JPH0368032B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物及びその製造法に関し、更に詳しく
は、優れた抗菌活性を有する９−ハロゲノ−５−
低級アルキル−８−無置換乃至三置換ピロリジニ
ル−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的
に許容される塩及びその製造法に関する。 従来の技術 ６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン構造を有する化合
物としては、特開昭51−127099号公報に、９−フ
ルオロ−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
５−メチル−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸（以下「化合物Ａ」という）な
どが開示されている。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、この化合物Ａは、良好な抗菌活
性を持つ９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−５−メチル−１−オキソ−1H，5H
−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸など
の製造中間体として有用であると報告されている
のみで、それ自体の抗菌活性に関しては何ら詳細
な言及はなされていない。本発明者らが確認のた
め試験したところ、グラム陽性菌に対する抗菌活
性は低く、近年、特に細菌感染症で重要視されて
いる緑膿菌等のグラム陰性菌に至つては、全く無
効であることが判明した。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン構造
を有する種々の新規な化合物を比較検討した結
果、化合物Ａの８位に、無置換又は有置換ピロリ
ジニル基を導入した化合物が、化合物Ａからは予
測できない極めて良好な抗菌活性を具備すること
を見い出し、本発明に到達した。 本発明によれば、下記一般式［］： ［式中、R¹はメチル基又はエチル基を表わし、
R²は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
基：

【式】（R⁵及びR⁶は同一又は 異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
し、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、R³は水
素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
し、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
学的に許容される塩が提供される。 また、本発明によれば、この一般式［］で示
されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
化合物もしくはその水和物又はそれらの生理学的
に許容される塩の製造法が提供される。 前記一般式［］で示されるベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸化合物（以下単に本発明
化合物［］という）において、R²、R³及びR⁴
で表わされる低級アルキル基の代表例としては、
炭素数１〜３の直鎖状又は分岐状アルキル基が挙
げられ、R³及びＸで表わされるハロゲン原子の
代表例としては、フツ素原子又は塩素原子が挙げ
られる。また、R²で表わされる基：

【式】の代表例としては、アミノ 基、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミノメ
チル基、モノメチルアミノメチル基、モノエチル
アミノメチル基又はジメチルアミノメチル基が挙
げられる。 本発明化合物［］の水和物としては、1/2〜
２水和物が挙げられ、本発明化合物［］又はそ
の水和物の生理学的に許容される塩としては、例
えば塩酸もしくは硫酸のような無機酸もしくはメ
タンスルホン酸のような有機酸との塩、又はナト
リウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシ
ウムのような金属もしくは有機塩基との塩が挙げ
られる。 本発明の化合物には不斉炭素を有するものが含
まれ、それらは光学異性体として存在し得る。従
つて、これらの光学異性体は本発明の化合物に含
まれる。 本発明化合物［］は、下記一般式［］： （式中、R⁷はメチル基、エチル基又はプロピ
ル基を表わし、R¹，R²、R³、R⁴及びＸは前記と
同意義である。） で示されるエステル化合物を加水分解することに
よつて製造することができる（以下製法１とい
う）。 エステル化合物［］の加水分解は、水、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコールもしく
は酢酸又はこれらの二種以上からなる混合液中
で、酸又はアルカリを用い、30分〜48時間、好ま
しくは１〜24時間かけて行う。反応温度は、酸を
用いる場合には30〜150℃、好ましくは60〜130℃
に、アルカリを用いる場合には０〜100℃、好ま
しくは０〜50℃になるように夫々設定する。使用
する酸としては、塩酸又は硫酸等が、アルカリと
しては、0.1〜５規定、好ましくは0.5〜３規定の
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液が
挙げられる。なお、酸及びアルカリともにエステ
ル化合物［］に対して過剰量使用する。目的物
の本発明化合物［］は、得られる加水分解液を
単に濃縮することにより、又は適当な酸もしくは
アルカリを用いてPH調整したのち濃縮することに
より析出物として分離することができる。 また、本発明化合物［］は、下記一般式
［］： （式中、Ｙはフツ素原子又は塩素原子を表わ
し、R¹及びＸは前記と同意義である。） で示されるカルボン酸化合物と、下記一般式
［］： （式中、R²、R³及びR⁴は前記と同意義であ
る。） で示されるピロリジン化合物とを求核置換反応さ
せることによつても製造することができる（以下
製法２という）。 この求核置換反応は、無溶媒又は適当な極性溶
媒を用い、必要に応じて酸受容体の共存下に０〜
200℃、好ましくは30〜150℃で、１〜48時間かけ
て行う。適当な極性溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、プロピルアルコール、ブチルア
ルコール、メチルセロソルブ、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
もしくはヘキサメチルホスホロトリアミド又はこ
れらの二種以上からなる混合液が挙げられる。酸
受容体としては、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン等が挙げられる。なお、反応モ
ル比はカルボン酸化合物［］に対して、ピロリ
ジン化合物［］が１〜８倍モル、好ましくは１
〜５倍モルとなるように設定する。 製法１及び２において、目的物の精製は、水、
メタノール、エタノール、プロピルアルコールも
しくはイソプロピルアルコールによる洗浄、適当
な溶媒による再結晶又は必要に応じてクロロホル
ム−エタノール混合液（容量比20〜３：１）を展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーなどを適宜組合わせることによつて行う。 本発明化合物［］の生理学的に許容される
塩、並びに本発明化合物［］の水和物及びそれ
の生理学的に許容される塩は、製法１及び２にお
ける最終生成物として得られる場合もあるが、そ
のほかに、それらの製法で得られた本発明化合物
［］を、例えば等モル以上の塩酸もしくは硫酸
のような無機酸又はメタンスルホン酸のような有
機酸と反応させることにより、あるいは等モル以
上の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウムもしくは水酸化マグネシウムのような
金属水酸化物又は有機アミンのような有機塩基と
反応させることによつても製造することができ
る。 上述の製法１での原料であるエステル化合物
［］は、下記一般式［］： （式中、R¹、R⁷、Ｘ及びＹは前記と同意義で
ある。） で示される化合物と、前記のピロリジン化合物
［］とを求核置換反応させることにより製造す
ることができる。 ここでの求核置換反応は、無溶媒又は適当な反
応溶媒を用い、必要に応じて酸受容体の共存下に
０〜200℃、好ましくは０〜100℃で、１〜48時間
かけて行う。適当な反応溶媒としては、生成され
るエステル化合物［］を溶解しうる溶媒、例え
ば、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、
酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、プロ
ピルアルコール、ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもし
くはヘキサメチルホスホロトリアミド又はこれら
の二種以上からなる混合液が挙げられる。酸受容
体としては、ピリジン、トリエチルアミン又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。な
お、反応モル比は化合物［］に対して、ピロリ
ジン化合物［］が１〜８倍モル、好ましくは１
〜５倍モルとなるように設定する。 また、上述の製法２での原料であるカルボン酸
化合物［］は、前記化合物［］を加水分解す
ることにより製造することができる。 ここでの加水分解は、塩酸又は硫酸等の無機酸
を過剰量用い、水、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコールもしくは酢酸又はこれらの二種
以上からなる混合液中で30分〜48時間、好ましく
は１〜５時間かけて行う。反応温度は30〜150℃、
好ましくは60〜130℃に設定する。 作用及び発明の効果 次に、本発明化合物［］もしくはその水和物
又はそれらの生理学的に許容される塩の代表例に
おける抗菌活性を、種々のグラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌に対する最小発育阻止濃度でもつて説明
する。グラム陽性菌としては、黄色ブドウ球菌
を、グラム陰性菌としては大腸菌、エンテロバク
ター、肺炎桿菌、プロテウス及び緑膿菌をそれぞ
れ供試菌とした。最小発育阻止濃度（37℃で20時
間培養）は日本化学療法学会標準法（日本化学療
法学会雑誌29巻１号76頁1981年）により測定し
た。本発明化合物［］もしくはその水和物又は
それらの生理学的に許容される塩の代表例として
は、以下に列記の化合物を用いた。なお、各化合
物名のあとの括弧内は、それら化合物の本明細書
における仮称名を意味し、後述の実施例に夫々対
応するものである。 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸塩酸塩3/2水和物（実施例
１）、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸（実施例２）、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ
−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キ
ノリジン−２−カルボン酸塩酸塩1/2水和物（実
施例３）、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例４）、 ９−フルオロ−５−エチル−８−（３−アミノ
−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例５）、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ
−４−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例
６）、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−モノエ
チルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸（実施例
７）。 試験結果を第１表に示す。同表には、上述と同
様の方法で試験した化合物Ａの抗菌活性の結果を
比較のため併記した。

【表】 第１表から明らかなように、本発明化合物
［］もしくはその水和物又はそれらの生理学的
に許容される塩は、化合物Ａからは予測できない
優れた抗菌活性を示すことが認められる。 本発明を参考例及び実施例をもつて更に説明す
る。 参考例 １ ８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル964.0mg（3.0ミリモル）をクロロホルム57mlに
懸濁し、これに３−アミノピロリジン465.2mg
（5.4ミリモル）を添加し、20〜25℃で２時間攪拌
した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー［展開溶
媒はクロロホルム−エタノール混合液（容量比
10：１）］に付して精製した。目的物を含む分画
液を減圧乾固し、９−フルオロ−５−メチル−８
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ルの黄色結晶691.6mg（収率59.5％）を得た。 上述の３−アミノピロリジン（5.4ミリモル）
を３−ヒドロキシピロリジン339.8mg（3.9ミリモ
ル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フ
ルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１
−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−
ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−
２−カルボン酸エチルエステルの黄色結晶857.7
mg（収率73.6％）を得た。 また、上述の８，９−ジフルオロ−５−メチル
−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
エチルエステル（3.0ミリモル）及び３−アミノ
ピロリジン（5.4ミリモル）を、８，９−ジフル
オロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−
ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−
２−カルボン酸プロピルエステル1006.1mg（3.0
ミリモル）及び３−アミノメチルピロリジン
601.0mg（6.0ミリモル）に夫々変更した以外はほ
ぼ同様に操作し、９−フルオロ−５−メチル−８
−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸プロピル
エステルの黄色結晶770.3mg（収率61.8％）も得
た。 参考例 ２ ８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル3377.8mg（10.0ミリモル）を、濃塩酸７ml
及び酢酸30mlの混合液に懸濁し、これを110〜120
℃で３時間攪拌した。反応液を室温で放冷し、析
出物を濾取したのち水洗、乾燥し、８−クロロ−
９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸の淡黄色結晶2648.2mg
（収率85.5％）を得た。 ８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル（10.0ミリモル）を、８−クロロ−９−フ
ルオロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−１，７
−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸メチルエステル3377.8mg（10.0
ミリモル）に変更した以外は上述とほぼ同様に操
作し、８−クロロ−９−フルオロ−５−エチル−
６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H
−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸の淡
黄色結晶2599.7mg（収率80.3％）を得た。 実施例 １ ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステル387.5mg（1.0
ミリモル）を３規定塩酸５mlに懸濁し、3.5時間
加熱還流した。この反応液を減圧濃縮し、残留物
に適当量のエタノールを加えて攪拌し、ついで析
出物を濾取した。この析出物を少量のエタノール
で洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ−５−メチ
ル−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩
３／２水和物の黄色結晶208.9mg（収率49.4％）
を得た。この結晶の融点は236〜240℃（分解）で
あつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3000，1720，1660，1630¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 1.67〜2.17（3H，ｍ），2.33〜3.07（2H，ｍ），
3.07〜4.90（7H，ｍ），4.90〜5.60（1H，ｍ），
8.33（1H，ｄ），9.43（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₈H₁₈FN₃O₄・HCl・３／2H₂Oと
して： 計算値(%)；Ｃ，51.13 Ｈ，5.24 Ｎ，9.94 実測値(%)；Ｃ，51.28 Ｈ，4.95 Ｎ，9.87 実施例 ２ ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸エチルエステル388.4mg
（1.0ミリモル）をエタノール25mlに溶解し、これ
に1.7規定の水酸化ナトリウム水溶液６mlを加え、
25〜30℃で２時間攪拌した。この反応液を、氷冷
下、濃塩酸を用いてPH１に調整し、析出した固形
物を濾取した。この固形物を水洗、ついで少量の
エタノールで洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキ
ソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カ
ルボン酸の黄色結晶294.1mg（収率81.6％）を得
た。この結晶の融点は260〜265℃（分解）であつ
た。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3400，1725，1665，1630¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 1.70〜2.15（3H，ｍ），2.20〜2.83（2H，ｍ），
3.00〜5.50（8H，ｍ），8.10（1H，ｄ），9.17
（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₈H₁₇FN₂O₅として）： 計算値(%)；Ｃ，60.00 Ｈ，4.75 Ｎ，7.77 実測値(%)；Ｃ，59.83 Ｈ，4.88 Ｎ，7.59 実施例 ３ 実施例１において、９−フルオロ−５−メチル
−８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸エチルエス
テル（1.0ミリモル）を、９−フルオロ−５−メ
チル−８−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
ン酸プロピルエステル415.5mg（1.0ミリモル）に
変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−アミノメチル−１−ピ
ロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオ
キソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−
カルボン酸塩酸塩1/2水和物の黄色結晶303.2mg
（収率72.4％）を得た。この結晶の融点は235〜
239℃（分解）であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2960，1720，1660，1620¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 1.67〜2.07（3H，ｍ），2.07〜2.77（2H，ｍ），
2.77〜4.60（9H，ｍ），4.90〜5.60（1H，ｍ），
8.17（1H，ｄ），9.27（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₉H₂₀FN₃O₄・HCl・1/2H₂Oとし
て）： 計算値(%)；Ｃ，54.48 Ｈ，5.30 Ｎ，10.03 実測値(%)；Ｃ，54.26 Ｈ，5.10 Ｎ，10.00 実施例 ４ ８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸619.5mg
（2.0ミリモル）を、ジメチルスルホキシド12mlに
懸濁し、これに３−アミノ−４−メチルピロリジ
ン601.0mg（6.0ミリモル）を加え、100〜110℃で
５時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、残留
液に適当量のエタノールを加えて攪拌し、ついで
析出した固形物を濾取した。この固形物を少量の
エタノールで洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ
−５−メチル−８−（３−アミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７
−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
−２−カルボン酸の黄色結晶531.7mg（収率71.2
％）を得た。この結晶の融点は233〜238℃（分
解）であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3000，1720，1660，1625¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 0.90〜2.15（6H，ｍ），2.30〜3.10（2H，ｍ），
3.10〜5.00（6H，ｍ），5.00〜5.60（1H，ｍ），
8.30（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₉H₂₀FN₃O₄として）： 計算値(%)；Ｃ，61.12 Ｈ，5.40 Ｎ，11.25 実測値(%)；Ｃ，60.98 Ｈ，5.51 Ｎ，11.01 実施例 ５ 実施例４において、８−クロロ−９−フルオロ
−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオ
キソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−
カルボン酸（2.0ミリモル）を、８−クロロ−９
−フルオロ−５−エチル−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸647.5mg（2.0ミリモル）
に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオ
ロ−５−エチル−８−（３−アミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
ン−２−カルボン酸の黄色結晶454.0mg（収率
58.6％）を得た。この結晶の融点は215〜220℃
（分解）であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3000，1720，1660，1630¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 0.80〜2.15（8H，ｍ），2.30〜3.10（2H，ｍ），
3.10〜5.00（6H，ｍ），5.00〜5.60（1H，ｍ），
8.30（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ） 元素分析値（C₂₀H₂₂FN₃O₄として）： 計算値(%)；Ｃ，62.01 Ｈ，5.72 Ｎ，10.85 実測値(%)；Ｃ，61.83 Ｈ，5.70 Ｎ，10.77 実施例 ６ ８−クロロ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸619.5mg
（2.0ミリモル）及び３−クロロ−４−ジメチルア
ミノピロリジン891.8mg（6.0ミリモル）を、トリ
エチルアミン0.5ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド20mlの混合液中、80〜90℃で10時間攪拌し
た。この反応液を減圧濃縮し、残留物に適当量の
エタノールを加えて攪拌し、ついで析出した固形
物を濾取した。この固形物を少量のエタノールで
洗浄したのち乾燥し、９−フルオロ−５−メチル
−８−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ−１−
ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸の黄色結晶576.3mg（収率68.3％）
を得た。この結晶の融点は227〜234℃（分解）で
あつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3010，1720，1665，1620¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 1.60〜2.10（3H，ｍ），2.20〜3.10（2H，ｍ），
3.10〜4.80（12H，ｍ），4.85〜5.60（1H，ｍ），
8.30（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ） 元素分析値（C₂₀H₂₁ClFN₃O₄として）： 計算値(%)；Ｃ，56.94 Ｈ，5.02 Ｎ，9.96 実測値(%)；Ｃ，56.87 Ｈ，5.14 Ｎ，10.03 実施例 ７ 実施例６において、３−クロロ−４−ジメチル
アミノピロリジン（6.0ミリモル）を、３−モノ
エチルアミノメチルピロリジン512.9mg（4.0ミリ
モル）に変更した以外はほぼ同様に操作し、９−
フルオロ−５−メチル−８−（３−モノエチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒ
ドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］
キノリジン−２−カルボン酸の黄色結晶427.1mg
（収率53.2％）を得た。この結晶の融点は224〜
228℃（分解）であつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2990，1720，1660，1630¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 1.20〜2.05（6H，ｍ），2.08〜2.80（2H，ｍ），
2.80〜4.80（11H，ｍ），4.90〜5.60（1H，ｍ），
8.21（1H，ｄ），9.30（1H，ｓ） 元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O₄として）： 計算値(%)；Ｃ，62.83 Ｈ，6.03 Ｎ，10.47 実測値(%)；Ｃ，63.00 Ｈ，6.14 Ｎ，10.22 実施例 ８ 実施例４において、３−アミノ−４−メチルピ
ロリジン（6.0ミリモル）を、３−アミノ−３−
メチルピロリジン601.0mg（6.0ミリモル）に変更
した以外はほぼ同様に操作し、９−フルオロ−５
−メチル−８−（３−アミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
−カルボン酸の黄色結晶380.8mg（収率51.0％）
を得た。この結晶の融点は236〜241℃（分解）で
あつた。 赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3000，1720，1665，1630¹ H−核磁気共鳴スペクトル（CF₃COOD，δ）： 0.85〜2.10（6H，ｍ），2.30〜3.08（2H，ｍ），
3.08〜4.90（6H，ｍ），4.90〜5.65（1H，ｍ），
8.32（1H，ｄ），9.40（1H，ｓ） 元素分析値（C₁₉H₂₀FN₃O₄として）： 計算値(%)；Ｃ，61.12 Ｈ，5.40 Ｎ，11.25 実測値(%)；Ｃ，60.96 Ｈ，5.31 Ｎ，11.40 上述の各参考例及び各実施例に準じ、以下に列記
する九化合物も製造した。 ９−フルオロ−５−メチル−８−（１−ピロリ
ジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ
−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カル
ボン酸、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−フルオ
ロ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−６，７
−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３，３，４
−トリメチル−１−ピロリジニル）−６，７−ジ
ヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸、 ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−クロロ
−４−ジエチルアミノ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸、 ９−フルオロ−５−エチル−８−（３−ジメチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７−
ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸、 ９−クロロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキ
シ−２−エチル−１−ピロリジニル）−６，７−
ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ
［ij］キノリジン−２−カルボン酸、 ９−クロロ−５−メチル−８−（２，４−ジメ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸、 ９−クロロ−５−エチル−８−（３−アミノメ
チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
１，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸塩酸塩１水和物、 ９−クロロ−５−メチル−８−（３−ジメチル
アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−６，
７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はメチル基又はエチル基を表わし、
   R²は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
   基：【式】（R⁵及びR⁶は同一又は 異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
   し、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、R³は水
   素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
   し、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
   ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
   学的に許容される塩。 ２ R²が水素原子、水酸基、メチル基、エチル
   基、プロピル基、アミノ基、モノメチルアミノ
   基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アミ
   ノメチル基、モノエチルアミノメチル基又はジメ
   チルアミノメチル基を表わし、R³が水素原子、
   メチル基、エチル基、フツ素原子又は塩素原子を
   表わし、R⁴が水素原子、メチル基又はエチル基
   を表わし、Ｘがフツ素原子又は塩素原子を表わす
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ９−フルオロ−５−メチル−８−（３−アミ
   ノ−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，
   ７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジ
   ン−２−カルボン酸塩酸塩3/2水和物、９−フル
   オロ−５−メチル−８−（３−ヒドロキシ−１−
   ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジ
   オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２
   −カルボン酸、９−フルオロ−５−メチル−８−
   （３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−６，７
   −ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベン
   ゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸塩酸塩1/2
   水和物、９−フルオロ−５−メチル−８−（３−
   アミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，
   ７−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，5H−ベ
   ンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸、９−フ
   ルオロ−５−エチル−８−（３−アミノ−４−メ
   チル−１−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−
   １，７−ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
   リジン−２−カルボン酸、９−フルオロ−５−メ
   チル−８−（３−クロロ−４−ジメチルアミノ−
   １−ピロリジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７
   −ジオキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン
   −２−カルボン酸又は９−フルオロ−５−メチル
   −８−（３−モノエチルアミノメチル−１−ピロ
   リジニル）−６，７−ジヒドロ−１，７−ジオキ
   ソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カ
   ルボン酸のいずれかである特許請求の範囲第２項
   記載の化合物。 ４ 一般式 ［式中、R¹はメチル基又はエチル基を表わし、
   R²は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は
   基：【式】（R⁵及びR⁶は同一又は 異なつて水素原子、メチル基又はエチル基を表わ
   し、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、R³は水
   素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
   し、R⁴は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
   R⁷はメチル基、エチル基又はプロピル基を表わ
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす。］ で示されるエステル化合物を加水分解することを
   特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴及びＸは前記と同意
   義である。） で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
   ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
   学的に許容される塩の製造法。 ５ 一般式 （式中、R1はメチル基又はエチル基を表わし、
   Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｙはフツ素原子又は
   塩素原子を表わす。） で示されるカルボン酸化合物と、一般式 ［式中、R²は水素原子、水酸基、低級アルキ
   ル基又は基：【式】（R⁵及びR⁶は 同一又は異なつて水素原子、メチル基又はエチル
   基を表わし、ｎは０又は１を表わす。）を表わし、
   R³は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原
   子を表わし、R⁴は水素原子又は低級アルキル基
   を表わす。］ で示されるピロリジン化合物とを求核置換反応さ
   せることを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴及びＸは前記と同意
   義である。） で示されるベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボ
   ン酸化合物もしくはその水和物又はそれらの生理
   学的に許容される塩の製造法。