JPH0367072B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式： を有する４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−４，９−ジヒドロチエノ（２，３−Ｃ）−２−
ベンゾチエピンおよびその（＋）酒石酸塩の製法
に関する。 式の化合物（ピペチアデン）およびその
（＋）酒石酸基は高度の抗ヒスタミン作用、抗セ
ロトニン作用、抗レセルピン作用および抗カタレ
プシー作用を有し、更にそれらは比較的に低毒性
であるため片頭痛の治療の用途が期待されてい
る。 前記化合物は（＋）酒石酸塩の形で薬理学的
に試験し、該塩を径口および非径口投与した。投
与量は塩基に対し計算した。多くの薬理試験にお
けるその効果は、イミプラミングループの三員環
の抗抑制剤の効果に類似している：該化合物はマ
ウスにおいてレセルピンに対し拮抗的に作用し
（該化合物は２mg／Kg（i.p.）の投与量でレセルピ
ン体温異常降下に著るしく拮抗する）およびラツ
トにおいてレセルピンに拮抗し（20mg／Kgの皮下
投与から始めて、該化合物はレセルピンの潰瘍誘
発作用を満足的に著るしく抑制する）、更にラツ
トにおいて著るしく明瞭な抗カタレプシー作用を
有し（ペルフエナジン（perphenazine）カタレ
プシーの試験においてその中位保護用量PD₅₀は
7.0mg／Kg（s.c.）である）、更に又マウスにおい
てオキソトレモリン振せんに拮抗する（振せんを
著るしく抑制する闘値用量は1.0mg／Kg（i.p.）で
ある。これに加えて、化合物Ｉは明白な中枢の抗
セロトニン作用を有しており；この性質は５−ヒ
ドロキシトリプトフアンをラツトに投与すること
により誘起された行動に影響することにより、家
兎においてキパジン（quipazine）過温症により
影響を与えることにより、更にある程度までラツ
トにおいてトリプタミンと相互作用することによ
り、示される。５−ヒドロキシトリプトフアンを
ラツトに投与後、化合物の行動症行群に対する
中枢抗セロトニン作用の強度を、振せんに対し
（2.9mg／Kg）中位保護用量（皮下投与でPD₅₀）で
表わし更に前肢の垂直運動（「タツピング」）（2.6
mg／Kg）で表わした。この試験における化合物
の作用は、サイプロヘプタジンのそれに類似して
おり更にアミトリプチリンの作用よりも本質的に
より強い。 化合物の抗ヒスタミンおよび抗セロトニン作
用はその末梢性の作用の内で最も強力である。モ
ルモツトに経口投与した場合、中位保護用量
PD₅₀として表わされるヒスタミンエアゾール試
験における抗ヒスタミン作用は0.046mg／Kgであ
る。ヒスタミン解毒およびヒスタミン気管支狭窄
試験において、化合物は最も強力な公知の抗ヒ
スタミン剤に属する。５−ヒドロキシトリプタミ
ンの投与後、ラツトの肢浮腫試験における抗セロ
トニン作用は、0.3mg／Kgの経口投与後統計的意
義がある。化合物は又は温和な末梢性の抗コリ
ン作用を有している：該化合物はマウスにおいて
瞳孔散大作用を示しそしてモルモツトにおいてア
セチルコリンの局所作用をしや断する。 公知の抗片頭痛剤ピゾチフエン（デイキソン
（Dixon）等、Arzneim.−Forsch.27、1968、
1977）と比較して、化合物はそのより低い抗抑
制作用において明白な利点を有している。経口投
与した場合、化合物はボイザー（Bossier）お
よびシーモン（Simon）による観察試験でマウス
の探査活性をピゾチイフエンの1/3抑制する（化
合物のD₅₀は23mg／Kgであり、ピゾチフエンの
D₅₀は７mg／Kgである）。デイウス（Dews）によ
る光−セル法を用いたマウスの自発運動活性試験
において、化合物の抑制活性はピゾチフエンの
作用よりも７倍低い（化合物のD₅₀は24.2mg／
Kgであり、ピゾチフエンD₅₀は3.4mg／Kgである）。
マウスにおけるチオペンタールの睡眠相乗作用の
弱特異性試験において、化合物の闘値量はその
経口LD₅₀の10％に対応し、一方ピゾチフエンの
闘値用量はその経口LD₅₀のわずか2.5％である
（マウスにおける二種の化合物の経口毒性は類似
している）。化合物はラツトにおいて行動刺激
に対し明白な傾向を有し：アニメツクス
（animex）器機を用いた動物の全活性に対するそ
の効果を観察した場合、化合物の10mg／Kgおよ
び30mg／Kgの経口投与量は温和な刺激作用を有し
（動物の活性は対照群の125〜131％の値に増加す
る）、一方ピゾチフエンの３〜30mg／Kgの経口投
与量は動物の総活性の統計的有義を明らかに示し
ている（対照群に比較して57〜64％の値まで）。 ラツトにおける化合物の経口毒性は驚くべき
程低い：１ｇ／Kg（p.o.）の投与量で投与した
後、十匹の試験群からただ一匹の動物も７日以内
に死亡しなかつた。投与後、30分間内で穏やかな
抑制のみが観察された。マウスにおいて経口
LD₅₀は129mg／Kgである。化合物を50〜100
mg／Kgの投与量での犬に対する単一投与は何らの
行動の変化、毒性発現又は動物の死を引きおこさ
ない。 式で表わされる化合物は文献に記載されてい
た（Rajs〓ner M.、Metys〓 J.and Protiua M.、
Collect.Czech.Chem.Commun.32、2854、1967；
（チエコスロバキア特許第115241号）。該化合物
は、テトラヒドロフラン中塩化１−メチル−４−
ピペリジルアグネシウムとチエノ（２，３−Ｃ）
−２−ベンゾチエピン−４（9H）−オンと反応さ
せ、引き続き得られた式： の４−（１−メチル−４−ピペリジル）−４，９−
ジヒドロチエノ（２，３−Ｃ）−２−ベンゾチエ
ピン−４−オールの酸性触媒脱水反応によつて得
られた。 当時以下の内容が観察されていた：すなわち、
74％の収率でグリニヤール反応から得られたと言
われる化合物は均質ではなく、続いて行なわれ
る酸触媒脱水中（希硫酸で加熱）未変化のまま残
存する他の化合物で相当に汚染され従つて最終生
成物、すなわち化合物は非常に汚染されてい
た。先にのべた論文中で報告された脱水の収率95
％は蒸発残留物、すなわち粗化合物に関するも
のであり、該粗化合物は不確定の上記不純物を含
有していた。得られた生成物の不純物は又化合物
に対し報告された低融点（ベンゼン−石油エー
テルから125℃更にアセトンから119〜120℃）に
対しても説明できる。これらの低融点生成物は溶
媒和していると考えられた；、しかし、実際はそ
れらの化合物と先にのべた不純物との混合物で
あつた。 テトラヒドロフラン中、チエノ（２，３−Ｃ）
−２−ベンゾチエピン−４（9H）−オンと塩化１
−メチル−４−ピペリジルマグネシウムとの反応
は最近より詳細に研研究され、更に得られた粗生
成物は結晶化およびクロマトグラフイー法の組合
わせにより分離した。シリカゲルを用いた薄層ク
ロマトグラフイー法を用い、得られた物質はむし
ろ不均質のように思われそしてアミノアルコール
に加えて、より極性の小さい成分を実質的量で
含有しているように思われた。純粋なアミノアル
コールは該粗生成物からエタノールとの抽出に
よつて得ることができ；所望の化合物は未溶解
のまま残り、一方より小さい極性の物質は溶液内
に入る。後者の物質はシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイー法により母液から単離し次い
で結晶化により精製できる。アミノアルコール
と極性の小さい成分の双方が212〜213℃の同温度
で正確に溶融することは最も驚くべきである。し
かるにこれらの混合物は、相当の降下をもつて融
解し、次いでこれらは上記文献中で報告された如
き溶媒和の融点である。 より極性の小さい成分の元素分析はアミノアル
コールの元素分析に極めて類似した組成を示す
けれども、マススペクトルはその正確な組成
C₁₇H₁₆NOS₂を証明し、これはアミノアルコール
よりも２個の水素原子の少ない組成の成分に対
応する。新規化合物の紫外スペクトルは高程度の
共役を示し、これはジアリールケトン構造に対応
する。赤外スペクトルは1611cm^-1の特性吸収バン
ドによつてジアリールケトンを確認している。赤
外および ¹H NMRスペクトルの双方は水酸基の
不存在を実証している。化合物および極性の少
ない物質の ¹H NMRスペクトルにおける差異
は、芳香族プロトンのシグナル帯域において特に
意義がある。化合物のスペクトルは六個の芳香
族プロトンの存在を示すけれども、その内５個の
シグナルは未分解多重項に合併し、そして骨格の
５位におけるプロトンのシグナルのみが明確に分
離し、極性の小さい化合物の ¹H NMRは５個の
芳香族プロトンのみの存在を説明し、そのシグナ
ルは全て明確に区別されそして骨格の個々の位置
に局在化でき、７位のプロトンは存在しない。化
合物と極性の小さい成分間の構造上の差異の別
の証明はフラグメントに対応する領域におけるマ
ススペクトルによつて与えられる。化合物の主
フラグメントはｍ／z98を有し、これは保護され
た１−メチルピペリジン構造を有するアンモニウ
ムイオンに対応し、極性の小さい不純物の主フラ
グメントはｍ／z70を有し；これは４個の炭素原
子でメチルピペリジンフラグメントに対応する。
第一のケースは脂肪族炭素に結合したメチルピペ
リジル基に対し典形的であり、第二のケースは芳
香族炭素原子に結合したメチルピペリジル基の挙
動に対応する。全てこれらのスペクトルは極性の
小さい化合物に対し、式 の７−（１−メチル−４−ピペリジル）チエノ
（２，３−Ｃ）−２−ベンゾチエピン−４（9H）−
オンの構造を与える。 化合物の形成は出発ケトン（ケト基Ｃ＝０の
二重結合も含めて）の分子内の三個の二重結合系
にグリニヤール試薬の１，６−付加によつて説明
できるか、又は用いた反応条件下出発ケトンの強
制エノール化によつて形成した双極子に対する前
記グリニヤール試薬の付加によつて説明できる
（Gaerther R.、Chem.Revs.45、493、1949）。こ
のような付加および引き続きの加水分解は２個の
水素原子の脱離により、すなわち酸化により、お
そらく空気中の酸素作用のもとで行なわれなけれ
ばならなかつた。これは余り観察されない反応例
であるが、これは立体的に強く障害された芳香族
ケトン、例えば２，３，５，６−テトラメチルお
よび２，３，５，６−テトラメチル−2′−メトキ
シベンゾフエノンとグリニヤル試薬との反応にお
いて先に研究された（Fuson R.C.等；J.Amer.
Chem.Soc.65、60、1943；71、2543、1949；J.
Org.Chem.13、496、1948）。 本発明の主題は化合物の製造方法を提供する
ことにあり、この方法はアミノアルコールから
化合物を除去せしめ、次いで殆ど純粋な状態で
これを脱水反応に用いる方法およびこれにより化
合物の残留物の殆ど全てを除去する方法を含
む。これらの重要な付加的操作はエタノール中で
化合物の良好な溶解性を利用する。第一の反応
工程、すなわちグリニヤール反応の生成物をエタ
ノールに懸濁させ、懸濁液を沸点に加熱し次いで
冷却後殆ど純粋なアミノアルコールを吸引ろ過
する。この物質は約50％の収率で得られ；相当量
の化合物を含有する母液は所望のアミノアルコ
ール中間体を更に経済的には回収せしめない。
化合物の最終の残留物はエタノールから結晶化
によつて最終生成物から除去され；この不純物
は母液中に残る。最後に、本発明の構成部分は水
性エタノール中（＋）酒石酸で中和することによ
り化合物の新規な酒石酸塩を製造する方法にあ
る。容易に結晶化する（＋）酒石酸塩は水に中程
度に可溶であり、そして他の酸付加塩よりも最終
投与形態の製造に対しはるかに適している；他の
酸付塩はコハク酸塩、フマル酸塩およびマレイン
酸塩であり、これらはすでに開示されている
（Rajs〓ner M.等I.C.参照）。純粋な状態で化合物
を製造する方法は、ここでは記載されていない。
なぜなら、それは本発明に含まれていないからで
ある。 この発明によれば、化合物は以下の実施例の
手順により好都合に製造することができるが、し
かしこの例は何ら本発明の範囲を限定するもので
はない。 乾燥テトラヒドロフラン50mlをマグネシウム24
ｇに添加し次いで４−クロロ−１−メチルピペリ
ジン（Adlerova´ et al.、Cesk.farm.12、122、
1963）を乾燥テトラヒドロフラン（モレキユラシ
ーブPotasit 4Aで乾燥）300mlに溶解した約25％
の溶液が導入され次いで50〜55℃の温度に予熱し
た油浴中で混合物を加温する。ヨウ素（0.5ｇ）
および１，２−ジブロモエタン１mlを添加し次い
で反応が開始するまで混合物を約10〜30分放置す
る。混合物が激しく還流し始めると、油浴を取り
除き次いで４−クロロ−１−メチルピペリジン溶
液の残部分を、反応混合物が激しく還流し続ける
ような速度で滴下する。反応が十分な速度で開始
し始めると、撹拌を開始する。約40〜50分後、大
部分の溶液を滴下したとき、反応混合物を中程度
に加温する。撹拌しながら更に1.5時間還流を継
続する。次いで混合物を氷水で10℃に冷却し、定
常撹拌および氷水冷却下、乾燥テトラヒドロフラ
ン325mlに溶解したチエノ（２，３−Ｃ）−２−ベ
ンゾチエピン−４−（9H）−オン（Protiva M.、
Rajs〓ner M.等、Collect.Czech.Chem.Commun.
29、2161、1964；39、1366、1974）155ｇの溶液
を用いて１時間内で処理した。反応混合物を10〜
15℃の温度で維持する。溶液を完全に滴下した
ら、冷却を中止し次いで該溶液が自然に室温にな
るまで混合物を約30分間撹拌する。得られた暗色
溶液を、激しく撹拌しながら、混合物の温度が20
℃を超えないような速度で（最初は集中的な外部
冷却が必要である）、水２に溶解した（＋）酒
石酸225ｇの溶液で処理する。しかる後、トルエ
ン500mlを添加し次いで混合物を10分間激しく撹
拌する。次いで中性物質を含有するトルエン層を
分離し、水層部分をトルエン200mlで洗浄し、ク
ロロホルム9600mlを添加し次いで激しく撹拌しか
つ冷却しながら、濃アンモニア水でアルカリ性に
する。クロロホルム層を分離し、水層部分をクロ
ロホルム200mlで抽出し次いで一緒にしたクロロ
ホルム溶液を水300mlで洗浄し次いで無水炭酸カ
リウム30ｇおよび活性炭10ｇで12時間放置する。
次いで固体を別し次いでクロロホルム500mlで
洗浄する。クロロホルムを減圧下（10〜20kPa）
で蒸溜去し、残留物をエタノール200mlで希釈
し、次いで混合物を短時間還流し次いで50℃に冷
却する。沈殿した結晶４−（１−メチル−４−ピ
ペリジル）−４，９−ジヒドロチエノ（２，３−
Ｃ）−２−ベンゾチエピン−４−オール（）を
吸引ろ過し、エタノール100ml次いで石油エーテ
ル100mlで連続的に洗浄し、更に減圧下室温で乾
燥する。収率は113ｇ（51％）であり、生成物は
209〜211℃で融解する。得られた物質は殆ど純粋
であり、以後の処理に全く安定である。エタノー
ルから試料の結晶化により、融点212〜213℃を有
する完全に純粋な物質を得る。 水1170mlに溶解した硫酸240ｇの溶液を、先の
アミノアルコール166ｇを用いて40〜50℃で処
理し次いで混合物を撹拌しながら15分間還流す
る。冷却後、混合物を水200mlで希釈し、クロロ
ホルム400mlを添加し、次いで濃アルカリ性アン
モニア220ｇを添加しながら撹拌した混合物をア
ルカリ性にする。混合物を温度を20〜30℃に保持
する。クロロホルム層を分離し、次いで水層部分
をクロロホルム２×100mlで抽出する。一緒にし
たクロロホルム溶液を水150mlで洗浄し、炭酸カ
リウム20ｇで乾燥し、次いで一昼夜放置後乾燥剤
を別する。液を温和な減圧下（10〜20kPa）
で蒸発させ、結晶性残留物をエタノール900mlで
処理し次いで撹拌しながら沸点まで加熱すること
により溶解する。溶液を加熱しながら、木炭10ｇ
を用いて過することにより溶液を脱色し、次い
液を５℃で結晶化させる。12時間放置後、４−
（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４，９−ジ
ヒドロチエノ−（２，３−Ｃ）−２−ベンゾチエピ
ン（）の結晶化した塩基を吸引して集め次いで
エタノール50ml更に石油エーテル100mlで連続的
に洗浄する。室温で乾燥し、生成物124ｇを得る。
母液を200mlの容量まで蒸発させ次いで５℃で放
置すると満足できる純度を有する生成物14ｇ（第
二の収穫物）を得る。全体の収率は138ｇ（88％）
であり、融点は160〜161℃である。全量の物質が
その後の塩への変換に適当である。試料を更に結
晶化すると、融点162〜164℃を有する完全に純粋
な塩基が得られる。 塩基（94ｇ）を煮沸エタノール650mlに溶解
する。溶解後、加熱を中止し次いで水85mlに溶解
した（＋）酒石酸47ｇの熱溶液をゆつくり添加す
る。次いで得られた溶液を撹拌しながら10℃に冷
却し結晶化を誘起する。12時間冷均後、結晶を吸
引して集め次いでエタノール２×50mlで洗浄す
る。湿潤生成物を、エタノール1250mlおよび水
1000mlの混合物中で沸点温度に加熱して溶解し、
次いで熱的状態を保ちながら溶液をろ過し更にろ
過を氷浴中で４時間撹拌および冷却し結晶化せし
める。次いで生成物をエタノール２×30mlで洗浄
し室温で空気中で乾燥する。母液を減圧下（３〜
5kPa）で最初の容積の約半分まで蒸発させ、次
いで５℃に冷却し生成物の第二の収穫物を得る。
全体の収率は、塩基の（＋）酒石塩酸の125ｇ
（90％）であり、塩は228〜231℃で融解（分解を
伴う）する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ チエノ（２，３−Ｃ）−２−ベンゾチエピン
   −４（9H）−オンを塩化１−メチル−４−ピペリ
   ジルマグネシウムとテトラヒドロフラン中で反応
   させ、引続き得られる次式： を有する４−（１−メチル−４−ピペリジル）−
   ４，９−ジヒドロチエノ（２，３−Ｃ）−２−ベ
   ンゾチエピン−４−オールを酸触媒の脱水反応に
   より、次式： を有する４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
   −４，９−ジヒドロチエノ（２，３−Ｃ）−２−
   ベンゾチエピンおよびその（＋）酒石酸塩を製造
   する方法であつて、同時に得られる次式： の７−（１−メチル−４−ピペリジル）チエノ
   （２，３−Ｃ）−２−ベンゾチエピン−４（9H）−
   オンをエタノールで抽出することによりそれが含
   まれないようにし、式の純粋なアルコールを不
   溶生成物質として分離し次いで前記脱水反応に委
   ね、次いで得られる式の粗製塩基をエタノール
   から結晶化することにより式の前記ケトンの残
   留物が含まれないようにし、しかる後所望により
   式の純粋な塩基を水性エタノール中（＋）酒石
   酸で中和することにより前記塩に変換することを
   特徴とする、前記製法。