抗けいれん剤、
筋肉弛緩剤として有用な、そしてパーキンソン氏
病のような不安抑制、最低の脳機能障害及び錐体
外路の混合疾患の治療に有用なその薬学的に許容
される塩に関するものである。 本発明の新規の方法による生成物、５−メチル
−10，11−ジヒドロ−５−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−10−イミン及びその対掌体
は当業界に於いて周知であり、例えばChristy等、
J.Org.Chem.44、3117−3127（1979）、南アフリカ
特許第78／5291号及びそれに対応する西独特許公
開番号第2840786号中に記載されている。このラ
セミ体の合成について知られている最良の方法
は、5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−オンから出発する９段階からなるものであ
り、全収率は約23％である。ヨーロツパ特許出願
公開番号第0019866号中で開示されているもう一
つの方法は、当該化合物を５段階で製造するもの
であり、全収率は理論値の４％である。 今、本発明により、5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−オンから４段階で、全収率
約64％の方法が供給される。 発明の詳細な記載 本発明の新しい方法は、以下のフローシート１
で表示される。 式中、Ｒは−OR1であり、R1は水素又はC1-3ア
ルキル、又は−NR2R3であり、この際R2及びR3
はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C2-3ア
ルカノイル、又はベンゾイル、トルイル等のベン
ゼノイドアロイルである。あるいはR2とR3が一
緒になつてテトラメチレン又はペンタメチレンを
形成する。 Ｒは−OH、−OCH3、−NH2、−NH−COC6H5
であることが好ましく、更に−OHであることが
より好ましい。 別の合成方法は以下のフローシート２で表示さ
れる。 試薬及び条件 段階A1及びA2 はメチルマグネシウムハライド、好ましくはブロ
ミドを用いるグリニヤル反応であり、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキ
シエタン等のエーテル溶媒で行う。反応は−50℃
から約＋50℃、好ましくは約15−25℃で反応が実
質的に完了するまで（約１−２時間）行う。約24
時間にも達する長すぎる反応物の熟成は有害であ
る。 段階B1及びB2 置換アミノ化合物３の形成は、置換アミンの混
合物及びジクロロ酢酸、ジフロロ酢酸などの、或
はそれらの混合物のような中程度の強度の有機
酸、或は段階B2の場合は塩素化したC1-3アルカ
ン（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム等）の不活性な有機溶媒中、ト
リフロロ酢酸のような強有機酸、をカルビノール
２、を用い約−20ないし＋50℃、好ましくは約15
−25℃に於いて、反応が実質的に完了するまで処
理する。 段階C1及びD2 環化は、トルエン、ベンゼン等のベンゼノイド
芳香族溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はそれらの混合液中、約0゜から約
190℃、好ましくは約50゜から125℃に於いて置換
アミノ化合物をアルカリ金属ハライド、アミド又
はアルコオキシド、特にカリウムｔ−ブトキシド
のような強塩基に添加することによりなり、反応
が実質的に完了するまで行わせる。約20時間又は
それ以上反応させても良い。 別法として、段階C1の場合、環化は強塩基を
用いず上述したのと同じ溶媒中、単に置換アミノ
化合物を約100゜以上に、閉環が実質的に完了する
まで（約10ないし20時間）加熱することによつて
行う。環化は窒素下のような不活性雰囲気中で行
うことが好ましい。 段階D1及びC2 は酢酸又はエタノール、又はその混合溶媒中、塩
酸、硫酸、リン酸等の強い鉱酸を用い、或は用い
ず、約20−100℃、好ましくは約60℃に於いて、
貴金属触媒（例えばパラジウム炭素、白金炭素、
酸化白金、ラネーニツケルなど、好ましくは５％
のパラジウム炭素）を用いる触媒的水素添加によ
るＮ−Ｒ基の加水素分解からなる。水素添加は水
素の吸収が実質的に遅くなり、消費量がほゞ理論
値となるまで続行する。 本発明の新しい方法になる生成物は、ラセミ混
合物であり、光学活性の酸（例えば（−）−ジ−
ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／或は（＋）−
ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸）とのジアステ
レオマー性の塩の形成及びそれに続く分別結晶及
び遊離塩基の再生などの標準的手法によつて相当
する対掌体への分割することが可能である。 本発明の新規の方法による生成物及びその右旋
性の対掌体は、体重１Kg当り0.01ないし約20mg、
好ましくは体重１Kg当り約0.05−２mg、１日当り
１−４回の投与水準に於いて、過度の鎮静又は睡
眠をひきおこすことなく不安感からの解放を可能
とする。更に本発明の方法になる生成物及び右旋
性の対掌体は、抗抑制剤、筋肉弛緩剤、抗けいれ
ん剤として、更に指示されている場合不安抑制、
最小の脳機能障害及び錐体外路の機能障害（例え
ばパーキンソン氏病）の複合した病気の治療に同
じ程度の投与量で有用である。正確な治療に用い
る量は治療する個々の動物又は人間の病暦に依存
し、最後の分析に於ける上述の指標値内に入る正
確な投与量は、医者の判断に任されるということ
が理解される。 実施例 １ 段階Ａ ５−メチル−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−オール(2) 【表】 1.42の乾燥したTHFに、冷却しながら（Ti5
−10℃）5.96モル（ジエチルエーテル中2.28モ
ル、711ｇ）のメチルマグネシウムブロミドを加
える。次いで2.37の乾燥したTHF中の875.5ｇ
（4.25モル）の“トリエノン”の溶液を1.75時間
にわたつて上述の混合物に添加し、この間温度を
15−20℃に保つ。この反応混合物の温度を室温に
もどし、次いで１晩撹拌する。 反応混合物を冷却し、温度を30℃以下に保ちな
がら5.0モルの塩化アンモニウム（954ｇ、17.85
モル）の水溶液をゆつくりと加える。 有機層を分離し、水層にNaClを加え、1.8の
酢酸エチルで３回洗う。 有機層を合せ、Na2SO4で乾燥し、過し、減
圧下で約1.75（スラリー）に濃縮する。これに
0.25の酢酸エチルを加え、加温してすべての固
型物を溶解する。次いでこの溶液を50℃以下に冷
却し、10のヘキサンを数回に分けて添加すると
白色のふわふわした沈殿物が生じる。これを更に
約1/2時間冷却（０から５℃）する。この沈殿物
を過し、２×１の冷ヘキサン（０から５℃）
で洗い、50−55℃で風乾すると783ｇ（83％）の
２が白色結晶固体、融点113.5−115℃が得られ
る。 段階Ｂ ２−メチル−５−ヒドロキシアミノ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(3) 【表】 0.138のCH2Cl2及び0.138（1.617モル）の
ジクロロ酢酸の混合物に、冷却（Ti20℃）しな
がら、88.61ｇ（1.081モル）の酢酸ナトリウムを
加える。酢酸ナトリウムが溶解した後、75.11ｇ
（1.081モル）のヒドロキシアミン塩酸塩を添加す
る。スラリーを室温で1.5時間撹拌し、更に1.362
のCH2Cl2を約10分間にわたつて添加する。 次いで反応混合物を更に1.5時間撹拌する。
0.600のCH2Cl2中の60.0ｇ（0.270モル）のアル
コール２の溶液を、上述の反応液中に10分間にわ
たつて添加する。反応は約0.5時間後に完了する。 この反応を0.9の氷水及び0.3の濃い
NH4OHで停止させる（PH〜８）。 撹拌後、分離した水層を１×0.4のCH2Cl2で
洗い、有機層を合せ、１×0.8の食塩水で洗い、
Na2SO4で乾燥する。反応混合物を過し、減圧
下で約0.10に濃縮する。これに1.1のヘキサ
ンを撹拌しながら少しづつ加えて、白色の沈殿物
を形成させる。これを１時間冷却し（０から５
℃）、過し、0.15の冷ヘキサン（０から５℃）
で洗い、室温で風乾すると、54.8ｇ（86％）の
３、白色結晶固体、が得られるのでこれを０℃以
下で貯蔵する。融点130−133℃。 実質的に実施例１、段階Ｂに記載した方法を用
い、そこで用いたヒドロキシアミン塩酸塩の代り
に表で定義した式NH2Rのアミンの等モル量を
使用することにより、以下の反応式 に従つて、表に記載した５−メチル−５−（Ｒ
−アミノ）−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テンが得られる。 【表】 段階Ｃ 12−ヒドロキシ−５−メチル−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５，11−イミン(4) 【表】 50mlの10％DMSO／トルエン（シーブ乾燥し
たもの、容／容）と4.76ｇ（0.0422モル）のカリ
ウムｔ−ブトキシドの混合物を55℃に加熱し、50
mlの10％DMSO／トルエン中の10.00ｇ（0.0422
モル）のヒドロキシアミン溶液を速かに加え、５
mlのトルエン／ですすぎこむ。 添加完了３分後、反応混合物の加熱をやめ、50
mlの水を加える。反応混合を室温になるまで撹拌
し続ける。 水層を分離し、20mlのトルエで逆洗し、これに
５mlの食塩水を加える。有機層を３×50mlの水及
び１×50mlの食塩水で洗う。これらの洗液及び食
塩水液を20mlのトルエンで逆洗する。この水層に
更に５mlの食塩水を加える。 ２個の有機層を合せ、放置し（食塩水が残つて
いればこの際分離する）、１：１の1.2モルHCl
（容／容）／氷酢酸溶液、３×33.3mlで洗う。酸
の層を合せ、1.0ｇの脱色用活性炭を加え、室温
でこの混合物を0.5時間撹拌する。過後、この
混合物を用いて次の加水素分解を行う。 濃縮した酸の層を塩基性にし（NH4OH）、抽
出し（CH2Cl2）、最少量のCH2Cl2及びヘキサン
（１：８の割合）を用いて結晶化することにより、
結晶化した閉環したヒドロキシアミン５がこの時
点に於いて単離される。この物質12−ヒドロキシ
−５−メチル−5H−10，11−ジヒドロ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５，11−イミン(5)は２個の異性
体として存在し、その混合融点は138−141℃であ
る。 実施例１、段階Ｃで記載したのと実質的に同じ
方法を用い、そこで使用した５−メチル−５−ヒ
ドロキアミノ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテンの代りに、表の５−メチル−５−（Ｒ
−アミノ）−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テンの等モル量を使用することにより、以下の反
応図式 に従つて、表にも記載してある12−Ｒ−５−メ
チル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕−シクロヘプテン−５，10−イミンが得られ
る。 【表】 別法 段階Ｃ 12−ヒドロキシ−５−メチル−10，11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５，10−イミン(4) 材料： ５−メチル−５−ヒドロキサミノ−5H−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(3) 2.37ｇ 0.01モル トルエン 200ml ヒドロキサミノ化合物とトルエンの混合物を12
時間還流する。この混合物を真空中で90mlに濃縮
し、３×50mlの2NHClで抽出する。抽出物を
NH4OHでPH10に調節し、CH2Cl290mlで抽出す
る。抽出物をNa2SO4で乾燥し、過し濃縮乾固
すると目的化合物が約60％の収率で得られる。 段階Ｄ （）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロペンテノ−５，10−イ
ミン 【表】 閉環したヒドロキシルアミン４の10.00ｇ
（0.0422モル、前段階に於いての100％収率に基づ
く）と脱色用活性炭1.0ｇを100mlの１：１（容／
容）1.2モルHCl／氷酢酸中の混合物とし、これ
を珪藻土を通して過して250mlのパールびんに
入れる。このケーキを約15−25mlのHCl／氷酢酸
混合物ですすぎ、反応溶液の全量が120mlとなる
ようにする。 この溶液に暖めながら5.4ｇ（0.061モル）の酢
酸ナトリウムと1.0ｇの５％パラジウム炭素を加
える。この混合物を60℃に於いて、水素の吸収速
度が明白に減少するまでパール装置上で振盪す
る。 約3.25時間後、反応液をN2により脱気し、珪
藻土で過し、25mlの１：１（容／容）1.2モル
HCl／氷酢酸ですすぐ。この反応物を減圧下で最
初の液量の1/2に減らし、100mlの氷を加え、濃水
酸化アンモニウム液（55ml）でアルカリ性（PH＝
８）に調節し、このアルカリ性溶液を３×50mlの
CH2Cl2で抽出する。有機層を合せ、１×50mlの
食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、過し、減圧
下で溶液を濃縮すると8.4ｇ（90％）の５が黄色
の油として得られる。これを放置すると結晶す
る。融点77−85℃。 実施例１、段階Ｄで記載したのと実質的に同じ
方法を採用し、そこで使用した12−ヒドロキシ−
５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミンにか
えて等モル量の12−Ｒ−５−メチル−10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５，10−イミン（式中、Ｒは−NH2、−
OCH3及び−NHCOC6H5である）を使用するこ
とにより、以下の反応図式 に従つて前に得られた化合物と実質的に同じ収量
で、５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミ
ンが得られる。 実施例１の段階ＡからＤで記載したのと実質的
に同じ方法を用い、段階Ｂで使用したヒドロキシ
ルアミンの代りに等モル量の式NH2Rのアミンを
使用することによつて、以下の中間体が手順に調
製される。 ５−メチル−５−（Ｒ−アミノ）−5H−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(3)、12−Ｒ−５−メ
チル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン−５，11−イミン(4)、及び最
後に５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミン
(5)。 式中Ｒは −OC3H7−ｎ −NH−C2H5 −NH−COC2H5 −NH−COC6H4CH3 である。 実施例 ２ 段階Ａ ５−メチル−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−オール(2) 実施例１、段階Ａを参照せよ。 段階Ｂ ５−メチル−５−アジド−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン(6) カルビノール(1) 10.0ｇ 4.5×10-2モル NaN3 11.6ｇ 1.78×105-1モル CF3CO2H 18.0ml 2.11×10-1モル 窒素下で0.25のCH2Cl2中の11.6ｇ（1.78×
10-1モル）のNaN3を３つ首フラスコに入れる。
冷却しながら（０℃）これに18.0ml（2.11×10-1
モル）のCF3CO2Hを５分間にわたつて添加する。
反応液を室温で10分間撹拌し、室温で0.1の
CH2Cl2中のカルビノール10.0ｇ（4.5×10-2モル）
を滴加する（15分間）。40分後0.100の氷水と25
mlの濃NH4OHを加え（PH＞８）、反応液を10分
間撹拌する。有機層を分離し、水層を１×30mlの
CH2Cl2で抽出する。有機層を合せ、１×100mlの
食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒
を除去すると11.0ｇの結晶生成物、６（97％）が
得られる。 融点 65.5℃−67℃ １HNMR（CDCl3）δ1.90（ｓ，3H，CH3）、
6.95（ｓ，2H，HC＝CH）及び7.00〜7.80（ｍ，
8H，Ar）IR（CDCl3）2125cm-1（N3） 段階Ｃ ５−メチル−５−アミノ−5H−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン，(7) アジド(6) 7.0ｇ 2.83×10-2モル PtO2 1.4ｇ 無水エタノール 210ml 0.21の無水エタノール中に溶解した7.0ｇ
（2.83×10-2モル）の６に1.4ｇのPtO2を加え、パ
ールシエーカー上、5psiの水素下に室温に於いて
１晩おく。反応混合物をセライトにより過し、
液から溶媒を除去する。生成した油を50mlの
CH2Cl2に溶かし、３×25mlの10％HClにより抽
出する。水層を合せ、濃NH4OHでアルカリ性に
し、３×25mlのCH2Cl2で抽出する。有機層を合
せ、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去すると所望す
るアミン７が3.85ｇ（収率62％）で得られる。 １HNMR（CDCl3）1.77（ｓ，3H，CH3）、2.10
（ｓ，2H，NH2D2Oにより交換）、7.00（ｓ，2H，
HC＝CH）及び7.05−7.75（ｍ，8H，Ar）IR（ニ
ート）3300−3400（巾広いNH2）、1580、1430、
1475cm-1 段階Ｄ （±）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミ
ン(5) アミン(7) 0.5ｇ 2.26×10-3モル KOｔBu 0.26ｇ 2.26×10-3モル DMSO 5.0ml N2下に於いて0.26ｇ（2.26×10-3モル）のKO
ｔ−Buを、シーブ乾燥したDMSO中に溶かし、
75℃に加熱する。これに2.5mlのDMSOに溶かし
た0.5ｇ（2.26×10-3モル）のアミン７を滴加す
る。反応液を125℃に約18時間加熱する。反応物
を室温にもどし10mlのH2O、10mlの酢酸エチル
を加え、反応物を空気にさらしならが撹拌する。
水層を分離し、５mlの酢酸エチルで逆洗する。最
初の酢酸エチル層を２×10mlのH2Oで洗う。次
いで酢酸エチル逆洗物をこの水10mlづつで２回抽
出する。両方の有機層を合せ、１×10mlの食塩水
で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去すると0.4
ｇの５が80％の収率で得られる。 光学分割 （＋）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロペンテン−５，10−イミ
ン・ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸・アセトン
の調製 【表】 環状アミン５（284.4ｇ、1.29モル）を402mlの
アセトンに溶かし、中程度のガラスフイルターで
過して、機械的撹拌機及び温度計を備えた３
の３つ首フラスコ中に入れる。 約600mlの温アセトン中の519ｇ（1.28モル）の
分割酸の溶液を同様の別のフラスコ中に過して
入れ更に60mlのアセトを用いてグラスフイルター
をすすぐ。アミン溶液を40℃に温め、撹拌しなが
ら分割酸の溶液を速かに加える（Tiは約40℃）。
この溶液にタネを入れ、室温にもどし撹拌しなが
ら１晩放置する。 この混合物を過し、白色の細かい結晶生成物
を４×200mlの冷アセトン（10℃）で洗い、55℃
で空気乾燥すると331ｇ（0.497モル；39％）のジ
アステレオマーの塩が得られる。〔α〕25 D＝＋
127.7゜、（Ｃ＝１、無水エタノール）。 3.0の塩化メチレン中の330ｇのこの濃厚にし
た塩の溶液を、6.0の１：３濃水酸化アンモニ
ウム／水（容／容）に加え、撹拌する。CH2Cl2
層を分離し、塩基性の水層を２×1.5のCH2Cl2
で抽出する。有機層を合せ、MgSO4で乾燥し、
過し、濃縮して粘調の油（119.6ｇ）とする。 この粘調な油を254mlのアセトンに溶かし、上
述したようにして３の３つ首フラスコ中に過
して入れ、208mlのアセトンを用いてすすぎ洗い
する。254mlのアセトン中に溶解した200.7ｇ
（0.497モル）の分割酸の溶液を上述したようにし
て過し、208mlのアセトンを用いてすすぎ洗い
し、42−43℃に於いてアミン溶液に添加する。こ
の反応混合物にタネを入れ、室温にもどし撹拌に
しながら１晩放置する。白色の沈殿を過し、４
×100mlの冷アセトン（10℃）で洗い、50ないし
60℃で空気乾燥すると294.2ｇ（89％）の結晶の
塩が得られる。融点137−138℃（分解）；〔α〕25 D
＝＋132.2゜（Ｃ＝１、無水エタノール）。 （＋）−５−メチル−10，11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミ
ン・マレイン酸水素塩の調製 【表】 【表】 アミン塩293ｇ（0.44モル）を2.7のCH2Cl2に
溶かし、これに5.2の１：３濃水酸化アンモニ
ウム／水を加える。アルカリ水層を分離し、２×
1.35のCH2Cl2で洗い、有機層を合せ、MgSO4
で乾燥し、過し、減圧下で濃縮すると粘調な油
（105ｇ）となる。 この粘調の油を282mlの無水エタノールに溶か
し、中程度のガラスフイルターで過して、機械
的撹拌機及び温度計を備えた２の３つ首フラス
コ中に入れ、更に145mlの無水エタノールでフイ
ルターをすすぐ。 141mlの無水エタノール中に溶かした51.07ｇ
（0.44モル）のマレイン酸の溶液を上述したよう
にして過し、78mlの無水エタノールですすぎ洗
いし、撹拌しながら速かに温めたアミン溶液（44
℃）に加える。 この反応混合液を10分間撹拌し（Ti47℃）、タ
ネを入れ、室温で１晩ゆつくりと撹拌する。白色
の沈殿を過し、４×100mlの冷無水エタノール
（５℃）で洗い、真空中50−60℃で乾燥すると
129.1ｇ（87％）の結晶の（＋）−５−メチル−
10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５，10−イミン・マレイン酸水素
塩が得られる。融点205.5−206.5℃（分解）。実
測された旋光度〔α〕25 D＝＋114.7（Ｃ＝１、メタ
ノール）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 構造式 の化合物をエーテル性溶媒中、−50から＋50℃
でメチルマグネシウムハライドと反応させて構
造式 のカルビノールを生産し、 (b) ２を、塩素化したC1-3アルカン中、−20から
＋50℃に於いて式NH2−Ｒの置換アミン及び
中程度の強度の有機酸と反応させて構造式 の置換アミノ化合物を生産し（式中、Ｒは−
OR1であり、R1は水素又はC1-3アルキル、又は
Ｒは−NR2R3であり、この場合R2及びR3はそ
れぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C2-3アル
カノイル又はベンゼノイドアロイルであるか、
又はR2とR3が一緒になつてテトラメチレン又
はペンタメチレンを形成する。）、 (c) ３を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド又はそれら
の溶媒中、0゜から190℃に於て強塩基と反応さ
せ、或は強塩基を用いずに上記の溶媒中、100
℃以上に加熱して構造式 の化合物を生産し、 (d) 貴金属触媒の存在下、溶媒中で水素と反応さ
せる、段階よりなることを特徴とする構造式 のラセミ体化合物の製造方法。 ２ (a) 構造式 の化合物を塩素化したC1-3アルカン中で−20゜
から＋50℃に於いて、式NH2−Ｒの置換アミ
ン及び中程度の強度の有機酸と反応させること
によつて、構造式 の置換アミノ化合物を生産し、（式中Ｒは−
OR1であり、R1は水素又はC1-3アルキル、又は
Ｒは−NR2R3であり、この際R2及びR3は独立
して水素、C1-3アルキル、C2-3アルカノイル又
はベンゼノイドアロイルであり、或はR2とR3
が一緒になつてテトラメチレン又はペンタメチ
レンを形成する。） (b) ３を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド又はそれら
の混合物中、0゜から190℃で強塩基と反応させ、
或は強塩基を用いずに上記溶媒中100゜以上に加
熱することにより、構造式 の化合物を生産し、 (c) 溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と４を反応
させる、段階よりなる構造式 のラセミ化合物を製造する特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ３ (a) 構造式 の化合物をベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はこれ
らの混合液中、0゜から190℃に於いて強塩基と
反応させ、或は強塩基を用いずに上記溶媒中
100゜以上に加熱することによつて構造式 の化合物を製造し（式中、Ｒは−OR1であり、
R1は水素又はC1-3アルキル、又はＲは−
NR2R3であり、この場合R2とR3は独立して水
素、C1-3アルキル、C2-3アルカノイル又はベン
ゼノイドアロイルであり、或はR2とR3が一緒
になつてテトラメチレン又はペンタメチレンを
形成する。）、 (b) 貴金属触媒の存在下、溶媒中で水素と４を反
応させる段階よりなる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ４ 構造式 の化合物（式中、Ｒは−OR1であり、R1は水素
又はC1-3アルキルであり、又はＲは−NR2R3で
あり、R2とR3は独立して水素、C1-3アルキル、
C2-3アルカノイル、又はベンゼノイドアロイルで
あり、或はR2とR3が一緒になつてテトラメチレ
ン又はペンタメチレンを形成する）を、溶媒中、
貴金属触媒の存在下水素と反応させることからな
る構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ５ Ｒが−OH、−OCH3、−NH2又は−
NHCOC6H5である特許請求の範囲第１、２、３
又は４項の何れかに記載の方法。 ６ Ｒが−OHである特許請求の範囲第１、２、
３、又は４項の何れかに記載の方法。 ７ (a) 構造式 の化合物をエーテル性溶媒中、−50゜から＋50℃
に於いてメチルマグネシウムハライドと反応さ
せて構造式 のカルビノールを生産し、 (b) ２を、塩素化したC1-3アルカン中、−20から
＋50℃に於いてナトリウムアジド及び有機酸と
反応させて、構造式 の化合物を生産し、 (c) ６を、貴金属触媒の存在下、溶媒中水素と反
応させて構造式 の化合物を製造し、 (d) ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド又はこれらの混合
液中、０℃ないし190℃に於いて７を強塩基と
反応させる、段階よりなることを特徴とする構
造式 のラセミ体の化合物を製造する方法。 ８ (a) 構造式 の化合物を、塩素化したC1-3アルカン中、−20゜
から＋50℃に於いて有機酸及びナトリウムアジ
ドと反応させて、構造式 の化合物を製造し、 (b) ６を溶媒中、貴金属触媒の存在下水素と反応
させて構造式 の化合物を製造し、 (c) ７を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド又はそれら
の混合溶媒中、０℃ないし190℃で強塩基と反
応させる、段階よりなる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ９ (a) 構造式 の化合物を溶媒中、貴金属触媒の存在下、水素
と反応させて構造式 の化合物を製造し、 (b) 構造式 の化合物をベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれ
らの混合物中、０℃から190℃で強塩基と反応
させる、ことからなる構造式 のラセミ体の化合物を製造する特許請求の範囲
第７項記載の方法。 １０ 構造式 の化合物を、ベンゼノイド芳香族溶媒、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド又はこれら
の混合液中、0゜から190℃に於いて強塩基と反応
させることからなる構造式 のラセミ体の化合物を製造するための特許請求の
範囲第７項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36625282A | 1982-04-07 | 1982-04-07 | |
| US414739 | 1982-09-03 | ||
| US366252 | 1994-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58189177A JPS58189177A (ja) | 1983-11-04 |
| JPH0367066B2 true JPH0367066B2 (ja) | 1991-10-21 |
Family
ID=23442276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58060116A Granted JPS58189177A (ja) | 1982-04-07 | 1983-04-07 | ５―メチル―１０，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ジベンゾ［ａ，ｄ］―シクロヘプテン―５，１０―イミンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58189177A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719199D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
-
1983
- 1983-04-07 JP JP58060116A patent/JPS58189177A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58189177A (ja) | 1983-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI343381B (en) | Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives | |
| JP2596956B2 (ja) | ８−置換２−アミノテトラリン類 | |
| JPS6129950B2 (ja) | ||
| BG60333B2 (bg) | Производни на цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрахидро-1-нафталамин с антидепресивно действие | |
| JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| CA1144168A (en) | 2-substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-1h-pyrido¬4,3-b|indoles | |
| JPS5825657B2 (ja) | シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ | |
| JPH06500076A (ja) | ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法 | |
| JPH0347270B2 (ja) | ||
| TWI270540B (en) | Process for phenylacetic derivatives | |
| US4477668A (en) | Process for 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5,10-imine | |
| EP1165528B1 (fr) | Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0367066B2 (ja) | ||
| US4705807A (en) | Amine derivatives | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| US6441173B1 (en) | Process for preparing indane carboxylate and cyclopentano [6] pyridine derivatives | |
| JPH0319236B2 (ja) | ||
| CN1337956A (zh) | 新的吗啉代苯甲酰胺盐 | |
| JPH0352875A (ja) | ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類 | |
| JP2956788B2 (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| JPH0130820B2 (ja) | ||
| JPH0737442B2 (ja) | アニリン類及びベンジルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法 | |
| JPH07165681A (ja) | １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体 | |
| JPS6012357B2 (ja) | 脂環式誘導体 | |
| JP2004530725A (ja) | フェニルエタノールアミンの結晶形、その製造、およびそれを含む医薬組成物 |