JPH0737442B2

JPH0737442B2 - アニリン類及びベンジルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0737442B2
Application number: JP2305879A
Authority: JP
Inventors: エバーミシェル; フィッシャーハートムート; ビーダーマンユルゲン; テルリンデンロルフ; ライックジグート
Original assignee: アー、ナターマンウントシー、ゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1989-11-08
Filing date: 1990-11-08
Publication date: 1995-04-26
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: EP0427125A1; DK0427125T3; US5141955A; DE3937169A1; KR910009652A; ATE108435T1; KR100223231B1; EP0427125B1; DE59006419D1; JPH03188060A; ES2058723T3

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なベンジルセレノベンズアミド類、及び
これらの化合物を製造するための方法と中間体、又、こ
れらの化合物を含有する医薬品に関するものである。

〔従来の技術〕

今日までに、セレン（Se）を含有する化合物に関しては
数多くの研究がなされており、又、これらの化合物の製
造方法についても数多くの報告がある。

しかしながら、アニリン類及びベンジルアミン類から得
られるベンジルセレノベンズアミド類及びその製造方法
に関する報告はない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、アニリン類及びベンジルアミン類から得られ
る新規なベンジルセレノベンズアミド類を提供すること
を課題とする。又、本発明は、これらの化合物を製造す
るための方法と中間体を提供することを課題とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の化合物は、下記の一般式Ｉで表されるものであ
る。

尚、上式において、Ｒは水素、メチル又はエチルを示
し、Ｒ¹、Ｒ²は同じものであるか、あるいはそれぞれ異なる
ものであって、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4のア
ルキル、Ｃ_1-4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ア
ミノ、ジメチルアミノ又はニトロを示し、Ｒ³、Ｒ⁴は同じものであるか、あるいはそれぞれ異なる
ものであって、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4のア
ルキル、Ｃ_1-4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は
ニトロを示すか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になったメチ
レンジオキシを示し、ｎは０、１又は２である。

一般式Ｉで表されるベンジルセレノベンズアミド類にお
いては、ｎが０で、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素を示す
一方、Ｒ¹が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メト
キシ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロであるものが好ま
しい。

又、一般式Ｉで表されるベンジルセレノベンズアミド類
においては、ｎが０で、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が水素を
示す一方、Ｒ²が水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、
メトキシ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロであるものも
好ましい。

更に、一般式Ｉで表されるベンジルセレノベンズアミド
類においては、ｎが０で、Ｒ及びＲ²が水素を示す一
方、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が同じものであるか、あるいはそ
れぞれ異なるものであって、水素、フッ素、塩素、臭
素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、
アミノ、ジメチルアミノを示すか、あるいはＲ³とＲ⁴が
一緒になったメチレンジオキシを示すものも好ましい。

本発明の化合物の具体例としては、以下に示す化合物Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−ベンジルセレノベン
ズアミドＮ−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジルセレノベ
ンズアミドＮ−（４−フルオロフェニル）−２−ベンジルセレノベ
ンズアミドＮ−（４−Ｎ′,N′−ジメチルアミノフェニル）−２−
ベンジルセレノベンズアミドＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ベンジルセレノ
ベンズアミドＮ−（４−クロロフェニル）−２−ベンジルセレノベン
ズアミドＮ−（４−シアノフェニル）−２−ベンジルセレノベン
ズアミドＮ−（４−ニトロフェニル）−２−ベンジルセレノベン
ズアミドＮ−エチル−Ｎ−（４−アルオロフェニル）−２−ベン
ジルセレノベンズアミドＲ（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ベンジル
セレノベンズアミドＳ（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ベンジル
セレノベンズアミド２−ベンジルセレノベンズアニリドＮ−フェニル−２−（４−メチルベンジルセレノ）ベン
ズアミドＮ−フェニル−２−（４−メトキシベンジルセレノ）ベ
ンズアミドＮ−フェニル−２−（４−ブロモベンジルセレノ）ベン
ズアミドＮ−フェニル−２−（４−シアノベンジルセレノ）ベン
ズアミドＮ−フェニル−２−（４−ニトロベンジルセレノ）ベン
ズアミドＮ−フェニル−２−（４−フルオロベンジルセレノ）ベ
ンズアミドＮ−フェニル−２−（４−クロロベンジルセレノ）ベン
ズアミドＮ−フェニル−２−（３−クロロベンジルセレノ）ベン
ズアミド２−ベンジルセレノ−３−メトキシベンズアニリド２−ベンジルセレノ−3,4−メチレンジオキシベンズア
ニリド２−ベンジルセレノ−３−フルオロベンズアニリドＮ−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ベン
ジルセレノ−３−フルオロベンズアミドＮ−ベンジル−２−ベンジルセレノ−３−フルオロベン
ズアミドＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ベンジルセレノ−３−
メトキシベンズアミド２−ベンジルセレノ−３−クロロベンズアニリドが挙げ
られる。

本発明の化合物は、下記の一般式II又はIII （上式において、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、前記の一般式Ｉ
に示されるものと同じものを示す）（上式において、Ｒ²は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
_1-4のアルキル、Ｃ_1-4のアルコキシ又はジメチルアミノ
を示し、Ｒ³はＲ⁴に関係なく、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
_1-4のアルコキシ又はジメチルアミノを示し、Ｒ⁴は水素、又はＲ³と一緒になったメチレンジオキシを
示し、Ｒ⁵は1,3−オキサゾリン又は4,4−ジメチル−1,3−オキ
サゾリンを示す）で表される、活性で単離可能な中間体から得られる。

出発物質として使用されるベンジルセレノ安息香酸類
は、実施例１〜13に記載される方法によって製造され
る。

一般的に、このような目的に対しては、ジセレノサリチ
ル酸を水溶液中に溶解させた後、水酸化ナトリウムによ
ってアルカリ性とし、次に、炭酸ナトリウム及び亜二チ
オン酸ナトリウムを加えて反応させ、得られた反応混合
物を更に臭化ベンジルと反応させてから、塩酸で中和
し、最終生成物を得る（第１式及び第２式参照）。

一般式Ｉで表される生成物を合成するのに適した化合物
としては、例えば下記の化合物２−（４−メチルベンジルセレノ）安息香酸２−（４−メトキシベンジルセレノ）安息香酸２−（４−ブロモベンジルセレノ）安息香酸２−（４−シアノベンジルセレノ）安息香酸２−（４−フルオロベンジルセレノ）安息香酸２−（４−ニトロベンジルセレノ）安息香酸２−（３−クロロベンジルセレノ）安息香酸２−（４−クロロシベンジルセレノ）安息香酸２−ベンジルセレノ−３−メトキシ安息香酸２−ベンジルセレノ−3,4′−メチレンジオキシ安息香
酸２−ベンジルセレノ−３−フルオロ安息香酸が挙げられ
る。

前記一般式Ｉで表されるベンジルセレノベンズアミド類
を製造するための、活性で単離可能な中間体としては、
ベンジルセレノ安息香酸類が使用され、前記一般式IIで
表されるベンジルセレノ安息香酸類を、塩素化された炭
化水素中でビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスホリルクロリド及びアニリンと反応させた後、得ら
れた生成物を反応混合物中より単離することにより、本
発明のベンジルセレノベンズアミド類が得られる。

前記一般式IIで表されるベンジルセレノ安息香酸類か
ら、前記一般式Ｉで表される本発明のベンジルセレノベ
ンズアミド類を製造する際の一例を、次の第３式に示
す。

しかしながら、本発明の化合物は、以下の一般式Ｖ（上式において、Ｒ³及びＲ⁴は、前記一般式IIに示され
るものと同じものを示す）で表されるオキサゾリンを、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液の添加によってジベンジルジセレニドとテトラ
ヒドロフラン中で反応させた後、得られた生成物を反応
混合物中より単離することによっても製造できる。

前記一般式Ｖで表されるオキサゾリンから、前記一般式
Ｉで表される本発明のベンジルセレノベンズアミド類を
製造する際の一例を、次の第４式に示す。

本発明において適したオキサゾリン化合物としては、例
えば、A.I.Meyers,W.B.Avila,J.Org.Chem.46巻（1981
年）,3881−3886頁に記載されるような 4,4−ジメチル−２−（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ル−1,3−オキサゾリン 4,4−ジメチル−２−（３−メトキシ）フェニル−1,3−
オキサゾリン 4,4−ジメチル−２−（３−フルオロ）フェニル−1,3−
オキサゾリン 4,4−ジメチル−２−（３−クロロ）フェニル−1,3−オ
キサゾリンが挙げられる。

本発明は又、活性を有する成分として、前記一般式Ｉで
表される化合物を含有することを特徴とする医薬品に関
するものでもある。本発明の医薬品は、経腸、並びに経
口、直腸、又は非経口投与される形態を有するものであ
って、医薬学的に活性な成分を単独で、あるいは医薬品
に通常使用される付形剤と共に含有する。

このような活性な成分を医薬学的に製造するには、一単
位で服用される形態とすることが好ましく、好ましい投
与方法としては、例えば錠剤、糖剤、カプセル、座薬、
顆粒、溶液、乳濁液又は懸濁液等が適用される。

又、このような物質の投与量は、通常、一日あたり10〜
1000mgの範囲であって、好ましくは一日あたり30〜300m
gの範囲である。そして、投与する際には、１回で投与
しても良いし、あるいは数回に分けて投与しても良い
が、好ましくは一日に２、３回に分けて投与する。本発
明の医薬品は、優れた炎症治療効果を有するものである
ことが確認された。

次に、以下に示す実施例により、本発明において開示さ
れる、このような物質の製造方法について詳細に説明す
る。

尚、以下の実施例において記載される化合物の融点は、
Ｂchi 510融点測定機を使用して決定したものであっ
て、℃で表示されており、補正されたものではない。

〔実施例〕

実施例1:2−ベンジルセレノ安息香酸の製造 380mlの水にジセレノサリチル酸50.0g（0.125モル）を
添加して攪拌することにより得た懸濁液に、水酸化ナト
リウム38.0g（0.95モル）を添加すると、溶液の温度は4
5℃に上昇し、上記の酸は溶液に溶解した。その後、更
に炭酸ナトリウム100g（0.94モル）と亜二チオン酸ナト
リウム58g（0.33モル）を添加すると、溶液の温度は55
℃にまで上昇した。このようにして得られた混合溶液を
加熱して２時間還流した後、放置して室温になるまで冷
却し、臭化ベンジル47.6ml（68.4g;0.4モル）を10分間
以内で滴下して加えた。その後、更に水（100ml）を添
加し、室温で14時間攪拌を続けた。そして、塩酸（32
％）355mlを、反応混合液に攪拌しながらゆっくりと添
加し、沈澱した白い固体を濾過した後、中性となるまで
水で洗浄した。湿気を含んだ状態の生成物には3gの活性
炭を添加し、1600mlのプロパノールから再結晶した。収
量は48.8g（67％）であった。尚、母液には更に12g（1
6.5％）の２−ベンジルセレノ安息香酸が含まれてい
た。

収量 60.8g（83.5％）融点 209〜210℃ 実施例2:2−（４−メチルベンジルセレノ）安息香酸の
製造 20mlの水にジセレノサリチル酸20.1g（0.05モル）を添
加して攪拌することにより得た懸濁液に、水酸化ナトリ
ウム15.0g（0.375モル）を攪拌しながら分けて添加し
た。溶解が終了後、炭酸ナトリウム39.75g（0.375モ
ル）と亜二チオン酸ナトリウム23.9g（0.1375モル）を
添加し、得られた混合溶液を加熱して２時間還流した
後、放置して室温になるまで冷却し、125mlのエタノー
ルに溶解された臭化４−メチルベンジル30.1g（0.1625
モル）を15分間の間に滴下して加えた。その後、引き続
いて一昼夜攪拌を行った。そして、反応混合液に塩酸
（32％）150mlをゆっくりと攪拌しながら添加して酸性
とし、白色の沈澱物を濾過した後、200mlの水で洗浄
し、乾燥させた。得られた残留物は、酢酸エチルから再
結晶して精製した。

収量 22g（71％）融点 220〜222℃ 実施例3:2−（４−メチキシベンジルセレノ）安息香酸
の製造塩化４−メトキシベンジル25.4g（0.1625モル）を使用
する以外は、実施例２に記載される方法を繰り返して行
い、反応生成物として２−（４−メトキシベンジルセレ
ノ）安息香酸を得た。

収量 27.0g（85％）融点 225〜228℃ 実施例4:2−（４−ブロモベンジルセレノ）安息香酸の
製造臭化４−ブロモベンジル40.6g（0.1625モル）を使用す
る以外は、実施例２に記載される方法を繰り返して行
い、反応生成物として２−（４−ブロモベンジルセレ
ノ）安息香酸を得た。

収量 31.4g（84.7％）融点 255〜258℃ 実施例5:2−（４−シアノベンジルセレノ）安息香酸の
製造 100mlのエタノールに溶解した４−（シアノメチル）ベンゾニトリル10g（0.052モル）ジセレノサリチル酸 6.3g（0.016モル）水酸化ナトリウム 4.8g（0.12モル）炭酸ナトリウム 12.7g（0.12モル）亜二チオン酸ナトリウム 7.7g（0.044モル）蒸留水 100ml を使用する以外は、実施例２に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 7.4g（73％）融点 252〜254℃ 実施例6:2−（４−ニトロベンジルセレノ）安息香酸の
製造 250mlのエタノールに溶解した塩化４−ニトロベンジル 22.3g（0.13モル）ジセレノサリチル酸 16 ｇ（0.04モル）水酸化ナトリウム 12 ｇ（0.3モル）炭酸ナトリウム 32 ｇ（0.3モル）亜二チオン酸ナトリウム 18.4g（0.11モル）蒸留水 300ml を使用する以外は、実施例２に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 13.7g（72％）融点 232〜235℃ 実施例7:2−（４−フルオロベンジルセレノ）安息香酸
の製造塩化４−フルオロベンジル 23.5g （19.5ml;0.16モル）ジセレノサリチル酸 20g（0.05モル）水酸化ナトリウム 15g（0.38モル）炭酸ナトリウム 40g（0.39モル）亜二チオン酸ナトリウム 24g（0.14モル）蒸留水 400ml を使用する以外は、実施例２に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 22g（71％）融点 220〜222℃ 実施例8:2−（３−クロロベンジルセレノ）安息香酸の
製造塩化３−クロロベンジル（未希釈） 12g（0.07モル）ジセレノサリチル酸 8g（0.02モル）水酸化ナトリウム 6g（0.15モル）炭酸ナトリウム 16g（0.15モル）亜二チオン酸ナトリウム 9.2g（0.05モル）蒸留水 150ml を使用する以外は、実施例２に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 7.9g（61％）融点 209〜211℃ 実施例9:2−（４−クロロベンジルセレノ）安息香酸の
製造 100mlのエタノールに溶解した塩化４−クロロベンジル 20.9g（0.13モル）ジセレノサリチル酸 16g（0.04モル）水酸化ナトリウム 12g（0.3モル）炭酸ナトリウム 32g（0.3モル）亜二チオン酸ナトリウム 18.4g（0.11モル）蒸留水 150ml を使用する以外は、実施例２に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 21g（80.6％）融点 234〜237℃ 実施例10:2−ベンジルセレノ−３−メトキシ安息香酸の
製造 21.5ml（0.181モル）の臭化ベンジルに4,4−ジメチル−
２−（２−ベンジルセレノ−３−メトキシフェニル）−
1,3−オキサゾリン13.5g（0.0362モル）を添加して得た
懸濁液を室温にて24時間攪拌し、その後、溶媒を除去し
た。得られた残留物は、苛性ソーダ（20％）溶液1.8lと
メタノール1.8lから成る混合溶液に溶解させた後、加熱
して24時間還流を行い、フラスコ内の内容物を300mlの
ジエチルエーテル抽出し、得られた有機相を廃棄した。
水溶性の相は、濃塩酸でpHが１になるようにして調整し
た後、沈澱した固体を濾過し、200mlの水で洗浄した
後、乾燥させた。

収量 6.9g（59.6％）融点 151〜153℃ 実施例11:2−ベンジルセレノ−3,4−メチレンジオキシ
安息香酸の製造臭化ベンジル5.4g（0.032モル）に溶解した4,4−ジメチ
ル−２−（２−ベンジルセレノ−3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−1,3−オキサゾリン2.45g（0.0063モル）
を使用する以外は、実施例10に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 1.6g（75.8％）融点 196〜197℃ 実施例12:2−ベンジルセレノ−３−フルオロ安息香酸の
製造臭化ベンジル102.6g（0.6モル）に溶解した4,4−ジメチ
ル−２−（２−ベンジルセレノ−３−フルオロフェニ
ル）−1,3−オキサゾリン43.5g（0.12モル）を使用する
以外は、実施例10に記載される方法を繰り返して行っ
た。

この場合、抽出した後のエーテル相の残留分は廃棄せ
ず、臭化ベンジルに再溶解し、実施例10に記載される方
法で処理した。水相のpHを１に調整した後、まず水で洗
浄し、その後、乾燥を行い、次にｎ−ヘキサンで洗浄し
た。

全収量 29.9g（80.6％）融点 137〜138℃ 実施例13:4,4−ジメチル−２−（２−ベンジルセレノ−
３−フルオロフェニル）−1,3−オキサゾリンの製造 400mlの無水テトラヒドロフランに4,4−ジメチル−２−
（３−フルオロフェニル）−1,3−オキサゾリン30.0gを
溶解させた溶液を、−45℃にまで冷却しておき、攪拌し
ながら、ヘキサンに溶解させたｎ−ブチルリチウムの1.
6M溶液100mlを、溶液の温度が−40℃以上にならないよ
うな速度（25分間）で滴下して加えた。−45℃で２時間
攪拌した後、反応混合液を０℃まで加熱し、250mlの無
水テトラヒドロフランにジベンジルセレニド54.7g（0.1
6モル）を溶解させた溶液を、20分間以内で滴下して加
えた。その後、反応混合液を室温で18時間攪拌した。そ
の後、フラスコ内の内容物を、300gの氷と300mlの水が
入れられたものの中に投入し、300mlのジエチルエーテ
ルを２回使用して抽出を行った。引き続いて、有機相
を、200mlの水、200mlの10％炭酸水素ナトリウム溶液、
及び200mlの水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下で除去した。未精製の生成物（58.3
g）は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジク
ロロメタン）により精製を行った。

収量 43.5g（75％）融点 95℃ 実施例14:4,4−ジメチル−２−（２−ベンジルセレノ−
３−メトキシフェニル）−1,3−オキサゾリンの製造 500mlの無水テトラヒドロフランに溶解した4,4−ジメチ
ル−２−（３−メトキシフェニル）−1,3−オキサゾリ
ン 50g（0.244モル）ヘキサンに溶解させたｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液16
7.5ml（0.268モル）ジベンジルジセレニド 91g（0.268モル）を使用する以外は、実施例13に記載される方法を繰り返
して行った。

収量 28g（30.7％） TLC（SiO₂）:R_f0.23（CH₂Cl₂）実施例15:4,4−ジメチル−２−（２−ベンジルセレノ−
3,4−メチレンジオキシフェニル）−1,3−オキサゾリン
の製造 100mlの無水テトラヒドロフランに4,4−ジメチル−２−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−1,3−オキサゾリ
ン4.4g（0.02モル）を溶解させた溶液を、０℃にまで冷
却しておき、攪拌しながら、ヘキサンに溶解させたｎ−
ブチルリチウムの1.6M溶液25mlを、１時間以内に滴下し
て加えた。そして、０℃で30時間後、100mlの無水テト
ラヒドロフランにジベンジルセレニド6.2g（0.02モル）
を溶解させた溶液を、攪拌しながら滴下して加えた。そ
の後、反応混合液を０℃で２時間攪拌してから、20mlの
水を加え、溶媒をフラスコ内の内容物から減圧下で除去
し、100mlのジクロロメタンと100mlの水が入れられたも
のの中に、残留物を投入した。その後、有機相を分離
し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の生成物は、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）
により精製を行った。

収量 2.45g（31.6％）融点 107〜109℃ 実施例16:N−（４−メチルフェニル）−２−ベンジルセ
レノベンズアミドの製造80mlのジクロロメタンに２−ベ
ンジルセレノ安息香酸4g（0.013モル）を懸濁させた懸
濁液を、０〜５℃にまで冷却しておき、攪拌しながら、
クロロメチレンメチルイミニウムクロリド（Vilsmeier
試薬）2g（0.015モル）を少しずつ加えた。１時間後、
冷却しながら４−メチルアニリン1.47g（0.0137モル）
とトリエチルアミン3g（0.03モル）からなる溶液を滴下
し、室温にて２時間攪拌を続けた。このようにして得た
溶液を、引き続いて1Nの塩酸100ml、1Nの水酸化ナトリ
ウム溶液100ml及び蒸留水100mlを用いて順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。
残留物は、２−プロパノールを用いて再結晶した。

収量 2.56g（49％）融点 165〜166℃ 実施例17:N−（４−メトキシフェニル）−２−ベンジル
セレノベンズアミドの製造４−メチルアニリンの代わりに、４−メトキシアニリン
1.69g（0.0137モル）を使用し、実施例16に記載される
方法を繰り返して行うことにより、Ｎ−（４−メトキシ
フェニル）−２−ベンジルセレノベンズアミドを得た。

収量 3.73g（69.1％）融点 182〜183℃ 実施例18:N−（４−フルオロフェニル）−２−ベンジル
セレノベンズアミドの製造４−フルオロアニリン1.52g（0.0137モル）を使用し、
実施例16に記載される方法を繰り返して行うことによ
り、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ベンジルセレ
ノベンズアミドを得た。

収量 2.50g（47.4％）融点 129〜131℃ 実施例19:N−〔４−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノ）フェ
ニル〕−２−ベンジルセレノベンズアミドの製造４−N,N−ジメチルアミノアニリン1.87g（0.0137モル）
を使用する以外、実施例16に記載される方法を繰り返し
て行うことにより得たジクロロメタン溶液を、蒸留水10
0mlずつに３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
溶媒を減圧下で除去した。未精製の生成物は、２−プロ
パノールを用いた再結晶やにより精製した。

収量 1.77g（31.7％）融点 163〜165℃ 実施例20:N−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ベンジ
ルセレノベンズアミドの製造４−アミノフェノール1.5g（0.0137モル）を使用する以
外、実施例16に記載される方法を繰り返して行うことに
より得たジクロロメタン溶液を、1Nの塩酸200ml及び、
蒸留水200mlずつに２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物は、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）によ
り精製した。

収量 1.31g（25％）融点 139〜140℃ 実施例21:2−ベンジルセレノベンズアニリドの製造 60mlのジクロロメタンに２−ベンジルセレノ安息香酸6g
（0.0206モル）を懸濁させた懸濁液を、−10℃の温度に
てクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド（Vilsme
ier試薬）2.64g（0.0206モル）と反応させた。０℃で30
分間攪拌した後、得られた透明な反応混合液に、アニリ
ン1.9g（0.04モル）とトリエチルアミン4.21g（0.0416
モル）が60mlのジクロロメタン中に溶解された溶液を15
分間以内で滴下して加えた。室温にて48時間攪拌した
後、透明な黄色みを帯びた溶液を1Nの塩酸100mlで抽出
し、その後、引き続いて、溶液が中性になるまで水で洗
浄し、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下で除去した。固定である未精製の生成物は、２−プ
ロパノール（220ml）を用いて再結晶した。

収量 5.5g（72.9％）融点 132〜133℃ 実施例22:N−（４−クロロフェニル）−２−ベンジルセ
レノベンズアミドの製造 100mlのジクロロメタンに２−ベンジルセレノ安息香酸6
g（0.0206モル）及びトリエチルアミン2.1g（0.0206モ
ル）を溶解させた溶液に、０〜５℃の温度にてビス〔２
−オキソ−３−オキサゾリジニル〕ホスホリルクロリド
5.24g（0.0206モル）を、少しずつ加えた。30分間攪拌
した後、４−クロロアニリン2.63g（0.0206モル）溶液
を０℃にて添加し、それから15分後に、トリエチルアミ
ン2.1g（0.0206モル）が30mlのジクロロメタン中に溶解
された溶液を、2.5時間以内で添加した。その後、直ち
に、得られた反応混合液を1Nの塩酸100mlで抽出し、そ
の後、引き続いて、1Nの苛性ソーダ溶液100ml及び蒸留
水100mlで抽出した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下で除去した。残留物は、80mlの２−
プロパノールを用いて再結晶し、精製した。

収量 6.60g（79.9％）融点 160〜161℃ 実施例23:N−（４−シアノフェニル）−２−ベンジルセ
レノベンズアミドの製造４−クロロアニリンの代わりに、４−アミノベンゾニト
リル2.43g（0.0206モル）を使用する以外は、実施例22
に記載される方法を繰り返して行い、得られた未精製の
生成物は、80mlの２−プロパノールを用いて１回再結晶
を行った。このようにして得られた結晶を取り除き、母
液は80mlのｎ−ヘキサンで処理した。生成した沈澱物は
濾過して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジ
クロロメタン）によって精製した。

収量 1.54g（19.1％）融点 153〜154℃ 実施例24:N−（４−ニトロフェニル）−２−ベンジルセ
レノベンズアミドの製造４−ニトロアニリン2.84g（0.0206モル）を使用する以
外は、実施例23に記載される方法を繰り返して行い、Ｎ
−（４−ニトロフェニル）−２−ベンジルセレノベンズ
アミドを得た。

収量 1.33g（15.7％）融点 195〜196℃ 実施例25:N−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−
２−ベンジルセレノベンズアミドの製造２−ベンジルセレノ安息香酸 3.0g（0.0103モル） 20mlのジクロロメタンに溶解したトリエチルアミン 1.44ml ビス〔２−オキソ−３−オキサゾリジニル〕ホスホリル
クロリド 2.26g（0.0103モル）Ｎ−エチル−４−フルオロアニリン 1.43g（0.0103モル） 10mlのジクロロメタンに溶解したトリエチルアミン 1.44ml を使用する以外は、実施例22に記載される方法を繰り返
して行った。

しかし、最後に添加した後、反応混合液を室温にて18時
間放置し、その後、100mlの水で２回抽出を行った。ジ
クロロメタン相は、実施例22に記載される方法で処理
し、得られた未精製の生成物は、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル／ジクロロメタン）によって精製し
た。

収量 1.25g（29.5％）融点 121〜122℃ 実施例26:R（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−
ベンジルセレノベンズアミドの製造 100mlのジメチルホルムアミドに２−ベンジルセレノ安
息香酸7.28g（0.025モル）を懸濁させた懸濁液に、N,
N′−カルボニルジイミダゾール4.45g（0.0275モル）を
添加し、５分後に透明となって溶液を、炭酸ガスの発生
が終了するまで攪拌した。Ｒ（＋）−１−フェニルエチ
ルアミン3.03g（0.025モル）を添加した後、混合溶液を
加熱し、１時間還流してから、室温にて更に５時間攪拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を100mlのジクロ
ロメタンに溶解して、このようにした溶液を、引き続い
て1Nの塩酸100ml、1Nの水酸化ナトリウム100ml及び水10
0mlにより抽出した。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し
てから、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。TLC（CH₂Cl
₂:MeOH＝9:1）において不均一である残留物（10gの固体
生成物）は、フラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、TLCにおいて均一である溶出液は、乾燥させて濃縮
し、トルエンから再結晶した。フラッシュクロマトグラ
フィーでは、溶離剤にジクロロメタンを使用し、固定相
にはフラッシュシリカゲルを使用した。

収量 5.7g（57.8％）融点 105〜107℃ ▲［α］²⁰ _D▼＋67.5°（ｃ＝１、エタノール）実施例27:S（−）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−
ベンジルセレノベンズアミドの製造Ｓ（−）−１−フェニルエチルアミン3.03g（0.025モ
ル）を使用し、実施例26に記載される方法を繰り返し、
光学異性体を得た。

収量 4.9g（49.7％）融点 105〜107℃ ▲［α］²⁰ _D▼−68.6°（ｃ＝１、エタノール）実施例28:N−フェニル−２−（４−メチルベンジルセレ
ノ）ベンズアミドの製造 10mlのジクロロメタンに２−（４−メチルベンジルセレ
ノ安息香酸（実施例２参照）1.58g（0.00517モル）及び
トリエチルアミン0.58g（0.00573モル）を溶解させた溶
液を、０℃にまで冷却し、固体であるビス〔２−オキソ
−３−オキサゾリジニル〕ホスホリルクロリド1.32g
（0.00517モル）を少しずつ加えた。30分間攪拌した
後、アニリン0.48g（0.47ml、0.00517モル）を10mlのジ
クロロメタンに溶解させた溶液、及びトリエチルアミン
0.74g（102ml、0.00573モル）を10mlのジクロロメタン
に溶解させた溶液を、攪拌しながら滴下して加えた。得
られた反応混合液を、室温にて20時間攪拌してから、20
mlの蒸留水を加えた。

その後、有機相を分離し、引き続いて、20mlの水、10％
の塩酸を25mlずつ２回、10％水酸化ナトリウム溶液を25
mlずつ２回使用して抽出し、乾燥を行った。そして、溶
媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル／ジクロロメタン）によって精製した。

収量 1.9g（96％）融点 140℃ 実施例29:N−フェニル−２−（４−メトキシベンジルセ
レノ）ベンズアミドの製造２−（４−メトキシベンジルセレノ）安息香酸（実施例
３参照）1.66g（0.00517モル）を使用する以外は、実施
例28に記載される方法を繰り返して行い、生成物として
Ｎ−フェニル−２−（４−メトキシベンジルセレノ）ベ
ンズアミドを得た。

収量 1.8g（88％）融点 132〜133℃ 実施例 30:N−フェニル−２−（４−ブロモベンジルセ
レノ）ベンズアミドの製造２−（４−ブロモベンジルセレノ）安息香酸（実施例４
参照）1.92g（0.00517モル）を使用する以外は、実施例
28に記載される方法を繰り返して行い、生成物としてＮ
−フェニル−２−（４−ブロモベンジルセレノ）ベンズ
アミドを得た。

収量 2g（87％）融点 155℃ 実施例31:N−フェニル−２−（４−シアノベンジルセレ
ノ）ベンズアミドの製造２−（４−シアノベンジルセレノ）安息香酸（実施例５
参照）1.63g（0.00517モル）を使用する以外は、実施例
28に記載される方法を繰り返して行い、生成物としてＮ
−フェニル−２−（４−シアノベンジルセレノ）ベンズ
アミドを得た。

収量 1.78g（88％）融点 148〜149℃ 実施例32:N−フェニル−２−（４−ニトロベンジルセレ
ノ）ベンズアミドの製造２−（４−ニトロベンジルセレノ）安息香酸（実施例６
参照）1.74g（0.00517モル）を使用する以外は、実施例
28に記載される方法を繰り返して行い、生成物としてＮ
−フェニル−２−（４−ニトロベンジルセレノ）ベンズ
アミドを得た。

収量 1.8g（84.7％）融点 107〜108℃ 実施例33:N−フェニル−２−（４−フルオロベンジルセ
レノ）ベンズアミドの製造２−（４−フルオロベンジルセレノ）安息香酸（実施例
７参照）1.6g（0.00517モル）を使用する以外は、実施
例28に記載される方法を繰り返して行い、生成物として
Ｎ−フェニル−２−（４−フルオロベンジルセレノ）ベ
ンズアミドを得た。

収量 1.44g（72.5％）融点 131〜132℃ 実施例34:N−フェニル−２−（４−クロロベンジルセレ
ノ）ベンズアミドの製造２−（４−クロロベンジルセレノ）安息香酸（実施例９
参照）1.68g（0.00517モル）を使用する以外は、実施例
28に記載される方法を繰り返して行い、生成物としてＮ
−フェニル−２−（４−クロロベンジルセレノ）ベンズ
アミドを得た。

収量 1.68g（81.1％）融点 151〜152℃ 実施例35:N−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−
２−ベンジルセレノ−３−フルオロベンズアミドの製造 10mlのピリジンにＮ−エチル−４−フルオロアニリン0.
47g（0.0036モリ）を攪拌させた溶液を、０℃まで冷却
し、２−ベンジルセレノ−３−フルオロベンゾイルクメ
リド1.1g（0.0036モル）の溶液を滴下して加えた。尚、
２−ベンジルセレノ−３−フルオロベンゾイルグロリド
は、前もってジクロロメタン中において室温で、２−ベ
ンジルセレノ−３−フルオロ安息香酸（実施例12参照）
とα，α−ジクロロメチルメチルエーテルとを反応させ
て製造した。

室温にて４時間攪拌を行った後、フラスコ内の内容物を
200gの氷と100mlの水が入ったところに投入し、ジクロ
ロメタンを100mlずつ３回使用して抽出を行った。一つ
にしたジクロロメタン相を減圧下で蒸発させ、その後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。得られた固体の残
留物（1.5g）を、100mlのヘキサンで処理した後、濾過
を行い、乾燥させると、1.05gの固定物質が得られた。

この物質は、TLCにおいて均一でなかったため、再び150
mlのジクロメタンに溶解させ、10％の炭酸ナトリウム溶
液を50mlずつ２回使用して振とうした。有機相は硫酸ナ
トリウムで乾燥してから、溶媒を除去した。そして、こ
のようにして得られた固定の残留物を、ヘキサン／ジク
ロロメタン（1:1）の溶液50mlから再結晶した。

収量 0.85g（58.8％）融点 88〜89℃ 実施例36:N−ベンジル−２−ベンジルセレノ−３−フル
オロベンズアミド製造２−ベンジルセレノ−３−フルオロベンゾイルクロリド
1.27g（0.00388モル）と、50mlのピリジンに溶液したベ
ンジルアミン0.42g（0.00388モル）とを、実施例35に記
載される方法を繰り返して行うことにより反応させ、Ｎ
−ベンジル−２−ベンジルセレノ−３−フルオロベンズ
アミドを得た。

収量 0.82g（53.1％）融点 128〜129℃ 実施例37:N−メチル−Ｎ−フェニル−２−ベンジルセレ
ノ−３−メトキシベンズアミドの製造２−ベンジルセレノ−３−メトキシ安息香酸（実施例10
参照）2g（0.0062モル）を使用する以外は、実施例28に
記載される方法を繰り返して行い、生成物としてＮ−メ
チル−Ｎ−フェニル−２−ベンジルセレノ−３−メトキ
シベンズアミドを得た。

収量 1.25g（50％）融点 111℃ 実施例38:2−ベンジルセレノ−３−フルオロベンズアニ
リド製造２−ベンジルセレノ−３−フルオロ安息香酸（実施例12
参照）1.6g（0.0052モル）を使用する以外は、実施例28
に記載される方法を繰り返して行い、生成物として２−
ベンジルセレノ−３−フルオロベンズアニリドを得た。

収量 1.5g（78％）融点 138℃ 実施例39:2−ベンジルセレノ−３−メトキシベンズアニ
リドの製造 10mlのピリジンに２−ベンジルセレノ−３−メトキシベ
ンゾイルクロリド（ジクロロメタン中において室温で、
２−ベンジルセレノ−３−フルオロ安息香酸とα，α−
ジクロロメチルエーテルとを反応させて得たもの）1.37
g（0.0041モル）を溶解させた溶液に、０℃の温度にて
アニリン0.38g（0.0041モル、0.37ml）の溶液を攪拌し
ながら加えた。室温にて18時間攪拌を行っ後、フラスコ
内の内容物を150gの氷と50mlの25％塩酸が入ったところ
に投入し、抽出を行った。有機相は、50mlの10％炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄後、100mlずつのジクロロメタ
ンで２回、及び200mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥してから、溶媒を減圧下で除去した。

残留物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル／ジ
クロロメタン）によって精製した。得られた油状物のIR
吸収（KBr法）は、1667（ｍ）、755cm^-1（ｓ）であっ
た。

収量 1.1g（68.5％）実施例40:2−ベンジルセレノ−3,4メチレンジオキシベ
ンズアニリドの製造50mlのジクロロメタンに２−ベンジ
ルセレノ−3,4メチレンジオキシ安息香酸1.6g（0.0048
モル）及びトリエチルアミン0.48gを溶解させた溶液
に、０℃の温度にて固体であるビス〔２−オキソ−３−
オキサゾリジニル〕ホスホリルクロリド1.22g（0.0048
モル）を少しずつ加えた。30分間攪拌した後、5mlのジ
クロロメタンに溶解させたアニリン0.44g（0.44ml）
を、０℃の温度にて攪拌しながら滴下して加え、その１
時間後に、10mlのジクロロメタンに溶解させたトリエチ
ルアミン0.48g（0.66ml）溶液を加えた。室温にて90分
間攪拌後、反応混合液を引き続いて50mlの1N塩酸及び50
mlの水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
から、溶媒を減圧下で除去した。得られた未精製の生成
物は、２−プロパノールからの再結晶により精製した。

収量 0.7g（35.9％）融点 141〜142℃ 実施例41:N−フェニル−２−（３−クロロベンジルセレ
ノ）ベンズアミドの製造２−（３−クロロベンジルセレノ）安息香酸を使用する
以外は、実施例17に記載される方法を繰り返して行い、
生成物としてＮ−フェニル−２−（３−クロロベンジル
セレノ）ベンズアミドを得た。

収量 1.6g（77.2％）融点 131〜132℃ 〔発明の効果〕本発明により、アニリン類及びベンジルアミン類から新
規なベンジルセレノベンズアミドが得られる。又、本発
明の方法を用いることにより、これらの化合物を簡単に
製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ユルゲンビーダーマンドイツ連邦共和国、5024 プルハイム３、キルシェンベーク 14 (72)発明者ロルフテルリンデンドイツ連邦共和国、5000 ケルン 71、、アムシャイドベーク 58 (72)発明者ジグートライックドイツ連邦共和国、5024 プルハイム２、アムクヴェヘンハウフ 21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式Ｉ（上式において、Ｒは水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ¹、Ｒ²は同じものであるか、あるいはそれぞれ異なる
ものであって、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4のア
ルキル、Ｃ_1-4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ア
ミノ、ジメチルアミノ又はニトロを示し、Ｒ³、Ｒ⁴は同じものであるか、あるいはそれぞれ異なる
ものであって、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4のア
ルキル、Ｃ_1-4のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は
ニトロを示すか、あるいはＲ³とＲ⁴が一緒になったメチ
レンジオキシを示し、ｎは０、１又は２である）で表されるベンジルセレノベンズアミド類。
【請求項２】ｎが０であって、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が
水素を示す一方、Ｒ¹が一般式Ｉに示されるものと同じ
ものであることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉ
により表されるベンジルセレノベンズアミド類。
【請求項３】ｎが０であって、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が
水素を示す一方、Ｒ²が一般式Ｉに示されるものと同じ
ものであることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉ
により表されるベンジルセレノベンズアミド類。
【請求項４】ｎが０であって、Ｒ、Ｒ²が水素を示す一
方、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が一般式Ｉに示されるものと同じ
ものであることを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉ
により表されるベンジルセレノベンズアミド類。
【請求項５】請求項１〜４に記載される化合物を合成す
るための出発物質として使用されるものであって、下記
の一般式II （上式において、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、一般式Ｉに示さ
れるものと同じものを示す）で表されるベンジルセレノ安息香酸類。
【請求項６】下記の一般式III （上式において、Ｒ²は水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_1-4のアルキル、Ｃ
_1-4のアルコキシ又はジメチルアミノを示し、Ｒ³はＲ⁴に関係なく、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ
_1-4のアルコキシ又はジメチルアミノを示し、Ｒ⁴は水素、又はＲ³と一緒になったメチレンジオキシを
示し、Ｒ⁵は1,3−オキサゾリン又は4,4−ジメチル−1,3−オキ
サゾリンを示す）で表されるベンジルセレノオキサゾリン類。
【請求項７】上記一般式IIの化合物を、塩素化された炭
化水素中に懸濁させた後、ビス（２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル）ホスホリルクロリド及びアニリンと反応
させ、得られた生成物を反応混合物中より単離すること
を特徴とする、請求項１〜４記載の上記一般式Ｉで表さ
れる化合物の製造方法。
【請求項８】下記の一般式IV で表されるジセレノサリチル酸を、アルカリ溶液中で臭
化ベンジルと反応させた後、塩酸で中和し、得られた生
成物を反応混合物中より単離することを特徴とする、請
求項５記載の上記一般式IIで表される化合物の製造方
法。
【請求項９】下記の一般式Ｖ（上式において、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記一般式Ｉに
示されるものと同じものを示す）で表されるオキサゾリンを、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液の添加によってテトラヒドロフラン中でジベン
ジルジセレニドと反応させた後、得られた生成物を反応
混合物中より単離することを特徴とする、請求項６記載
の上記一般式IIIで表される化合物の製造方法。
【請求項１０】活性を有する成分として、混合物中に通
常の医薬品添加物及び付形剤と共に請求項１〜４記載の
上記一般式Ｉで表される化合物を含有することを特徴と
する、炎症治療効果のある医薬品。