CH655117A5 - Verfahren zur herstellung von 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin und seinem hydrogen-(+)-tartrat. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-(l-Methyl-4-piperidyli-den)-4,9-dihydrothieno-[2,3-c]-2-benzothiepin der Formel I

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und seinem Hydrogen-( + )-tartrat durch Umsetzung von Thieno-[2,3-c]-2-benzothiepin-4-[9H]-on mit l-MethyI-4-pipe-ridylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran und durch nachfolgende sauer katalysierte Dehydratation des entstandenen 4-( 1 -Methyl-4-piperidyl)-4,9-dihydrothieno-[2,3-c]-2-benzo-thiepin-4-ols der Formel II

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Ih3 im dadurch gekennzeichnet, dass man diesen rohen Alkohol der Formel II von dem gleichzeitig entstandenen 7-(l-Methyl-4-piperidyl)-thieno-[2,3-c]-2-benzothiepin-4-[9H]-on der Formel III

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durch Extraktion mit Äthanol befreit, den reinen Alkohol der Formel II, den man als unlöslichen Anteil erhält, hiernach der Dehydratation unterwirft und die rohe Base der Formel I von letzten Resten des Stoffes der Formel III durch Umkristallisieren aus Äthanol befreit, wonach man die reine Base der Formel I in das genannte Salz durch Neutralisieren mit ( + )-Weinsäure in wässrigem Äthanol überführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4,9-di-hydrothieno[2,3-c]-2-benzothiepin der Formel I

und seinem Hydrogen-( + )-tartrat.

Die Verbindung der Formel I und ihr Hydrogen-( +Hartrat besitzen eine Antihistamin-, Antiserotonin-, Antireserpin-und Antikatalepsiewirksamkeit hohen Grades und bei verhältnismässig geringer Toxizität entsprechen sie den Voraussetzungen zur praktischen Anwendung bei der Behandlung der Migräne.

Die Verbindung der Formel I wurde pharmakolisch in Form des Hydrogen-( + )-tartrats nach peroraler sowie interperitonealer Verabreichung geprüft; die angeführten Gaben beziehen sich auf die Base. In erster Linie sind ihre Wirkungen in einer Reihe von pharmakologischen Testen den Wirkungen von trizyklischen Antidepressiva der Imipramin-gruppe ähnlich: die Verbindung wirkt antagonistisch gegenüber Reserpin bei Mäusen (sie antagonisiert signifikant die Reserpinhypothermie in einer Gabe von 2 mg/kg i.p.) und bei Ratten (beginnend mit der subcutanen Gabe von 20 mg/kg hemmt sie statistisch signifikant die ulcerogene Reserpinwir-kung), sie besitzt eine ausgeprägte antikataleptische Wirkung bei Ratten (im Test der Perfenazinkatalepsie beträgt ihre mittlere protektive Gabe PDso = 7,0 mg/kg s.c.) und antagonisiert das Oxotremorinzittern bei Mäusen (die Schwellendosis welche das Zittern signifikant hemmt, beträgt 1,0 mg/kg i.p.). Die Verbindung der Formel I beweist ferner eine ausgeprägte Qualität der zentralen Antiserotoninwirkung: diese Wirkung lässt sich beweisen bei der Beeinflussung der Manifestationen des Verhaltens, hervorgerufen durch Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan bei Ratten, bei der Beeinflussung der Quipazinhyperthermie bei Kaninchen und gewissermassen bei der Interaktion mit Tryptamin bei Ratten. Die Intensität der zentralen Antiserotoninwirkung der Verbindung der Formel I bei der Beeinflussung des Verhaltens-Syndroms nach Verabreichung von 5-Hydroxytryptophan bei Ratten wird als mittlere protektive Dosen (PDso nach subcutaner Verabreichung) gegenüber Zittern (2,9 mg/kg) und gegenüber vertikalen Bewegungen der vorderen Pfote («tapping») (2,6 mg/kg) ausgedrückt. In diesem Test ist die Wirksamkeit der Verbindung der Formel I dem Cyproheptadin ähnlich und wesentlich höher als beim Amitriptylin.

Unter dem periphären Wirkungen der Verbindung der Formel I war die Antihistamin- und Antiserotoninaktivität die intensivste. Nach peroraler Verabreichung den Meerschweinchen beträgt die Antihistaminwirksamkeit im Hista-minaerosol-Test, ausgedrückt als mittlere protektive Gabe, PDso = 0,046 mg/kg. Auch in den Histamindetoxidations-und Histaminbronchokonstriktionstesten gehört die Verbindung der Formel I zu den wirksamsten bekannten Antihistaminika. Die Antiserotoninwirkung im Test des Rattenpfoten-ödems nach 5-Hydroxytryptamin ist nach einer peroralen Gabe von 0,3 mg/kg statistisch signifikant. Die Verbindung der Formel I besitzt weiterhin mässige periphäre anticholi-nerge Wirkungen: bei Mäusen wirkt sie mydriatisch und blok-kiert die letale Acetylcholinwirkung bei Meerschweinchen.

Im Vergleich mit dem bekannten Migränemittel Pizothi-phen (A.G. Dixon u. Mitarb., Arzneim.-Forsch. 27, 1968, 1977) weist die Verbindung der Formel I eine deutliche Vor-teilhaftigkeit in einer geringeren zentralhemmenden Wirkung auf. Nach oraler Verabreichung inhibiert die Verbindung der

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Formel I die Forschungsaktivikät der Mäuse im Beobachtungstest nach Boissier und Simon dreimal weniger intensiv als Pizothiphen (für die Verbindung der Formel I Dso = 23 mg/kg und für Pizothiphen Dso = 7 mg/kg). Im Test der Verfolgung der spontanen lokomotorischen Aktivität an Mäusen unter Verwendung der Strahlmethode nach Dews (Fotozelle) ist die Inhibierungsaktivität der Verbindung der Formel I sogar siebenmal geringer als die des Pizothiphens (für die Verbindung der Formel I Dso = 24,2 mg/kg, für Pizothiphen D5o = 3,4 mg/kg). In dem weniger spezifischen Test der Pofenzierung des Thiopentalschlafes bei Mäusen entspricht die Schwellengabe der Verbindung der Formel I 10% ihrer peroralen LDso; bei Pizothiphen sind es 2,5% seiner LDso (die perorale Toxizität beider Stoffe bei Mäusen ist ähnlich). Bei Ratten hat die Verbindung der Formel I eine deutliche Tendenz zur Verhaltensstimulierung: bei der Verfolgung des Einflusses auf die Gesamtaktivität unter Verwendung des Gerätes «Animex» zeigen die peroralen Gaben der Verbindung der Formel I von 10 und 30 mg/kg eine mässige stimulierende Wirkung (Aktivitätserhöhung auf 125 bis 131% der Kontrollgruppe), während die peroralen Gaben von 3 bis 30 mg/kg Pizothiphen eine statistisch signifikante Aktivitätshemmung bewirken (auf 57 bis 64% im Vergleich mit der Kontrollgruppe).

Die perorale Toxizität der Verbindung der Formel I bei Ratten ist überraschend gering; nach Verabreichung einer Gabe von 1 g/kg p.o. verendete innerhalb von 7 Tagen kein Tier aus einer zehngliedrigen Gruppe. Es wird lediglich eine mässige Dämpfung in einem Intervall von 30 min nach der Verabreichung beobachtet. Bei Mäusen beträgt die orale LDso = 129 mg/kg; die intravenöse LDso = 26,6 mg/kg. Eine einmalige Verabreichung der Verbindung der Formel I in Gaben von 50 und 100 mg/kg p.o. löst keine Änderungen des Verhaltens aus und führt auch zu keinen Toxizitätserschei-nungen oder zum Verenden bei Hunden.

Die Verbindung der Formel I wurde in der Literatur beschrieben (M. Rajsner u. Mitarb., Collect. Czech. Chem. Commun. 32,2854, 1967; CS PS 115 241). Sie wurde durch Reaktion von Thieno [2,3-c]-2-benzothiepin-4[9H]-on mit l-Methyl-4-piperidyImagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran und durch nachfolgende sauer katalysierte Dehydratisierung des entstandenen 4-(l-Methyl-4-piperidyl)-4,9-dihydrothieno [2,3-c]-2-benzothiepin-4-ol der Formel II hergestellt.

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Es ist hierbei entgangen, dass die Verbindur g der Formel II, welche durch die Grignard-Reaktion angeblich in einer Ausbeute von 74% der Theorie entsteht, nicht homogen ist und dass sie mit einer weiteren Verbindung verunreinigt ist, welche bei der nachfolgenden sauer katalysierten Dehydratisierung (Erwärmen mit verdünnter Schwefelsäure) unverändert bleibt und sogar das Endprodukt, d.h. die Verbindung der Formel I, verunreinigt. Die in der erwähnten Arbeit angeführte Ausbeute bei der Stufe der Dehydratisierung, d.h. 95% der Theorie, bezieht sich auf dem Abdampfrückstand, d.h. auf die Rohverbindung der Formel I, welche eine näher nicht bestimmte Menge der genannten Verunreinigung enthält.

Durch die Anwesenheit der genannten Verunreinigung sind auch die angegebenen Schmelzpunkte für die aus einem Ben-zol-Petroläther-Gemisch (125°C) bzw. aus Aceton (119 bis 120°C) kristallisierte Verbindung der Formel II zu erklären. 5 Diese niedrigschmelzenden Produkte sind ohne jeden Beweis als Solvate bezeichnet, wobei es sich um nichts anderes als um ein Gemisch der Verbindung der Formel II mit der genannten Verunreinigung handelt.

Die Reaktion von Thieno[2,3-c)-2-benzothiepin-4[9H]-on io mit l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wurde nun einem näheren Studium unterworfen und das erhaltene Rohprodukt wurde mit einer Kombination von Kristallisationsmethoden mit chromatographischen Verfahren isoliert. Mit Hilfe der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie 15 wurde festgestellt, dass es beträchtlich nichthomogen ist und dass es neben dem Aminoalkohol der Formel II eine grosse Menge eines weniger polaren Begleitstoffes enthält. Den reinen Aminoalkohol der Formel II kann man aus dem Rohprodukt durch Extraktion mit Äthanol gewinnen, wobei die 20 gewünschte Verbindung der Formel II ungelöst bleibt und in die Lösung der weniger polare Begleitstoff übergeht. Diesen kann man aus der Mutterlauge durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule erhalten und durch eine weitere Kristallisation reinigen. Es ist überraschend, dass der reine Aminoal-25 kohol der Formel II und der reine weniger polare Begleitstoff bei genau derselben Temperatur 212 bis 213 °C schmelzen. Das Gemisch aus beiden Stoffen schmilzt aber in einer tiefen Depression und dies sind diejenige in der erwähnten Arbeit angeführten Schmelzpunkte der «Solvate».

30 Während die Analyse des weniger polaren Begleitstoffes eine Zusammensetzung gezeigt hatte, die der Zusammensetzung des Aminoalkohols der Formel II erheblich ähnlich war, bewies das Massenspektrum für sie die Zusammensetzung CnHioNOSi d.h. es handelt sich um eine Verbindung, die um 35 2 Wasserstoffatome weniger hat als der Aminoalkohol der Formel II. Das UV-Spektrum der neuen Verbindung deutet eine einem Diarylketon entsprechende Konjugierung hohen Grades an. Dass ein Diarylketon vorliegt bestätigt auch das IR-Spektrum mit einem Band bei 1611 cm-1. Dieses Spek-4I> trum sowie das 'H KMR-Spektrum beweisen die Abwesenheit einer Hydroxylgruppe. Bedeutend ist der Unterschied in den 'H KMR-Spektrum der Verbindung der Formel II und des weniger polaren Begleitstoffes in dem Bereich der Signale der aromatischen Protone. Während das Spektrum der Ver-"5 bindung der Formel II die Anwesenheit von 6 aromatischen Protonen andeutet, wobei die Signale von 5 Protonen in ein Multiplet, das sich nicht unterscheiden lässt, zusammenflies-sen und bloss das Proton in 5-Stellung des Skeletts deutlich unterschiedlich ist, weist das Spektrum der weniger polaren so Verbindung die Anwesenheit bloss von fünf aromatischen Protonen auf, deren Signale insgesamt klar differenziert sind und sich in einzelne Stellungen des Skeletts lokalisieren lassen; dabei fehlt das Proton in 7-Stellung. Eine weitere Aussage über den Unterschied zwischen der Verbindung der For-55 mei II und dem weniger polaren Begleitstoff geben die Massenspektra in dem den Fragmenten entsprechenden Teil. Während das Hauptfragment der Verbindung der Formel I ein m/z von 98 hat, was einem Ammoniumion mit erhaltenem 1-Methylpiperinrest entspricht, hat das Hauptfragment des 60 Begleitstoffes ein m/z von 70, was einem Fragment des Methylpiperidinrestes mit 4 Kohlenstoffatomen entspricht. Der erste Fall ist typisch für einen am aliphatischen Kohlenstoff gebundenen Methylpiperidylrest, der zweite Fall entspricht dem Verhalten eines am aromatischen Kohlenstoff « gebundenen Methylpiperidylrestes. Aus allen diesen Spektralbefunden ergibt sich für die weniger polare Verbindung die Struktur des 7-(l-MethyI-4-piperidyl)thieno[2,3-c]-2-ben-zothiepin-4[9H]-ons der Formel III

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Die Entstehung der Verbindung der Formel III lässt sich erklären durch die 1,6-Anlagerung des Grignard-Reagens an das System von drei Doppelbindungen im Molekül des Aus-gangsketons (auch einschliesslich der Doppelbindung der Ketogruppe C = 0) bzw. an das durch erzwungene Enolisie-rung des Ausgangssketons unter den Reaktionsbedingungen entstandene Dipol (R. Gaertner, Chem. Revs. 45, 493, 1949). . Nach dieser Anlagerung und nachfolgender Hydrolyse musste die Eliminierung von zwei Wasserstoffatomen folgen, d.h. die Oxidation - wahrscheinlich durch die Einwirkung des Luftsauerstoffs. Es handelt sich um eine verhältnismässig selten beobachtete Reaktionsfolge, welche hauptsächlich an Reaktionen von sterisch stark gehinderten aromatischen Ketonen, beispielsweise 2,3,5,6-Tetramethyl- und 2,3,5,6-Tetra-methyl-2'-methoxybenzophenon, mit Grignard-Reagentien (R.C. Fuson u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc. 65, 60, 1943; 71, 2543, 1949; J. Org. Chem. 13, 496, 1948), studiert worden ist.

Der Zweck dieser Erfindung ist ein derartiges Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I zu schützen, welches eine Massnahme zur Elimierung der Verbindung der Formel II aus dem Aminoalkohol der Formel II einschliesst, der hiernach in der Dehydratisierungsstufe in Reinform verwendet wird, und ferner solche Massnahmen, mit welchen sogar die letzten Reste der Verbindung der Formel II aus dem Endpunkt der Formel I beseitigt werden. Bei diesen Massnahmen wird die gute Löslichkeit der Verbindung der Formel III in Äthanol ausgenutzt. Aus diesem Grunde wird das Rohprodukt der ersten Stufe, d.h. der Grignard-Reaktion, in Äthanol suspendiert, die Suspension zum Sieden erhitzt und nach Abkühlen der praktisch reine Aminoalkohol der Formel I abgesaugt. Man erhält ihn in einer Ausbeute bloss um 50% der Theorie und es gelingt nicht, aus der Mutterlauge, welche eine beträchtliche Menge der Verbindung der Formel III enthält, auf eine ökonomische Weise weitere Mengen der Verbindung der Formel II zu gewinnen. Aus dem Endprodukt der Formel I beseitigt man die letzten Reste der Verbindung der Formel II durch Kristallisation aus Äthanol, wobei diese Verunreinigung in der Mutterlauge zurückbleibt. Einen unabtrennbaren Bestandteil dieser Erfindung bildet schliesslich ein Verfahren zur Herstellung von neuem Hydrogen-( + Hartrat der Verbindung der Formel I durch Neutralisieren derselben mit der (+)-Weinsäure in wässrigen Äthanol. Das Hydrogen-( + )-tartrat kristallisiert ausgezeichnet, es ist mäs-sig wasserlöslich und vom Standpunkt aus der Verarbeitung in die Arzneimittelform ist es vorteilhafter als andere Salze, welche bereits beschrieben worden sind (schon zitiert) (Sukzinat, Fumarat, Hydrogenmaleinat). Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III in Reinform wird in dieser Erfindung nicht beschrieben, weil es keinen Gegenstand derselben darstellt.

Die Herstellung der Verbindung der Formel I gemäss dieser Erfindung erfolgt also in der Praxis wie folgt:

Zu 24 g Magnesium gibt man 50 ml Tetrahydrofuran zu und tropft danach etwa 'A des Volumens einer Lösung von 134 g 4-Chlor-methylpiperidin (E. Adlerovâ u. Mitarb., Cesk. Farm. 12,122,1963) in 300 ml Tetrahydrofuran (getrocknet mit dem Molekularsieb Potasit 4 A) zu und erwärmt das Gemisch mit einem auf 50 bis 55 °C vorgewärmten Ölbad. Man fügt 0,5 g Jod und 1 ml 1,2-Dibromäthan hinzu und wartet bis zum Beginn der Reaktion, was 10 bis 30 min dauert.

Wenn das Gemisch unter Rückfluss lebhaft zu sieden beginnt, entfernt man das Ölbad und tropft die restliche 4-Chlor-l-methylpiperidinlösung so schnell zu, dass das Gemisch lebhaft siedet. Wenn die Reaktion im vollen Gang ist, schaltet man das Rührwerk ein. Gegen Ende des Zutropfens, was 40 bis 50 min dauert, wird das Gemisch massig erwärmt. Dann kocht man es unter Rühren unter Rückfluss noch 1,5 h. Nach Abkühlen mit Eiswasser auf 10°C tropft man unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser während 1 h eine Lösung von 155 g Thieno[2,3-c]-2-benzothiepin-4[9H]-on in 350 ml Tetrahydrofuran zu (M. Prativa u. Mitarb., Collect. Czech. Chem. Commun. 29,2161, 1964; 32,2854, 1967; 39, 1366, 1974). Die Temperatur wird dabei zwischen 10 bis 15°C gehalten. Nach Beendigung des Zutropfens bricht man das Kühlen ab und rührt das Gemisch 30 min, wobei es die Zimmertemperatur erreicht. Zu der dunklen Lösung tropft man hiernach unter intensivem Rühren eine Lösung von 225 g ( + )-Weinsäure in 2 Liter Wasser so schnell zu, dass die Temperatur 20 °C nicht übersteigt (anfangs ist ein intensives äusseres Kühlen notwendig). Hiernach gibt man 500 ml Toluol zu und rührt das Gemisch intensiv 10 min. Die Toluolschicht, welche die Neutralstoffe enthält, trennt man ab, die wässrige Schicht wäscht man noch mit 200 ml Toluol, danach gibt man 1600 ml Chloroform zu und alkalisiert das Gemisch unter intensivem Rühren und Kühlen mit 300 ml konz. Ammoniumhydroxid. Die Chloroformschicht trennt man ab, die wässrige extrahiert man noch mit 200 ml Chloroform, die vereinigten Chloroformlösungen wäscht man mit 300 ml Wasser und lässt sie 12 h mit 30 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 10 g Aktivkohle stehen. Dann saugt man die festen Stoffe ab und wäscht sie mit 50 ml Chloroform. Chloroform wird unter massig vermindertem Druck (10 bis 20 kPa) abdestilliert. Der Rest wird mit 200 ml Äthanol versetzt, das Gemisch kurz zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und auf 5°C abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline 4-(l-Methyl-4-piperidyl)-4,9-di-hydrothieno[2,3-c]-2-benzothiepin-4-ol (Formel II) wird abgesaugt, mit 100 ml Äthanol und 100 ml Äthanol gewaschen. Es wird bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird in einer Ausbeute von 113 g (51% der Theorie) erhalten, es schmilzt bei 209 bis 211 °C. In diesem Zustand ist es fast rein und zur weiteren Verarbeitung geeignet. Durch Kristallisation einer Probe aus Äthanol erhält man eine vollkommen reine bei 212 bis 213°C schmelzende Substanz.

Zu einer Lösung von 240 g Schwefelsäure in 1170 ml Wasser gibt man bei 40 bis 50 °C 166 g des obigen Aminoalkohols der Formel II zu und kocht das Gemisch unter Rühren 15 min unter Rückfluss. Nach Abkühlen verdünnt man das Gemisch mit 200 ml Wasser, gibt 400 ml Chloroform hinzu und macht es unter Rühren durch Zutropfen von 220 g konz. Ammoniumhydroxid alkalisch. Die Temperatur des Gemisches hält man zwischen 20 und 30 °C. Die Chloroformschicht trennt man ab und die wässrige extrahiert man noch zweimal mit je 100 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen wäscht man mit 150 ml Wasser, trocknet sie mit 20 g Kaliumkarbonat und saugt nach Stehen über Nacht das Trocknungsmittel ab. Das Filtrat dampft man unter vermindertem Druck ab (10 bis 20 kPa). Den kristallinen Rückstand übergiesst man mit 900 nil Äthanol und löst ihn unter Rühren durch Erhitzen zum Sieden. Die heisse Lösung entfärbt man durch Filtrieren mit 10 g Aktivkohle und lässt das Filtrat bei 5°C kristallisieren. Nach 12 h Stehen saugt man die ausgeschiedene Base des 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihy-drothieno [2,3-c]-2-benzothiepins (Formel I) ab und wäscht sie mit 50 ml Äthanol und dann mit 100 ml Petroläther. So erhält man nach Trocknen bei Zimmertemperatur 124 g des I. Produktes. Durch Abdampfen der Mutterlauge auf ein Volumen von 200 ml und durch Stehen bei 5°C erhält man 14 g

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eines entsprechenden Produktes; die Gesamtausbeute beträgt 138 g (83% der Theorie), Schmp. 160 bis 161 °C. Zur Herstellung des Salzes ist diese Substanz ausreichend rein. Durch Kristallisation einer Probe aus Äthanol erhält man eine vollkommen reine Base der Formel I, die bei 162 bis 164°C schmilzt.

Die Base der Formel I (94 g) löst man unter Sieden in 650 ml Äthanol. Nach Auflösen unterbricht man das Erwärmen und giesst langsam eine heisse Lösung von 47 g ( + )-Weinsäure in 85 ml Wasser zu. Unter Rühren Mhlt man dann die Tartratlösung auf 10°C, wobei die Kristallisation erfolgt. Nach 12 h Kühlen saugt man das ausgeschiedene kristalline Produkt ab und wäscht es zweimal mit je 50 ml Äthanol. Das noch feuchte Produkt löst man in einem Gemisch aus 1250 ml Äthanol und 1000 ml Wasser durch Erwärmen zum Sieden unter Rühren. Man filtriert die heisse Lösung und lässt das Filtrat unter Rühren und Kühlen im Eisbad 4 h lang 5 kristallisieren. Hiernach saugt man das Produkt ab, wäscht es zweimal mit je 30 ml Äthanol und trocknet es an der Luft bei Zimmertemperatur. Die Mutterlauge dampft man unter vermindertem Druck (3 bis 5 kPa) auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens ab und durch Abkühlen auf 5°C io kristallisiert der zweite Anteil des Produktes. Insgesamt erhält man 125 g (90% der Theorie) Hydrogen-( + )-tartrat der Base der Formel I, das bei 228 bis 231 °C unter Zersetzung schmilzt.

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