JPH027314B2 - - Google Patents
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- JPH027314B2 JPH027314B2 JP57112040A JP11204082A JPH027314B2 JP H027314 B2 JPH027314 B2 JP H027314B2 JP 57112040 A JP57112040 A JP 57112040A JP 11204082 A JP11204082 A JP 11204082A JP H027314 B2 JPH027314 B2 JP H027314B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
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- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
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- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
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Description
本発明は一般式（）
（式中、Ｒは置換基を有することもある環状アミ
ノ基を示す。）で表わされるピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体及びそ
の塩に関する。 ここで環状アミノ基としては環を構成する元素
として炭素の他に窒素もしくは酸素を含んだもの
でもよく、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−ピペラジニル、もしくは４−モルホリニ
ル等があげられる。該環状アミノ基は置換基とし
て低級アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ低
級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル基
を有してもよい。更に置換基を有することもある
環状アミノ基Ｒの具体例としては３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、３−アミノ−１−ピロリジ
ニル、３−低級アルキルアミノ−１−ピロリジニ
ル、１−ピペラジニル、３−メチル−１−ピペラ
ジニル、もしくは４−メチル−１−ピペラジニル
等があげられる。 塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩、又はカルボン
酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩があげられ
る。 次に本発明の化合物（）の製造法の例を反応
式で表わす。 （式中、R1はアルキル基を示し、Ｒは前記と同
じである。） 即ち、原料化合物である９，10−ジフルオロ−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸アルキルエステルに
アミノ類（Ｒ−Ｈ）を反応させてアミノ類と10位
フツ素との置換反応をおこない、次いでエステル
を加水分解することにより目的とする化合物
（）を得ることができる。又、原料化合物（）
のエステルを加水分解したのち、アミン類（Ｒ−
Ｈ）を反応させて、アミン類と10位フツ素との置
換反応を行うことによつても目的とする化合物
（）を得ることが可能である。 本発明の目的化合物（）及びその塩は緑膿菌
を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広
域な抗菌スペクトルを示し、医薬品としての使用
が期待できる。医薬品として使用されているピペ
ミド酸を対照として試験管内抗菌試験における最
小発育阻止濃度を測定した結果を表に示した。 尚、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に
準じた。
ノ基を示す。）で表わされるピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体及びそ
の塩に関する。 ここで環状アミノ基としては環を構成する元素
として炭素の他に窒素もしくは酸素を含んだもの
でもよく、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、１−ピペラジニル、もしくは４−モルホリニ
ル等があげられる。該環状アミノ基は置換基とし
て低級アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ低
級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル基
を有してもよい。更に置換基を有することもある
環状アミノ基Ｒの具体例としては３−ヒドロキシ
−１−ピロリジニル、３−アミノ−１−ピロリジ
ニル、３−低級アルキルアミノ−１−ピロリジニ
ル、１−ピペラジニル、３−メチル−１−ピペラ
ジニル、もしくは４−メチル−１−ピペラジニル
等があげられる。 塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機酸もしくは有機酸との塩、又はカルボン
酸のナトリウム塩やカルシウム塩の如きアルカリ
金属塩もしくはアルカリ土類金属塩があげられ
る。 次に本発明の化合物（）の製造法の例を反応
式で表わす。 （式中、R1はアルキル基を示し、Ｒは前記と同
じである。） 即ち、原料化合物である９，10−ジフルオロ−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸アルキルエステルに
アミノ類（Ｒ−Ｈ）を反応させてアミノ類と10位
フツ素との置換反応をおこない、次いでエステル
を加水分解することにより目的とする化合物
（）を得ることができる。又、原料化合物（）
のエステルを加水分解したのち、アミン類（Ｒ−
Ｈ）を反応させて、アミン類と10位フツ素との置
換反応を行うことによつても目的とする化合物
（）を得ることが可能である。 本発明の目的化合物（）及びその塩は緑膿菌
を含むグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して広
域な抗菌スペクトルを示し、医薬品としての使用
が期待できる。医薬品として使用されているピペ
ミド酸を対照として試験管内抗菌試験における最
小発育阻止濃度を測定した結果を表に示した。 尚、試験方法は日本化学療法学会指定の方法に
準じた。
【表】
【表】
次に参考例及び実施例を説明する。
参考例
原料化合物の製造
２，３−ジフルオロ−６−ニトロフエノール
7.0ｇ、エピクロルヒドリン7.0ｇ、炭酸カリウム
15ｇおよびヨウ化カリウム600mgをジメチルホル
ムアミド150mlに加え、浴温85〜90℃で20時間撹
拌する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
して残渣をクロロホルムと水で分配する。クロロ
ホルム層は水洗し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去し
て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製すると淡黄色油状物として２，３−ジフルオ
ロ−６−ニトロフエニル オキシラニルメチル
エーテル6.1ｇを得る。 上記化合物15.0ｇおよび第二塩化スズ0.3mlを
無水メタノール60mlに加えて２時間還流する。溶
媒を留去し残渣をクロロホルムと水で分配し、ク
ロロホルム層より、油状物として１−（２，３−
ジフルオロ−６−ニトロフエノキシ）−３−メト
キシ−２−プロパノール16.1ｇを得る。 上記化合物15ｇをアセトン150mlにとかし、氷
冷下、撹拌しつつジヨーンズ試薬（無水クロム酸
32ｇ、水64ml、濃硫酸16mlから調製）50mlを滴下
する。同温度で30分、次いで室温で２時間撹拌す
る。不溶物を除去し、アセトン、次いでクロロホ
ルムで洗つて、濾液及び洗液を合せ溶媒を留去す
る。残渣はクロロホルムと水で分配し、クロロホ
ルム層を水洗し芒硝で乾燥後クロロホルムを留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、クロロホルム溶出液から融点39〜42
℃の１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフエ
ノキシ）−３−メトキシ−２−プロパノン10.6ｇ
を得る。 元素分析値 C10H9F2NO5として 計算値 Ｃ 15.99、Ｈ 3.47、Ｎ 5.36 分析値 Ｃ 45.79、Ｈ 3.26、Ｎ 5.29 上記化合物9.5ｇをエタノール100mlに溶かし、
ラネー・ニツケル10mlを加えて常圧で接触還元す
る。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去したのち、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
すると油状物3.9ｇを得る。この油状物3.0ｇにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチル3.5ｇを加えて
浴温105〜115℃で２時間加熱する。冷後、反応物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
ると融点81℃の（７，８−ジフルオロ−３−メト
キシメチル−２，３−ジヒドロ−4H1，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル）メチレンマロン酸ジエ
チル4.1ｇを得る。 元素分析値 C18H21F2NO6として 計算値 Ｃ 56.10、Ｈ 5.49、Ｎ 3.64 分析値 Ｃ 56.25、Ｈ 5.47、Ｎ 3.74 上記化合物3.0ｇをポリリン酸エチル20ｇに加
えて浴温120〜125℃で1.5時間加熱する。冷後、
氷水を加え、析出物をクロロホルムで抽出する。
抽出液は水洗し、芒硝で乾燥したのち、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製し、クロロホルム溶出分から得られる
粉末を、ジクロルメタンとイソプロピルエーテル
の混液から再結晶すると融点238℃の微針晶とし
て９，10−ジフルオロ−３−メトキシメチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，
２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチル1.7ｇを得る。 元素分析値 C16H15F2NO5として 計算値 Ｃ 56.64、Ｈ 4.46、Ｎ 4.13 分析値 Ｃ 56.51、Ｈ 4.44、Ｎ 4.02 上記化合物1.7ｇをジクロルメタン100mlに加
え、氷冷下に臭化アルミニウム6.0ｇをエタンチ
オール10mlに溶かした溶液を滴下する。室温にも
どして３時間撹拌したのち、溶媒を留去し、残渣
に氷水を加えて不溶物を濾取する。得られた白色
粉末をクロロホルムとエタノールの混液から再結
晶すると融点268〜270℃の微針晶として９，10−
ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸エチル1.1ｇを得る。 元素分析値 C15H13F2NO5として 計算値 Ｃ 55.39、Ｈ 4.03、Ｎ 4.31 分析値 Ｃ 55.66、Ｈ 4.23、Ｎ 4.29 上記化合物400mgをクロロホルム30mlに溶かし、
これに塩化チオニル３mlを加えて４時間還流す
る。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに
溶かして水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗い、芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をクロロホルムとエタノールの混液から再結晶す
ると融点250〜251℃の微針晶として３−クロロメ
チル−９，10−ジフルオロ−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ビリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チル220mgを得る。 元素分析値 C15H12ClF2NO4として 計算値 Ｃ 52.42、Ｈ 3.52、Ｎ 4.08 分析値 Ｃ 52.26、Ｈ 3.45、Ｎ 4.10 上記化合物200mgを無水ベンゼン30mlに懸濁し、
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセ
ン（DBU）230mgを加えて１時間還流する。冷後
反応液にクロロホルムを加えて水洗し、芒硝で乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、ジクロルメタンと
イソプロピルエーテルの混液から再結晶すると融
点258〜263℃の９，10−ジフルオロ−３−メチレ
ン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチル120mgを得る。 NMR（DMSO−d6、δppm） ３位メチレン基；5.47、5.89 （各1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz） 元素分析値 C15H11F2NO4として 計算値 Ｃ 58.64、Ｈ 3.61、Ｎ 4.56 分析値 Ｃ 58.22、Ｈ 3.33、Ｎ 4.47 実施例 １ ９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル100mgをジメチルスルホキシド３ml
に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン100mgを加えて
浴温120〜130℃で６時間撹拌する。冷後、溶媒を
減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製する。得られた粉末100mgをエタ
ノール10mlに懸濁し、３％水酸化ナトリウム水溶
液１mlを加えて40〜50℃で30分間撹拌する。反応
液を減圧乾固し、残渣に水を加えて希塩酸で酸性
としたのち再び炭酸水素ナトリウムで塩基性と
し、クロロホルムで抽出する。抽出液は芒硝で乾
燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、エタノールから再
結晶すると融点200〜201℃の微針晶として９−フ
ルオロ−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸25mgを得る。 NMR（CDCl3、δppm） 4.83（2H、ｓ、２位CH2） 5.26、5.61（各1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、３位Ｃ＝
CH2） 8.83（1H、ｓ、５位 Ｈ） 7.63（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、８位Ｈ） 元素分析値 C18H18FN3O4・１／２H2Oとして 計算値 Ｃ 58.69、Ｈ 5.20、Ｎ 11.41 分析値 Ｃ 58.98、Ｈ 4.97、Ｎ 11.35 実施例 ２ ９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド−〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル900mgをエタノール20mlに懸濁させ、
これに水酸化カリウム500mgを含む水溶液５mlを
加え、浴温50〜60℃で３時間反応する。冷後溶媒
を留去し、残渣に水10mlを加え、塩酸で中和し、
析出晶を濾取し、充分水洗後乾燥して白色粉末の
９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸810mgを得る。 エタノールより再結晶し、融点273〜276℃（分
解）の微針状晶を得る。 NMR（DMSO−d6、δppm） 5.14（2H、ｓ、C2−H2） 5.66、6.13（各1H、ｄ、Ｊ＝2HHzC3＝CH2） 元素分析値 C13H7F2NO4として 計算値 Ｃ 55.92、Ｈ 2.53、Ｎ 5.02 分析値 Ｃ 55.69、Ｈ 2.70、Ｎ 4.93 上記化合物100mg及び３−ヒドロキシピロリジ
ン200mgをジメチルスルホキシド３ml中に加え、
浴温120〜130℃で６時間加熱撹拌する。反応後、
溶媒を減圧留去し残渣を２回水洗し、次いでエー
テル−エタノール（４：１）の混液で洗い乾燥す
ると黄色粉末を得る。これをエタノールより再結
晶すると融点288〜289℃（分解）の黄色針状晶と
して９−フルオロ−10−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−３−メチレン−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸72
mgを得る。 元素分析値 C17H15FN2O5として 計算値 Ｃ 58.96、Ｈ 4.37、Ｎ 8.09 分析値 Ｃ 59.07、Ｈ 4.63、Ｎ 8.01 実施例 ３ ９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸130mg及び３−第三級ブトキシカルボニル
アミノピロリジン300mgをジメチルスルホキシド
３ml中に加え、浴温100〜110℃で３時間反応す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗つた
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、溶出物を集め、ベンゼンより再結晶すると融
点219〜220℃の光沢ある黄色結晶として10−（３
−第三級ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸125mgを得る。 上記化合物80mgをトリフルオロ酢酸２mlに溶解
し、アニソール１mlを加え、室温で一昼夜放置す
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に重曹水を加
えて弱アルカリ性とし、不溶の沈殿を濾取し、水
洗後乾燥する。 大量のクロロホルム−エタノールより再結晶す
ると融点260〜265℃（分解）の淡黄色針状晶とし
て10−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フ
ルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸45mgを得
る。 NMR（DMSO−d6、δppm） 4.83（2H、ｓ、C2−H2） 5.16、5.55（各1H、C3＝CH2） 元素分析値 C17H16FN3O4・１／２H2Oとして 計算値 Ｃ 57.63、Ｈ 4.83、Ｎ 11.86 分析値 Ｃ 58.03、Ｈ 4.78、Ｎ 11.90
7.0ｇ、エピクロルヒドリン7.0ｇ、炭酸カリウム
15ｇおよびヨウ化カリウム600mgをジメチルホル
ムアミド150mlに加え、浴温85〜90℃で20時間撹
拌する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮
して残渣をクロロホルムと水で分配する。クロロ
ホルム層は水洗し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去し
て残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
精製すると淡黄色油状物として２，３−ジフルオ
ロ−６−ニトロフエニル オキシラニルメチル
エーテル6.1ｇを得る。 上記化合物15.0ｇおよび第二塩化スズ0.3mlを
無水メタノール60mlに加えて２時間還流する。溶
媒を留去し残渣をクロロホルムと水で分配し、ク
ロロホルム層より、油状物として１−（２，３−
ジフルオロ−６−ニトロフエノキシ）−３−メト
キシ−２−プロパノール16.1ｇを得る。 上記化合物15ｇをアセトン150mlにとかし、氷
冷下、撹拌しつつジヨーンズ試薬（無水クロム酸
32ｇ、水64ml、濃硫酸16mlから調製）50mlを滴下
する。同温度で30分、次いで室温で２時間撹拌す
る。不溶物を除去し、アセトン、次いでクロロホ
ルムで洗つて、濾液及び洗液を合せ溶媒を留去す
る。残渣はクロロホルムと水で分配し、クロロホ
ルム層を水洗し芒硝で乾燥後クロロホルムを留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、クロロホルム溶出液から融点39〜42
℃の１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフエ
ノキシ）−３−メトキシ−２−プロパノン10.6ｇ
を得る。 元素分析値 C10H9F2NO5として 計算値 Ｃ 15.99、Ｈ 3.47、Ｎ 5.36 分析値 Ｃ 45.79、Ｈ 3.26、Ｎ 5.29 上記化合物9.5ｇをエタノール100mlに溶かし、
ラネー・ニツケル10mlを加えて常圧で接触還元す
る。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去したのち、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
すると油状物3.9ｇを得る。この油状物3.0ｇにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチル3.5ｇを加えて
浴温105〜115℃で２時間加熱する。冷後、反応物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製す
ると融点81℃の（７，８−ジフルオロ−３−メト
キシメチル−２，３−ジヒドロ−4H1，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル）メチレンマロン酸ジエ
チル4.1ｇを得る。 元素分析値 C18H21F2NO6として 計算値 Ｃ 56.10、Ｈ 5.49、Ｎ 3.64 分析値 Ｃ 56.25、Ｈ 5.47、Ｎ 3.74 上記化合物3.0ｇをポリリン酸エチル20ｇに加
えて浴温120〜125℃で1.5時間加熱する。冷後、
氷水を加え、析出物をクロロホルムで抽出する。
抽出液は水洗し、芒硝で乾燥したのち、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製し、クロロホルム溶出分から得られる
粉末を、ジクロルメタンとイソプロピルエーテル
の混液から再結晶すると融点238℃の微針晶とし
て９，10−ジフルオロ−３−メトキシメチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，
２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチル1.7ｇを得る。 元素分析値 C16H15F2NO5として 計算値 Ｃ 56.64、Ｈ 4.46、Ｎ 4.13 分析値 Ｃ 56.51、Ｈ 4.44、Ｎ 4.02 上記化合物1.7ｇをジクロルメタン100mlに加
え、氷冷下に臭化アルミニウム6.0ｇをエタンチ
オール10mlに溶かした溶液を滴下する。室温にも
どして３時間撹拌したのち、溶媒を留去し、残渣
に氷水を加えて不溶物を濾取する。得られた白色
粉末をクロロホルムとエタノールの混液から再結
晶すると融点268〜270℃の微針晶として９，10−
ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸エチル1.1ｇを得る。 元素分析値 C15H13F2NO5として 計算値 Ｃ 55.39、Ｈ 4.03、Ｎ 4.31 分析値 Ｃ 55.66、Ｈ 4.23、Ｎ 4.29 上記化合物400mgをクロロホルム30mlに溶かし、
これに塩化チオニル３mlを加えて４時間還流す
る。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに
溶かして水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗い、芒硝で乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をクロロホルムとエタノールの混液から再結晶す
ると融点250〜251℃の微針晶として３−クロロメ
チル−９，10−ジフルオロ−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ビリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チル220mgを得る。 元素分析値 C15H12ClF2NO4として 計算値 Ｃ 52.42、Ｈ 3.52、Ｎ 4.08 分析値 Ｃ 52.26、Ｈ 3.45、Ｎ 4.10 上記化合物200mgを無水ベンゼン30mlに懸濁し、
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセ
ン（DBU）230mgを加えて１時間還流する。冷後
反応液にクロロホルムを加えて水洗し、芒硝で乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、ジクロルメタンと
イソプロピルエーテルの混液から再結晶すると融
点258〜263℃の９，10−ジフルオロ−３−メチレ
ン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチル120mgを得る。 NMR（DMSO−d6、δppm） ３位メチレン基；5.47、5.89 （各1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz） 元素分析値 C15H11F2NO4として 計算値 Ｃ 58.64、Ｈ 3.61、Ｎ 4.56 分析値 Ｃ 58.22、Ｈ 3.33、Ｎ 4.47 実施例 １ ９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル100mgをジメチルスルホキシド３ml
に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン100mgを加えて
浴温120〜130℃で６時間撹拌する。冷後、溶媒を
減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製する。得られた粉末100mgをエタ
ノール10mlに懸濁し、３％水酸化ナトリウム水溶
液１mlを加えて40〜50℃で30分間撹拌する。反応
液を減圧乾固し、残渣に水を加えて希塩酸で酸性
としたのち再び炭酸水素ナトリウムで塩基性と
し、クロロホルムで抽出する。抽出液は芒硝で乾
燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、エタノールから再
結晶すると融点200〜201℃の微針晶として９−フ
ルオロ−10−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸25mgを得る。 NMR（CDCl3、δppm） 4.83（2H、ｓ、２位CH2） 5.26、5.61（各1H、ｄ、Ｊ＝3.0Hz）、３位Ｃ＝
CH2） 8.83（1H、ｓ、５位 Ｈ） 7.63（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、８位Ｈ） 元素分析値 C18H18FN3O4・１／２H2Oとして 計算値 Ｃ 58.69、Ｈ 5.20、Ｎ 11.41 分析値 Ｃ 58.98、Ｈ 4.97、Ｎ 11.35 実施例 ２ ９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド−〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチル900mgをエタノール20mlに懸濁させ、
これに水酸化カリウム500mgを含む水溶液５mlを
加え、浴温50〜60℃で３時間反応する。冷後溶媒
を留去し、残渣に水10mlを加え、塩酸で中和し、
析出晶を濾取し、充分水洗後乾燥して白色粉末の
９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸810mgを得る。 エタノールより再結晶し、融点273〜276℃（分
解）の微針状晶を得る。 NMR（DMSO−d6、δppm） 5.14（2H、ｓ、C2−H2） 5.66、6.13（各1H、ｄ、Ｊ＝2HHzC3＝CH2） 元素分析値 C13H7F2NO4として 計算値 Ｃ 55.92、Ｈ 2.53、Ｎ 5.02 分析値 Ｃ 55.69、Ｈ 2.70、Ｎ 4.93 上記化合物100mg及び３−ヒドロキシピロリジ
ン200mgをジメチルスルホキシド３ml中に加え、
浴温120〜130℃で６時間加熱撹拌する。反応後、
溶媒を減圧留去し残渣を２回水洗し、次いでエー
テル−エタノール（４：１）の混液で洗い乾燥す
ると黄色粉末を得る。これをエタノールより再結
晶すると融点288〜289℃（分解）の黄色針状晶と
して９−フルオロ−10−（３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−３−メチレン−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸72
mgを得る。 元素分析値 C17H15FN2O5として 計算値 Ｃ 58.96、Ｈ 4.37、Ｎ 8.09 分析値 Ｃ 59.07、Ｈ 4.63、Ｎ 8.01 実施例 ３ ９，10−ジフルオロ−３−メチレン−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸130mg及び３−第三級ブトキシカルボニル
アミノピロリジン300mgをジメチルスルホキシド
３ml中に加え、浴温100〜110℃で３時間反応す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗つた
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、溶出物を集め、ベンゼンより再結晶すると融
点219〜220℃の光沢ある黄色結晶として10−（３
−第三級ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸125mgを得る。 上記化合物80mgをトリフルオロ酢酸２mlに溶解
し、アニソール１mlを加え、室温で一昼夜放置す
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に重曹水を加
えて弱アルカリ性とし、不溶の沈殿を濾取し、水
洗後乾燥する。 大量のクロロホルム−エタノールより再結晶す
ると融点260〜265℃（分解）の淡黄色針状晶とし
て10−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−９−フ
ルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸45mgを得
る。 NMR（DMSO−d6、δppm） 4.83（2H、ｓ、C2−H2） 5.16、5.55（各1H、C3＝CH2） 元素分析値 C17H16FN3O4・１／２H2Oとして 計算値 Ｃ 57.63、Ｈ 4.83、Ｎ 11.86 分析値 Ｃ 58.03、Ｈ 4.78、Ｎ 11.90
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは低級アルキル基、水酸基、アミノ基、
アミノ低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級ア
ルキル基を有することもある環状アミノ基を意味
する。）で表わされる化合物及びその塩。 ２ Ｒが４−メチル−１−ピペラジニル基である
特許請求の範囲第１項の化合物。
Priority Applications (16)
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|---|---|---|---|
| JP57112040A JPS591489A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| PH29040A PH22140A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-13 | Tricyclic compounds |
| ZA834366A ZA834366B (en) | 1982-06-29 | 1983-06-14 | Tricyclic compounds |
| FI832310A FI74283C (fi) | 1982-06-29 | 1983-06-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 9-fluor-10-substituerad-3-metylen-7-oxo-2,3-dihydro- 7h-pyrido(1,2,3-de)-1,4-bensoxazin-6-karboxylsyror. |
| NO832329A NO166227C (no) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye antibakterielle pyrido-benzoksazin-6-karboksylsyrer. |
| US06/507,652 US4539401A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | Pyridobenzoxazine derivatives useful as antibacterial agents |
| CA000431290A CA1203802A (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Tricyclic compounds |
| DK297583A DK158987C (da) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxaziner eller 6,7-dihydro-1h,5h-benzo(i,j)-quinoliziner |
| IE1503/83A IE55532B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Tricyclic compounds,a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| GR71786A GR77524B (ja) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | |
| ES523664A ES8504190A1 (es) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del acido quinolicincarboxilico. |
| AU16368/83A AU555103B2 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds |
| KR1019830002940A KR900004145B1 (ko) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | 트리사이클릭 화합물의 제조방법 |
| DE8383106341T DE3368637D1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| AT83106341T ATE24511T1 (de) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| EP83106341A EP0101829B1 (en) | 1982-06-29 | 1983-06-29 | Tricyclic compounds, a process for their production and pharmaceutical compositions containing said compounds |
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|---|---|---|---|
| JP57112040A JPS591489A (ja) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
Related Child Applications (3)
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| JP20543989A Division JPH02152947A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | ジフルオロフェノキシ化合物 |
| JP20544089A Division JPH02138268A (ja) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | ベンゾオキサジン化合物 |
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|---|---|
| JPS591489A JPS591489A (ja) | 1984-01-06 |
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Family
ID=14576505
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPS591489A (ja) |
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| JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
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| WO2009035634A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Activx Biosciences, Inc. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
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- 1983-06-14 ZA ZA834366A patent/ZA834366B/xx unknown
- 1983-06-27 US US06/507,652 patent/US4539401A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS591489A (ja) | 1984-01-06 |
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