JPH0368039B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、優れた抗炎症作用を有する21−アル
コキシステロイド化合物に関する。 従来の技術 コルチコステロイドの21−アルコキシ−17エス
テル誘導体に関しては、その製造の困難さから報
告が少なく、特開昭60−4200号公報に記載の化合
物が開示されているに過ぎない。 発明が解決しようとする課題 副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステ
ロイドが、炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾
患、リウマチ性疾患の予防、治療、処置などを目
的に医家用および一般用に市販されている。しか
しながら、医家用および一般用に市販されている
コルチコステロイドは、未だその効力は充分でな
い。 本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎
症作用を有するステロイド化合物を提供すること
にある。 課題を解決するための手段 本発明者らは、上記を目的に、従来困難とされ
ていた21−位水酸基を選択的にエーテル化する反
応条件を詳細に検討し、好収率で21−位水酸基を
選択的にエーテル化することに成功した。その結
果、新規な21−アルコキシステロイド化合物を合
成し、それらが局所投与に際して格別に強力な抗
炎症作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。 本発明は、下記式 （式中、R¹は炭素数１〜４個のアルキル基ま
たはメチルチオメチル基を示し、R²は炭素数２
〜７個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
たはβ配位であることを示す。）で表される21−
アルコキシステロイド化合物である。 式（）の本発明化合物において、炭素数１〜
４個のアルキル基とは、たとえば、メチル基、エ
チル基、プロピル基などである。炭素数２〜７個
のアルカノイル基とは、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基を有するアルカノイル基、たとえば、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基などで
あり、特に炭素数２〜４個のアルカノイル基が好
適である。 本発明の化合物を製造するには、たとえば次の
方法による。 R¹が炭素数１〜４個のアルキル基である式
（）の化合物は、下記反応式にしたがつて製造
することができる（反応式中、R³はR¹で示され
るアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子であり、
R²は前記と同意義である。）。 すなわち、まず、公知の式（）の化合物を塩
基1.0〜1.5当量存在下、式 R³−Ｘ （式中、R³およびＸは前記と同意義である。） で示されるアルキルハライド1.0〜10.0当量また
は式 R³ ₂RO₄ （式中、R³は前記と同意義である。）で示され
るジアルキル硫酸1.0〜10.0当量と反応すること
により、式（）の化合物を製造する。本反応で
塩基とは、たとえば、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの水素化アルカリ、ターシヤリーブ
トキシカリウムなどのアルコラート、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリお
よび炭酸ナトリウム、炭酸カリウリムなどの炭酸
アルカリである。式R³−Ｘで示されるアルキル
ハライドとは、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、ヨウ化プロピルなどであり、式R³ ₂SO₄
で示されるジアルキル硫酸とは、たとえば、ジメ
チル硫酸などである。反応はエーテル系溶媒（た
とえば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルト
リアミドなど）中または両者の混合溶媒中で、−
30〜10℃の温度で、１〜10時間撹拌することによ
つて行うことができる。次に、上記で得られた式
（）の化合物を無水トリフルオロ酢酸の１〜10
当量と反応することにより式（）の化合物を製
造する。本反応は塩基存在下でも行うことができ
る。ここで塩基とは、たとえば、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機
塩基である。溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼンなどであるかまたは無溶媒
である。反応温度は、−50〜５℃であり、反応時
間は、５分間〜３時間である。 次いで、得られた式（）の化合物の17位水酸
基をアシル化後、引続き11位トリフルオロアセテ
ートを加水分解することにより本発明の化合物を
得ることができる。アシル化の方法としては無溶
媒またはジクロロメタン、ベンゼンなどの有機溶
媒中で、酸（たとえば、パラトルエンスルホン
酸、60〜70％過塩素酸など）の存在下、 R² ₂O （式中、R²は前記と同意義である。）で表され
るカルボン酸無水物（たとえば、無水酢酸、無水
プロピオン酸、無水酪酸など）と反応させる方
法、または無溶媒もしくはジクロロメタン、ベン
ゼンなどの有機溶媒中で無水トリフルオロ酢酸、
アルキルクロロホルメートなどの存在下、 R²−OH （式中、R²は前記と同意義である。）で示され
るカルボン酸（たとえば、酢酸、プロピオン酸、
酪酸など）と反応させる方法がある。これらの反
応は、通常、室温下で行われ、10分間〜５日間で
完結する。 加水分解は、上記の反応液中に、引き続きＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メタノールなどの有機溶媒および酢酸ナトリ
ウム水溶液もしくは炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、20〜100℃で10分間〜３時間撹拌すること
により行われる。 一方、R¹がメチルチオメチル基である式（）
の化合物は、公知の下記式（） （式中、R²は前記と同意義である。）で示され
る21−ヒドロキシステロイド化合物をカルボン酸
無水物およびカルボン酸の存在下、ジメチルスル
ホキシドと反応させることにより得ることができ
る。ここでカルボン酸無水物とは、たとえば、無
水酢酸、無水プロピオン酸などであり、カルボン
酸とは、たとば、酢酸、プロピオン酸などであ
る。本反応は無溶媒あるいはニトリル系溶媒（た
とえば、アセトニトリルなど）中で行うことがで
きる。反応温度は室温〜100℃であり、反応時間
は10分間〜20時間である。 上記の各反応によつて得られる化合物は、それ
自体既知の手段、たとえば、カラムクロマトグラ
フイー、再結晶などにより反応混合物から分離し
て精製することができる。 発明の効果 本発明に係る式（）の化合物は、近縁のステ
ロイド化合物（たとえば、ベータメサゾン21−メ
トキシド、ベータメサゾン17−バレレートおよび
特開昭60−4200号公報に記載のハイドロコーチゾ
ン17−メチルサクシネート21−メトキシド）に比
し極めて優れた局所抗炎症作用を有し、なかでも
R²がアセチル基、プロピオニル基またはブチリ
ル基である式（）の化合物が優れている。本発
明に係る式（）の化合物は、臨床上各種の皮膚
疾患、たとえば、急性湿疹、慢性湿疹、脂漏性湿
疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹、接触皮膚炎、
尋常性乾癬などの治療に用いることができる。ま
た、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾患
などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用
することができる。このためには、式（）の化
合物を通常の技術で製造される慣用の投与剤型
（例えば軟膏、クリーム、ローシヨン、液剤、貼
付剤など）で局所投与することができる。 以下、試験例により本発明化合物の有用性を示
す。 試験例１ ［血管収縮試験］ 式（）の化合物および比較薬物（ベータメサ
ゾン21−メトキシド、ベータメサゾン17−バレレ
ートおよびハイドロコーチゾン17−メチルサクシ
ネート 21−メトキシド）をそれぞれ白色ワセリ
ンを基剤とした0.01％濃度（ｗ／ｗ）の軟膏に調
製した。これを無作為に割り付けバツチテスト用
絆創膏［フインチヤンバー；エビテスト社（フイ
ンランド）製］一定量（約20mg）塗布されたもの
を健常な成人男子20名の両前腕屈側部に貼り付
け、４時間後に絆創膏を除去し、皮膚に残存する
薬剤を酒精綿にて軽く拭き取つた後、２時間後、
４時間後の蒼白化の程度を判定した。判定は蒼白
化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、±（軽度）、
−
（無効）の４段階に分け、それぞれ３点、２点、
１点、０点の得点を与え、被験者20名の結果を合
算した後平均値として算出した（最大値3.00）。 結果は表１のとおりである。 なお、表１中の化合物番号は後記実施例に記載
のものと同意義である。

【表】

【表】 試験例２ ［希釈血管収縮試験］ 本発明のベータメサゾン17−プロピオネート
21−メトキシドおよび比較薬物のベータメサゾン
17−バレレートをそれぞれ白色ワセリンを基剤と
した各種濃度［0.005％および0.00125％濃度
（ｗ／ｗ）］の軟膏に調製した。これを試験例１と
同様に試験を行い、２時間後、４時間後の蒼白化
の程度を測定した。 結果は表２のとおりである。

【表】 実施例 次に実施例にて、本発明化合物の製法を詳細に
説明する。 実施例 １ (1) 窒素気流下、60％油性水素化ナトリウム1.23
ｇをｎ−ヘキサン20mlで洗浄後、テトラヒドロ
フラン100mlを加え、氷冷下ベータメサゾン10
ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlおよび
テトラヒドロフラン20mlの混合溶液を滴下し、
滴下終了後温度で10分間撹拌した。次いで、ヨ
ウ化メチル５mlを加え、さらに５時間撹拌し
た。反応後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
５％塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。過後、溶媒を留
去して得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し
てベータメサゾン21−メトキシド8.44ｇを得
た。これを酢酸エチル−メタノール混合溶媒よ
より再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.228〜230℃ (2) ベータメサゾン21−メトキシド8.43ｇをピリ
ジン85mlに溶解した溶液を−25℃に冷却し、無
水トリフルオロ酢酸7.05mlを滴下し、滴下終了
後、同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を10％塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後、粗結晶をメタノール−ジ
クロロメタン混合溶媒より再結晶してベータメ
サゾン11−トリフルオロアセテート 21−メト
キシド6.66ｇを得た。 m.p.216〜219℃ (3) 上記で得たベータメサゾン11−トリフルオロ
アセテート21−メトキシド4.10ｇ、プロピオン
酸15mlおよび無水プロピオン酸15mlの混合物に
パラトルエンスルホン酸１ｇを加え、室温で４
日間撹拌した。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド25mlおよび10％酢酸ナトリウム水
溶液20mlを順次加え、約60℃にて１時間撹拌し
た。続いて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：５）に付して、ベータメサ
ゾン17−プロピオネート21−メトキシド（化合
物番号１）2.60ｇを得た。これを酢酸エチルよ
り再結晶して無色プリズム晶を得た。 m.P.214〜216℃ 実施例２ ［実施例１(2)の別法］ 実施例１(1)の方法で得たベータメサゾン21−メ
トキシド84.30ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド850ml溶液を−９℃に冷却し、無水トリフルオ
ロ酢酸74mlを30分間で滴下した。滴下後、−５℃
で30分間撹拌し、反応液を水に注ぎ、析出物を
過、水で洗浄後乾燥し、次いで酢酸エチルで洗浄
し、ベータメサゾン11−トリフルオロアセテート
21−メトキシド97.9ｇを得た。 実施例３ ［実施例１(3)の別法］ 氷冷下、無水トリフルオロ酢酸134mlにプロピ
オン酸70.5mlを滴下して室温で15分撹拌後、実施
例１(2)または実施例２で得たベータメサゾン11−
トリフルオロアセテート21−メトキシド95.0ｇを
徐々に加え、更に４時間撹拌した。反応終了後、
氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド475ml、水
285mlおよび酢酸ナトリウム186ｇを順次加え、室
温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶
媒；アセトン：クロロホルム：ヘキサン＝１：
３：５）に付し、95％含水エタノールより再結晶
して実施例１(3)で得たものと同じベータメサゾン
17−プロピオネート21−メトキシド45.3ｇを得
た。 実施例４ ［実施例１(3)の別法２］ 実施例１(2)または実施例２で得たベータメサゾ
ン11−トリフルオロアセテート21−メトキシド
2.0ｇのジクロロメタン10ml溶液に、無水プロピ
オン酸２mlおよび70％過塩素酸0.1mlを順次加え、
室温で80分間撹拌した。反応後、反応液ににＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび10％酢酸ナトリ
ウム水溶液各10mlを加え、約60℃にて１時間撹拌
した。続いて、水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、残留物を95％含水エタノール
より再結晶して実施例１(3)で得たものと同じベー
タメサゾン17−プロピオネート21−メトキシド
1.33ｇを得た。 上記実施例と同様の方法により、下記の化合物
を得た。 ベータメサゾン17−アセテート21−メトキシド
（化合物番号２） m.p.257〜261℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
（化合物番号３） m.p.150〜151℃ ベータメサゾン17−イソブチレート21−メトキ
シド（化合物番号４） m.p.127〜130℃ ベータメサゾン17−バレレート21−メトキシド
（化合物番号５） m.p.101〜103℃ ベータメサゾン17−イソバレレート21−メトキ
シド（化合物番号６） m.p.106〜108℃ ベータメサゾン17−アセテート21−エトキシド
（化合物番号７） m.p.250〜252℃（分解） ベータメサゾン17−プロピオネート21−エトキ
シド（化合物番号８） m.p.208〜211℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
（化合物番号９） m.p.106〜109℃ ベータメサゾン17−アセテート21−プロポキシ
ド（化合物番号10） m.p.228〜230℃ ベータメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド（化合物番号11） m.p.203〜205℃ ベータメサゾン17−ブチレート21−プロポキシ
ド（化合物番号12） m.p.168〜169℃ デキサメサゾン17−アセテート21−メトキシド
（化合物番号13） m.p.242〜245℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−メトキ
シド（化合物番号14） m.p.216〜217℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−メトキシド
（化合物番号15） m.p.172〜173℃ デキサメサゾン17−アセテート21−エトキシド
（化合物番号16） m.p.211〜213℃ デキサメサゾン17−プピオネート21−エトキシ
ド（化合物番号17） m.p.194〜195℃ デキサメサゾン17−ブチレート21−エトキシド
（化合物番号18） m.p189〜190℃ デキサメサゾン17−プロピオネート21−プロポ
キシド（化合物番号19） m.p.165〜167℃ 実施例 ５ ベータメサゾン17−プロピオネート1.00ｇをア
セトニトリル50mlに溶解し、無水酢酸4.21ml、ジ
メチルスルキサイド3.16mlおよび酢酸1.27mlを加
え、４時間加熱還流した。溶媒留去後、10％炭酸
水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、析出した沈殿を
取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒；アセトン：クロロホルム：ヘキサン
＝３：３：16）に付してベータメサゾン17−プロ
ピオネート21−メチルチオメチレンオキサイド
（化合物番号20）280mgを得た。 m.p.215〜218℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R¹は炭素数１〜４個のアルキル基ま
   たはメチルチオメチル基を示し、R²は炭素数２
   〜７個のアルカノイル基を示し、波線はα配位ま
   たはβ配位であることを示す。）で表される21−
   アルコキシステロイド化合物。