JPH0368038B2 - - Google Patents

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JPH0368038B2
JPH0368038B2 JP56043291A JP4329181A JPH0368038B2 JP H0368038 B2 JPH0368038 B2 JP H0368038B2 JP 56043291 A JP56043291 A JP 56043291A JP 4329181 A JP4329181 A JP 4329181A JP H0368038 B2 JPH0368038 B2 JP H0368038B2
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Aiburu Hansuieruku
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MATSUKUSU PURANKU G TSUA FUERUDERUNKU DERU UITSUSENSHAFUTEN EE FUAU
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MATSUKUSU PURANKU G TSUA FUERUDERUNKU DERU UITSUSENSHAFUTEN EE FUAU
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は燐脂質（グリセリンホスフアチド）製
造のための中間生成物としての新規なグリセリン
−３−燐酸ハロゲンアルキルエステル、その製法
および以後の操作法に関する。 燐脂質は価値ある薬理学的性質を有する。その
物理学的性質（界面活性作用）のゆえにこれらは
細胞膜中の浸透性状況に大なる影響を有する。温
血動物に燐脂質を経口あるいは腹膣内投与するこ
とにより細胞膜の性質が影響される。それらの界
面活性性、ミセル化性および乳化性性質のゆえに
燐脂質は栄養生理学的に危険のない物質として食
品工業において、飼料添加剤として、そして化粧
工業においてさらに用途が見出される。それらの
酸化防止作用のゆえにこれらはまた皮革工業およ
び織物工業における助剤として使用される。 天然の組織から単一の燐脂質の単離は特別に困
難でかつ費用がかかる。sn−グリセリン−３−燐
酸がまさに定められた脂肪酸残基でアシル化さ
れ、そして特に２個の異なる脂肪酸を包含してい
るグリセリンホスフアチドが製造されるべき場合
は、その合成はとりわけ厄介である。 E.Cubero Robles氏他〔「Rec.Trav.Chim.」第
86巻（1967年）第762頁および「Biochim.
Biophys.Acta」第187巻（1969年）第520頁参照〕
はNa2Oの存在下に１−パルミトイル−sn−グリ
セリン−３−ホスホコリンおよび脂肪酸無水物の
アシル化による混合脂肪酸基を有するレシチン
（ホスフアチジルコリン）の合成について記載し
ている。しかしながらこの方法に際してはアシル
基の交換が相当に起り、それにより選択性、すな
わち一定位置への一定アシル基の所期の導入は強
く減退される〔「Biochemistry」第18巻（1979
年）第1453頁参照〕。この方法のもう一つの欠点
は、アシル化段階の間に３−位から２−位への燐
酸基の転移もかなりに生起することである。この
アシル化はその他にアミノ保護基を予め導入後に
のみそして大過剰の酸無水物を用いてのみ行われ
うるもので、それによりこの方法はさらに複雑化
しそして特に高価な脂肪酸を用いる際は費用がか
かる。 それゆえ本発明の課題は、前掲の欠点を回避
し、そしてまさに定められた脂肪酸基を有しそし
て特に異なる脂肪酸基を有するグリセリンホスフ
アチドを位置特定的にそして高い選択性をもつて
簡単且つ経済的に調製することを可能ならしめる
グリセリンホスフアチドの製法を提供することで
ある。 この課題は、グリセリンホスフアチド製造のた
めの価値ある中間生成物であることの判つた一般
式を有する新規なグリセリン−３−燐酸ハロゲ
ンアルキルエステルから出発することにより解決
される。 従つて本発明の対象は、一般式 を有するグリセリン−３−燐酸ハロゲンアルキル
エステルにある。ここで上式中、Ｒは基R1ある
いはなかんずくアシル基−COR1を意味し、R1は
10〜20個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝分
れ状の飽和もしくは不飽和のアルキル基を意味
し、R3はハロゲン原子であり、Ｙは２〜６の整
数であり、そしてＸ は１価もしくは２価の陽イ
オンを意味し、なかんずくアルカリ金属イオンで
ある。 本発明は同様に、式 （式中Ｒ、R3、ＹおよびＸ は式における
と同じ意味を有しそしてR′はアシル基−COR′2あ
るいはベンジル基を意味し、その際Ｒがアシル基
−COR1を意味する場合は、R1およびR′2は相異
なつているかあるいはなかんずく同じでありそし
てR′2は10〜20個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは枝分れ状の飽和もしくは不飽和のアルキル基
を意味する）を有する化合物から出発し、そして
R′がアシル基を表わす場合にはこのアシル基を
ホスホリパーゼA2の存在下に加水分解するか、
あるいはR′がベンジル基を意味する場合はこれ
を接触水素添加分解により除去することを特徴と
する、一般式を有するグリセリン−３−燐酸ハ
ロゲンアルキルエステルの製造に関する。 本発明のもう一つの目的は本発明による式を
有するグリセリン−３−燐酸ハロゲンアルキルエ
ステルを一般式を有するグリセリン−３−燐酸
誘導体にさらに変換する方法、ならびに本発明に
よる式を有する化合物の製法とその組み合せに
ある。式 （式中、Ｒは基R1もしくはアシル基−COR1を
意味し、R″は水素原子あるいはアシル基−COR2
であり、その際R1およびR2は同じかまたは相異
なつていてそして10〜20個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは枝分れ状のアルキル基を意味し、
R′3はハロゲン原子あるいは基−Ｎ X1X2X3を
意味し、X1，X2およびX3は同じかまたは相異な
つていてそして水素あるいは１〜６個の炭素原子
を有する直鎖状もしくは枝分れ状のアルキル基、
そしてなかんずく水素もしくはメチルを意味し、
ｙは２〜12なかんずく２〜６の整数であり、Ｘ
は１価もしくは２価の陽イオンの等価物を意味し
そしてｎは０もしくは１であり、その際R″はR′3
がハロゲンを意味する場合は水素に等しくなくそ
してR′3が基−Ｎ X1X2X3を意味する場合はｎ
＝０である）を有するグリセリン−３−燐酸誘導
体の製法は、式（式中ＲおよびＸ は式にお
けると同じ意味を有しそしてR3は式のハロゲ
ン原子R′3に相当する）を有する化合物を酸無水
物（R2CO）2Oを用いてアシル化しそして／また
は化合物NX1X2X3と反応させることを特徴とす
る。 基R1およびR2はなかんずく相異なつておりそ
して特に例えばステアリン酸、パルミチン酸、ミ
リスチン酸、カプリン酸、オレイン酸、リノール
酸、リノレン酸、アラキン酸あるいはアラキドン
酸のような天然の脂肪酸に由来する。 ハロゲン原子R3またはR′3は弗素、塩素あるい
は沃素原子であるが、しかし特に臭素原子であ
る。 １〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは枝
分れ状のアルキル基X1，X2あるいはX3は例えば
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ヘキシル等であり、そして特にメチル基
である。 酵素的加水分解の条件（反応媒質、pH値、温
度、基質濃度）はかかる反応に際しての慣用の条
件に一致しそして、例えば「Biochim.Biophys.
Acta」第106巻（1965年）第326頁におけるよう
に基質特定的に選択すべきである。pH値7.0〜7.5
および温度35±15℃、特に基質の相変換温度Tt
±10℃が特に好ましいことが実証された。 ベンジル基の接触水素添加分解の条件は分子の
残りの構造を考えて慣用の条件に相応する。特に
水素添加分解は例えばエタノールのような不活性
溶媒中でパラジウムもしくは白金／パラジウム触
媒の存在下に、なかんずく室温および常圧下に行
われる〔「Liebigs Ann.Chemie.」第738巻（1970
年）第161頁参照〕。 式（R2CO）2Oを有する無水物との反応による
式を有する化合物のアシル化は、特に高い収量
を得るためには、過塩素酸の存在下に行われるの
が好ましくその際なかんずく約10％過剰の無水物
を用いて操作される。その際反応条件は既知のア
シルあるいはジアシルグリセリンのアシル化相当
して選択されうる〔J.Lipid Res.」第５巻（1964
年）第374頁参照〕。しかしまた、例えばQupta氏
他〔「Proc.Nat.Acad.Sci.USA」第74巻（1977
年）第4315頁〕記載されているうなそれ自体既知
の他のアシル化法により操作することも可能であ
る。 R2が不飽和（特に多不飽和）の酸の残基を意
味する場合、アシル化は好ましい方法では酸素を
遮断して、つまり例えば真空下あるいは特に例え
ば窒素気流下のような不活性気体気流中で行われ
る。 アミンNX1X2X3との反応による式（式中、
R3ははハロゲン原子、なかんずく臭素を意味す
る）を有する化合物のアミノ化はそれ自体既知の
方法で行われる〔「Chem.Phys.Lipids.」第22巻
（1978年）第１頁および同第24巻（1979年）第237
頁参照〕。 式を有する出発化合物は相当する１，２−置
換されたsn−グリセリン化合物から例えばハロゲ
ンアルキル燐酸ジクロリドとの反応により
〔「Pharm.Acta Helv.」第33巻（1958年）第349
頁参照〕、あるいはなかんずくトリエチルアミン
の存在下にPOCl3と反応させそして次に得られる
グリセリン−３−燐酸ジクロリドを相当するハロ
ゲンアルカノールと反応させることにより得られ
うる〔「Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.」第75巻
（1978年）第4074頁および「Chem.Phys.Lipids」
第22巻（1978年）第１頁同第24巻（1979年）第
237頁参照〕。 式（R2CO）2Oを有する酸無水物は相当する脂
肪酸および無水酢酸から製造される〔「Ber.」第
57巻（1924年）第99頁〕。 本発明による式を有する中間生成物から出発
する場合、グリセリンホスフアチドの合成の知ら
れた欠点、特にアシル基および／または燐酸残基
の転移が回避される。式を有するsn−グリセリ
ン燐酸のハロゲンアルキルエステルがグリセリン
ホスフアチド製造のための非常に良好な出発物質
であることが示された。 一般式を有する中間生成物の製造には一般式
を有する化合物から出発する。式（式中Ｒお
よびR′はアシル基である）を有する化合物は一
般にホスホリパーゼA2のすぐれた基質であるこ
とが判明した。それにより、化合物から残りの
基の転移が生ずることなく酵素的加水分解により
式を有する化合物を得ることが可能となつた。
さらに、式（式中R′はベンジル基である）を
有する化合物から出発しそしてこの基を接触水添
加分解により除去する場合にも、同じ結果が得ら
れることが見出された。いずれの操作をとるか
は、なかんずく出発物質の構造および入手し易
さに従う。一般にホスホリパーゼA2を用いる酵
素的加水分解は式を有する燐脂質の製造に際し
ての好ましい処置である。 式を有する中間生成物をさらに処理して式
（式中R″はアシル基COR2である）を有する化合
物となすためには、得られる式を有する化合物
を無水物（R2CO）2Oを用いてアシル化する。そ
の際、アシル化を過塩素酸の存在下に行う場合
に、特に収量に関して特別に良好な結果が得られ
る。この処理についても、予想外にもまさに式
を有する化合物がグリセリンホスフアチド、特に
レシチンあるいはケフアリン製造のための特に良
好な出発物質であることが示された。１−アシル
−sn−グリセリン−３−ホスホコリンを過塩素酸
の存在下にアシル化するならば、これはただ非常
に不完全な反応を生じそして望ましからぬ副生物
の形成を招来する。所望のジアシル誘導体の収量
はそのためにほんのわずかである。これに反して
式を有する化合物を同じ方法でアシル化する
と、非常に良好な収量でそして望ましからぬ副生
物の形成を実際上伴なうことなく所望のジアシル
誘導体が得られ、これは次にそれ自体既知の方法
で相当するアミノアルコール例えばコリンと反応
させることによりホスフアチドに変換されうる。 要約すると、式を有する中間生成物は、２個
の異なるアシル基を有するグリセリンホスフアチ
ドの位置特定的な調製（純度98％以上）にとつて
とりわけ重要である。グリセリンホスフアチドの
非常に選択的で簡単でそして経済的な製造を可能
にすることがこのようにして確認されうる。収量
はどの操作処理でも非常に良好である。従つて例
えば１，２−置換sn−グリセリン化合物から出発
しての（出発化合物の前段階）総収量は理論量
の60〜65％である。 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。 アミノ化の粗生成物（式：R3＝Ｎ X1X2X）
はカラムクロマトグラフイーにより精製される
〔シリカゲル60、0.2〜0.5mm、Merck社製品、溶
離剤クロロホルム／メタノール／25％アンモニウ
ム水（容量比＝200／15／１〜65／30／３）〕。 Ｐ／アシル／ビシナルジオールのモル比はEibl
およびLands両氏の方法〔「Biochemistry」第９
巻（1970年）第423頁〕により測定される。ホス
フエートは「Anal.Biochem.」第30巻（1969年）
第51頁の方法により、そしてビシナルジオールは
「Anal.Biochem.」第33巻（1970年）第58頁によ
る過沃素酸塩分析により測定される。 実施例 １，２−ジパルミトイル−sn−グリセリン−３
−燐酸ブロムエチルエステル オキシ塩化燐（4.5ｇ、0.03モル）を撹拌下に
水浴中で５℃に冷却する。テトラヒドロフラン
（30ml）中のトリエチルアミン（３ｇ、0.03モル）
を添加したのち撹拌を継続しそしてテトラヒドロ
フラン（70ml）中の１，２−ジパルミトイル−sn
−グリセリン（11.4ｇ、0.02モル）の溶液を30分
間に滴加する。反応の終了、すなわち燐酸ジクロ
リドへの完全な変換を薄層クロマトグラフイーに
より確認する。反応混合物を20℃で30分間放置
し、そして次に析出したトリエチルアミン塩酸塩
を吸引過する。トルエン25mlの添加後に溶媒を
蒸発させる。油状の残留物をテトラヒドロフラン
４ml中に20℃で溶解させる。撹拌下にテトラヒド
ロフラン20ml中のトリエチルアミン（５ｇ、0.05
モル）の溶液を加え、しかる後テトラヒドロフラ
ン60ml中のブロムエタノール（３ｇ、0.022モル）
の溶液を滴下する。これを水浴上40℃に加熱しそ
して反応の進行を薄層クロマトグラフイーを用い
て追跡する。60分後に反応は終了しそして反応混
合物を５℃に冷却する。この塩化燐を４モル濃度
のぎ酸40mlを用いて加水分解する。30分後に加水
分解が終了し、そして水を反応混合物に加え、そ
してヘキサン60mlで抽出する。反応生成物を含有
している上相に、トルエン30mlを加え、そして次
に蒸発乾固させる。残留物をジイソプロピルエー
テル100ml中に溶解させそして0.5モル濃度の炭酸
ナトリウム溶液（100ml）と振盪する。相の分離
を改良するためにメタノール100mlを加える。上
相は１，２−ジパルミトイル−sn−グリセリン−
３−燐酸ブロムエチルエステルを包含している。
アセトン300mlを添加した後白色の沈殿を分離し
そしてホスホリパーゼA2を用いる加水分解に使
用する。 粗１，２−ジパルミトイル−sn−グリセリン−
３−燐酸ブロムエチルエステル（ナトリウム塩と
して）の収量は13.7ｇ（１，２−ジパルミトイル
−sn−グリセリン基準で理論量の86％）。元素分
析には得られた生成物の少量をクロマトグラフイ
ーにより精製する。 C37H71BrNaO8P・1H2O（分子量795.87） Ｃ Ｈ Br Ｐ 計算値：55.84 9.25 10.04 3.89 実測値：55.69 9.11 9.54 3.87 １−パルミトイル−sn−グリセリン−３−燐酸
ブロムエチルエステル CaCl2・2H2O（2.3ｇ、0.016モル）を含有する、
ジエチルエーテル300mlおよび蒸留水300mlからな
る混合物中に１，２−ジパルミトイル−sn−グリ
セリン−３−燐酸ブロムエチルエステル（8.0ｇ、
0.01モル）を加える。これにパリチユ
（Palitzsch）氏緩衝液Ａ〔「Biochem.Z.」第70巻
（1915年）第333頁〕285ml、およびパリチユ氏緩
衝液B15mlを加えるとそれにより生ずる乳濁液の
pH値7が得られる。10mgのホスホリパーゼA2（豚
の膵臓から得られたもの、ベーリンガー社から入
手可能）を加えそしてこの混合物を35℃で約60分
間撹拌する。この時間の経過後には出発物質は完
全に１−パルミトイル−sn−グリセリン−３−燐
酸ブロムエチルエステルおよび脂肪酸に変換され
ている。反応混合物は二相に分離する。反応生成
物を含有している上相（薄クロマトグラフイーに
より確認）にトルエン100mlを加えそして蒸発乾
固させる。アセトン100mlを添加した後、残留物
は白色結晶を生成する。これを吸引過しそして
アセトン20mlで洗う。液は脂肪酸を包含してい
る。沈殿は薄層クロマトグラフイー上純粋であ
る。１−パルミトイル−sn−グリセリン−３−燐
酸ブロムエチルエステルの収量は5.5ｇであつた
（前駆生成物基準で理論量の93％）。 １−パルミトイル−２−オレオイル−sn−グリ
セリン−３−燐酸ブロムエチルエステル 遊離の酸を得るために、１−パルミトイル−sn
−グリセリン−３−燐酸ブロムエチルエステル
（2.6ｇ、５ミリモル）をクロロホルム５ml、メタ
ノール６mlおよび４モル濃度ぎ酸５mlからなる混
合物中に溶解させる。下相が生成物を包含してお
りそしてトルエン３mlで希釈する。溶媒を蒸発さ
せそして残留物をトリクロルエチレン40ml中に溶
解させ、しかる後無水オレイン酸（３ｇ、5.5ミ
リモル）を加える。この注意深く撹拌されている
溶液を70％過塩素酸水溶液0.15mlと混合する。ア
シル化は30秒後に終了（薄層クロマトグラフイー
で証明）しそして反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム１ｇの添加により中和する。トリクロルエチレ
レン相をトルエン10mlと混合しそして蒸発乾固さ
せる。残留物をヘキサン／ジイソプロピルエーテ
ル（容量比＝９／１）30ml中でシリカゲル（100
ｇ、0.2〜0.5mm、メルク社製品）で精製する。脂
肪酸をジイソプロピルエーテルを用いて溶離する
ことにより除去しそして反応生成物をクロロホル
ム／メタノール／水（容量比＝65／30／３）を用
いて溶離する。１−パルミトイル−２−オレオイ
ル−sn−グリセリン−３−燐酸ブロムエチルエス
テルの収量3.4ｇ（前駆生成物基準で計算量の83
％）。 １−パルミトイル−２−オレオイル−sn−グリ
セリン−３−燐酸ブロムエチルエステルのアミノ
酸化 式NX1X2X3を有する化合物を用いるアミノ化
はダブリユーデイームベツクおよびエツチエイブ
ルの方法〔「Chem.Phys.Lipids」第24巻（1979
年）第237頁参照〕により行われる。純粋な生成
物の収量はブロムアルキルエステルに基づいて計
算して90〜95％である。合成された燐脂質の分析
データは表１に示される。（化合物１および２）。 上記の実施例においてブロムエタノール（ｙ＝
２）を他のハロゲンアルカノールにより置換しそ
して無水オレイン酸を他の脂肪酸無水物によつて
置換すると、同様な方法で表１の化合物３〜10が
得られる。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは基R1あるいはアシル基−COR1を意
    味し、R1は10〜20個の炭素原子を有する直鎖状
    もしくは枝分れ状の飽和もしくは不飽和のアルキ
    ル基を意味し、R3はハロゲン原子であり、ｙは
    ２〜６の整数であり、そしてＸ は１価もしくは
    ２価の陽イオンの等価物を意味する）を有するグ
    リセリン−３−燐酸ハロゲンアルキルエステル。 ２ Ｒが10〜20個の炭素原子を有する天然の脂肪
    酸の残基を表わすことを特徴とする、前記特許請
    求の範囲第１項に記載の式を有する化合物。 ３ 一般式 （式中Ｒは基R1あるいはアシル基−COR1を意
    味し、R1は10〜20個の炭素原子を有する直鎖状
    もしくは枝分れ状の飽和もしくは不飽和のアルキ
    ル基を意味し、R3はハロゲン原子であり、ｙは
    ２〜６の整数であり、そしてＸ は１価もしくは
    ２価の陽イオンの等価物を意味する）を有するグ
    リセリン−３−燐酸ハロゲンアルキルエステルを
    製造するにあたり、式 （式中Ｒ、R3、ｙおよびＸ は式における
    と同じ意味を有しそしてR′はアシル基−COR′2を
    意味し、ここでＲがアシル基−COR1を意味する
    場合はR1およびR′2は同じかまたは相異なつてお
    り、そしてR′2は10〜20個の炭素原子を有する直
    鎖状もしくは枝分れ状の飽和もしくは不飽和のア
    ルキル基を意味する）を有する化合物から出発
    し、このアシル基をホスホリパーゼA2の存在下
    に加水分解することにより除去することを特徴と
    する方法。 ４ Ｒが10〜20個の炭素原子を有する天然の脂肪
    酸の残基を表わすことを特徴とする前記特許請求
    の範囲第３項に記載の方法。 ５ ホスホリパーゼA2を用いる酵素的加水分解
    をpH値7.0〜7.5で行なうことを特徴とする、前記
    特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ６ ホスホリパーゼA2を用いる酵素的加水分解
    を35±15℃の温度で行なうことを特徴とする、前
    記特許請求の範囲第３項あるいは第５項に記載の
    方法。 ７ ホスホリパーゼA2を用いる酵素的加水分解
    を基質の相変換温度Tt±10℃で行なうことを特
    徴とする、前記特許請求の範囲第３項あるいは第
    ５〜６項のいずれか一つに記載の方法。 ８ 一般式 （式中Ｒは基R1あるいはアシル基−COR1を意
    味し、R1は10〜20個の炭素原子を有する直鎖状
    もしくは枝分れ状の飽和もしくは不飽和のアルキ
    ル基を意味し、R3はハロゲン原子であり、ｙは
    ２〜６の整数であり、そしてＸ は１価もしくは
    ２価の陽イオンの等価物を意味する）を有するグ
    リセリン−３−燐酸ハロゲンアルキルエステルを
    製造するにあたり、式 （式中Ｒ、R3、ｙおよびＸ は式における
    と同じ意味を有しそしてR′はベンジル基を意味
    する）を有する化合物から出発し、このベンジル
    基を接触水素添加分解により除去することを特徴
    とする方法。
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